Pharmacovigilance

L’ATCG de la pharmacogénomique Vingt-cinq mille gènes constituent notre génome et plus de 12 millions de variations entre les génomes de deux individus sont possibles. Nous sommes donc loin d’être identiques. Bien que les doses de médicaments soient ajustées en fonction du poids d’un enfant, d’une valeur sérique lors d’un monitorage pharmacocinétique ou d’une réponse thérapeutique, la thérapie médicamenteuse est généralement prescrite, instaurée et ajustée sans tenir compte du bagage génétique de chaque patient. L’objectif de cet article est de présenter les principes de base de la pharmacogénomique et son impact potentiel sur la pratique pharmaceutique.

La pharmacogénomique

Le génotype d’un individu est l’ensemble du matériel génétique qui constitue son patrimoine héréditaire. Son phénotype correspond à l’ensemble de ses caractères apparents qui incluent, à la fois, la partie exprimée du génotype et les phénomènes déterminés par l’environnement. Chaque individu ne répond pas de la même manière à la thérapie médicamenteuse pour ce qui est de l’efficacité et de la survenue des effets indésirables médicamenteux. Plusieurs facteurs peuvent expliquer cette variabilité, dont l’âge, l’alimentation, l’environnement, les habitudes de vie et l’état de santé. Par ailleurs, les études menées au cours des dernières années montrent que le bagage génétique joue un rôle important dans la détermination de l’effet d’un médicament chez un patient. Le Grand dictionnaire terminologique définit la pharmacogénomique comme la « science qui a pour objet d’étudier les facteurs génétiques impliqués dans la réponse aux médicaments afin de pouvoir offrir aux malades ceux qui leur conviennent le mieux tout en présentant le minimum d’effets indésirables ». Les progrès de cette science en émergence devraient entraîner une segmentation de plus en plus fine des maladies et une individualisation de plus en plus importante des traitements pour ouvrir la voie à une médication « sur mesure ». Tandis que la pharmacogénétique est surtout basée sur la biochimie, la pharmacogénomique fait appel à de nombreuses techniques biotechnologiques de pointe (séquençage, cartographie génétique, bioinformatique)1. Le tableau I présente quelques événements phares de l’histoire de la génétique. Notons aussi le projet international HapMap, initiative visant à relever et à cataloguer les similitudes et les différences génétiques entre les humains. Il s’agit d’une collaboration entre la Chine, les États-Unis d’Amérique (ÉUA), le Nigeria, la Russie, le Japon et le Canada. Les données générées par ce projet sont du domaine public2.

Les polymorphismes

On définit le polymorphisme comme la présence simultanée, dans une même population, de deux ou plusieurs variantes d’une séquence d’ADN dont la fréquence est généralement supérieure à 1 %. Le type de polymorphisme le plus fréquent implique une variante d’une seule paire de bases, appelée « single nucleotide polymorphism » (SNP) (p. ex., C-G au lieu de A-T)3,4. Plusieurs millions de SNP ont été identifiés jusqu’à présent, www.professionsante.ca

bien que la majorité d’entre eux ne produise aucune différence observable entre les individus. Les autres types de polymorphismes incluent l’insertion ou la délétion d’un segment d’ADN, la répétition d’un nombre variable de séquences de nucléotides ou encore la copie variable de gènes. Dans le cas d’une délétion, plusieurs milliers de nucléotides d’un gène spécifique sont supprimés, ce qui peut mener, par exemple, à la perte complète d’une activité enzymatique. La copie variable de gène fait référence à une duplication de plusieurs milliers de nucléotides comprenant un gène spécifique. Les différentes formes ou variantes que peut prendre un polymorphisme particulier sont appelées « allèles ». Un haplotype est défini comme une combinaison d’allèles étroitement liés sur un même chromosome et transmis ensemble. Le pharmacien est encouragé à consulter quelques références clés en pharmacogénomique3,4,5,6.

Texte rédigé par Marie-Eve Tremblay, candidate au Pharm. D., 4e année, Faculté de pharmacie, Université de Montréal, Guillaume Hébert, étudiant en 5e année hospitalo-universitaire, Université de Paris-Descartes, France, Aurélie Closon, B. Pharm., assistante de recherche, unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine, Denis Lebel, B. Pharm., M.Sc., F.C.S.H.P., adjoint aux soins pharmaceutiques, à l’enseignement et à la recherche, et Jean-François Bussières, B. Pharm., M.Sc., M.B.A., F.C.S.H.P., chef du département de pharmacie et de l’unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine et professeur titulaire de clinique, Faculté de pharmacie, Université de Montréal. Texte original soumis le 13 septembre 2010. Texte final remis le 31 octobre 2010.

Nomenclature utilisée

En l’absence de nomenclature universelle acceptée, de nombreuses méthodes sont utilisées pour définir les SNP, ce qui crée de la confusion chez les pharmaciens et les professionnels de la santé. Un SNP peut être défini avec une nomenclature alphanumérique, donnant des informations sur le gène impliqué, la location du SNP au niveau de ce gène et les nucléotides impliqués (p. ex., ABCB1 3435 C > T). Une autre méthode se base sur l’existence des différents sous-types d’allèles pour une protéine (p. ex., CYP2D6*1, CYP2D6*2, etc.). Selon le génotype de chaque individu, on peut aussi définir un polymorphisme en identifiant les deux allèles pour un gène spécifique (p. ex., UGT2B7*2/*2, UGT2B7*1/*2, etc.)6.

Révision : Christine Hamel, B. Pharm., M.Sc., Hôpital BMP, Cowansville.

Tableau I Événements phares de la génétique 1865 Élaboration des bases théoriques de la génétique par Gregor Mendel 1953 Présentation d’un modèle en double hélice de l’ADN par James Watson et Francis Crick 1957 Élucidation du mécanisme de réplication de l’ADN 1960-69 Élucidation du mécanisme de synthèse des protéines 1989 Entente mondiale visant à décoder le génome humain afin d’identifier les gènes impliqués dans les maladies génétiques. 1992-96 Publication des premières cartes génétiques du génome humain 1999 Séquençage du chromosome 22 du génome humain 2003 Séquençage en entier du génome humain vol. 58 n° 1 février – mars 2011 Québec Pharmacie

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Pharmacovigilance Intérêt de la pharmacogénomique en pharmacothérapie

La présence de SNP dans le génome humain peut influer sur la réponse à la thérapie médicamenteuse. Les SNP peuvent altérer l’expression de gènes et la fonction de protéines ayant un effet notamment sur l’activité de certains enzymes, transporteurs, canaux et récepteurs.Ainsi, la présence de ces polymorphismes génétiques combinés à d’autres facteurs peut influer sur le médicament, notamment de trois façons : par altération du métabolisme, du transport et de la cible. En ce qui concerne le métabolisme, les médicaments sont principalement transformés par les cytochromes P-450. On reconnaît déjà que l’activité d’au moins 40 % de ces cytochromes subit l’influence des polymorphismes7. Par exemple, plusieurs polymorphismes affectent le CYP2D6, ce qui peut avoir un impact sur la vitesse de métabolisation de certains médicaments. Historiquement, on a identifié deux phénotypes liés au métabolisme, soit les « métaboliseurs lents » et les « métaboliseurs rapides » à la débrisoquine. Depuis, on a identifié plusieurs polymorphismes ayant un impact sur le CYP2D6 et sur la vitesse de métabolisation, par exemple de la codéine en morphine. Ainsi, avec l’évolution de la pharmacogénomique, on arrive à expliquer un phénotype en identifiant des polymorphismes4,5. Ingelman-Sunberg et coll. affirment que 15 % à 25 % des traitements pourraient bénéficier de la détection de polymorphismes en ce qui concerne les cytochromes P-450 afin de prévenir les effets indésirables et d’optimiser l’efficacité4. Quant au transport, à l’absorption, à la distribution et à l’excrétion des médicaments, ils sont effectués notamment par des transporteurs membranaires. La pharmacogénomique s’intéresse à

l’impact des différents polymorphismes sur l’activité de ces transporteurs. Par exemple, la glycoprotéine-p (Pgp) est une pompe qui expulse des substrats, tels que des médicaments, hors des cellules. Un polymorphisme du gène MDR-1 (MultiDrug Resistance) codant pour la Pgp provoque une modification de l’expression de ce gène. Ainsi, une sous-expression de MDR-1 peut réduire l’expulsion de la digoxine vers la lumière intestinale et ainsi augmenter la concentration plasmatique du médicament. L’individu présentant ce type de polymorphisme risque alors de souffrir d’une toxicité à la digoxine, sachant que ce médicament comporte un index thérapeutique étroit. Pour ce qui est du concept de cible, les médicaments ont une affinité pour des enzymes, des canaux, des récepteurs et d’autres protéines. Certains polymorphismes des gènes codant pour ces cibles peuvent survenir et modifier la réponse aux médicaments. Par exemple, un polymorphisme du gène codant pour le récepteur ß-adrénergique peut réduire l’expression de ce dernier. La durée d’action et l’efficacité d’un agoniste ß-adrénergique (bronchodilatateur) pourraient être diminuées chez les individus possédant ce polymorphisme4,5. Le tableau II présente des exemples de polymorphismes ayant un impact sur le métabolisme, le transport et la cible de certains médicaments. En juin 2010, la Food and Drug Administration (FDA) a publié une table de SNP valides, applicables aux médicaments commercialisés. Elle estime que 10 % des monographies de médicaments détenant un avis de conformité comportent des données relatives à la pharmacogénomique4. En outre, la pharmacogénomique peut contribuer à comprendre la pharmacodynamie des

médicaments, à identifier des cibles thérapeutiques pour un médicament donné, à établir des posologies adaptées à la présence de SNP, à prévenir les effets indésirables et à réduire les retraits de certains médicaments utiles à des populations spécifiques en dépit d’effets indésirables préoccupants.

Matériel biologique utilisé

Pour effectuer des tests pharmacogénomiques chez un individu, il faut récolter de l’ADN. Plusieurs types de matériel biologique peuvent être utilisés. Prélever de la salive ou encore des cellules buccales en frottant un tampon sur les parois internes de la bouche est moins effractif et coûteux qu’un prélèvement de sang14.

La pharmacogénomique au Canada

En 2008, Santé Canada a publié des lignes directrices sur la soumission volontaire des données pharmacogénomiques dans le cadre de la présentation d’une drogue nouvelle, notamment aux fins de rédaction de la monographie du produit15. On y suggère d’obtenir un consentement distinct lorsqu’une étude de pharmacogénomique est menée à l’extérieur d’un essai clinique donné (p. ex., afin de constituer une banque de données pour différents chercheurs). Outre les éléments généraux du Code civil du Québec relatifs à la recherche clinique, aucune disposition n’encadre précisément la pharmacogénomique jusqu’à présent. Au Canada, la pharmacogénomique fait l’objet d’activités de recherche soutenues. Par exemple, le Canadian Pharmacogenomics Network for Drug Safety (CPNDS) est un réseau de surveillance déployé au sein de 10 grands hôpitaux d’enseignement pédiatrique à travers le Canada16. Au CHU Sainte-Justine, l’équipe de l’Unité de recherche en

Tableau II Exemples de polymorphismes affectant le métabolisme, le transport et la cible de certains médicaments Enzymes, transporteurs, Phénotypes Exemples de médicaments Exemples de réponses récepteurs ou canaux impliqués thérapeutiques altérées CYP2C9 Métaboliseurs lents Warfarine, olbutamide,  de la réponse glipazide, phénytoïne, et du risque de toxicité AINS, losartan CYP2C19 Hydroxylateurs lents Oméprazole, proguanil, Lents :  risque de toxicité ou rapides diazépam Rapides :  efficacité CYP2D6 Métaboliseurs lents Codéine, tamoxifène Lents :  efficacité ou rapides Rapides :  risque de toxicité CYP2D6 Métaboliseurs lents ISRS Lents :  risque de toxicité ou rapide Rapides :  efficacité Catéchol O-méthyltransférase Méthylateurs lents Lévodopa, méthyldopa Lents :  efficacité (COMT) ou rapides Dihydropyrimadine Inactivation lente 5-Fluorouracil  risque de toxicité déshydrogénase Récepteur 5-HT2A Multiples Clozapine Variabilité dans l’efficacité du médicament Canaux ioniques cardiaques Repolarisation cardiaque Quinidine, cisapride, Allongement du QT, arythmies, (HERG, KvLQT1, etc.) retardée terfénadine torsades de pointe

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L’ATCG de la pharmacogénomique pratique pharmaceutique (URPP) assure un soutien en pharmacovigilance à tous les cliniciens (médecins, infirmières, pharmaciens, etc.) et contribue à recruter certains patients pour de la recherche en pharmacogénomique. L’équipe du CPNDS cherche à identifier des SNP prédictifs de certains effets indésirables. Ainsi, des caractéristiques biologiques mesurables (i.e. biomarqueurs) liées à la prédisposition d’un patient à présenter un effet indésirable (EIM) sont identifiées grâce à l’analyse de plus de 4000 SNP dans plus de 300 gènes régulant la phamacocinétique et la pharmacodynamie d’un médicament.Le développement de ce réseau national a permis jusqu’à présent d’identifier des biomarqueurs liés à la prédisposition relative à l’apparition d’un EIM, notamment la mortalité infantile liée à la prescription de codéine aux mères allaitantes, la surdité induite par le cisplatine et la cardiotoxicité induite par les anthracyclines17. Au Québec, le Centre de pharmacogénomique Beaulieu-Saucier de l’Université de Montréal, situé à l’Institut de cardiologie de Montréal, a pour objectif d’offrir une plateforme de pharmacogénomique à tout le réseau universitaire de santé de l’Université de Montréal, aux autres réseaux universitaires de santé et à ses partenaires universitaires et industriels afin d’encourager notamment la compréhension des gènes qui influent sur l’efficacité et la toxicité des médicaments. De plus, le projet CARTaGENE (www.cartagene.qc.ca/) met en place une banque de données afin d’établir une carte génétique de la population québécoise et de soutenir la recherche en pharmacogénomique.

Appliquer la pharmacogénomique aux soins des patients

L’étude des polymorphismes isolés (SNP) ou combinés (haplotypes) ne permet généralement pas de tirer de conclusions définitives. Par exemple, la présence d’un SNP peut augmenter le risque qu’un



effet indésirable à un médicament survienne. Si le génotype d’un individu indique qu’il a 15 % plus de chances de développer une surdité à la suite de l’administration d’un médicament cytotoxique, les cliniciens doivent déterminer s’il existe d’autres options thérapeutiques aussi efficaces ou si une diminution de la dose du médicament cytotoxique pourra réduire les risques de surdité sans compromettre le traitement.Ainsi, l’émergence de données de pharmacogénomique doit être interprétée avec prudence et le pharmacien doit jouer un rôle clé dans leur interprétation pour une utilisation optimale du médicament.

Que faire des patients qui obtiennent par eux-mêmes des résultats de tests génétiques ?

Plusieurs compagnies, le plus souvent aux ÉtatsUnis, offrent des tests permettant d’établir un profil génétique personnel. Par exemple, une société offre pour 299 $US une analyse ciblée de plusieurs SNP associés aux risques de développer des maladies ou de souffrir de problèmes liés à l’utilisation de certains médicaments (figure 1). Ces compagnies peuvent aussi offrir un système d’alertes personnalisées lorsque de nouvelles données sur leur phénotype sont disponibles. Bien que la légalité et l’utilité clinique de cette pratique fassent encore l’objet de débats, le pharmacien doit être conscient qu’elle est en émergence et que des patients pourraient l’interpeller avec ces données. Si certains de ces résultats suggéraient un ajustement de la thérapie médicamenteuse, le pharmacien devrait vérifier leur provenance et leur crédibilité, et en discuter avec le médecin traitant.

cours des prochaines décennies. À partir de notre brève revue, nous pouvons identifier les enjeux suivants : a) le pharmacien doit s’intéresser à la pharmacogénomique afin d’être en mesure d’interpréter adéquatement les ajustements posologiques cliniquement pertinents, surtout lorsque des avis de mise en garde ou des modifications aux monographies de médicaments sont publiés; b) le pharmacien doit suivre l’évolution des tests disponibles afin d’y recourir lorsqu’ils sont pertinents (l’obtention d’un profil génétique fait ou fera partie de la surveillance médicamenteuse et les autorités gagnent à préciser les modalités entourant l’activité du pharmacien dans ce domaine; c) le pharmacien doit réfléchir aux modalités optimales de la documentation au dossier pharmacologique afin de tenir compte de la présence de SNP identifiés pour un patient donné (p. ex., conserver la copie numérisée d’un profil génétique remis par le patient et comportant les SNP pertinents) et surtout de l’interprétation qui continuera d’évoluer à la lumière de nouvelles publications; d) le pharmacien doit s’assurer de réfléchir aux modalités de divulgation de ces polymorphismes; les profils génétiques que l’on peut obtenir dans le marché privé comportent aussi des données quant au risque relatif de développer certaines maladies; nul doute que la collaboration médecin-pharmacien est incontournable lorsqu’un patient souhaite discuter de ces données.

Conclusion

La pharmacogénomique est une science qui peut contribuer à l’instauration et à l’ajustement optimal de la thérapie médicamenteuse, ainsi qu’à la prévention des effets indésirables des médicaEnjeux de la pharmacogénomique ments. Le pharmacien doit s’intéresser à l’émeren pratique pharmaceutique gence de cette science dans sa pratique profesLa pharmacogénomique est susceptible d’influen- sionnelle tout en ayant conscience que l’homme cer grandement la pratique pharmaceutique au ne se réduit pas au tout génétique. ■

Figure 1 Exemple de profil de risque génétique associé à des affections et à des ajustements de la thérapie médicamenteuse (www.23andme.com)

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14. Tan S, Hall IP, Dewar J, et coll. Association between beta 2-adrenoreceptor polymorphism and susceptibility to bronchodilator desensitization in moderately severe stable asthmatics. Lancet 1997; 350(9083): 995-9. 15. FDA. Table of valid genomic biomarkers in the context of approved drug labels. [En ligne. Page consultée le 5 septembre 2010.] www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm 16. Hansen TV, Simonsen MK, Nielsen FC, et coll. Collection of blood, saliva, and buccal cell samples in a pilot study on the Danish nurse cohort : Comparison of the response rate and quality of genomic DNA. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16(10): 2072-6. 17. Santé Canada. Présentation de l’information pharmacogénomique. [En ligne. Page consultée le 10 août 2010.] www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/brgtherap/applicdemande/guides/pharmaco/pharmaco_guid_ld-fra.php 18. Ross CJ, Carleton B, Warn DG, et coll. Genotypic approaches to therapy in children : A national active surveillance network (GATC) to study the pharmacogenomics of severe adverse drug reactions in children. Ann NY Acad Sci 2007; 1110:177-92. 19. Ross CJ, Visscher H, Sistonen J, et coll. CPNDS Consortium. The Canadian Pharmacogenomics Network for Drug Safety : A model for safety pharmacology. Thyroid 2010; 20(7): 681-7.

Questions de formation continue 7) Parmi les énoncés suivants concernant la pharmaco­ génomique, lequel est faux ? A. La FDA estime que 40 % des monographies de médicaments détenant un avis de conformité comportent des données relatives à la pharmacogénomique. B. Au Canada, la pharmacogénomique fait l’objet d’activités soutenues de recherche. C. Afin d’effectuer des tests pharmacogénomiques chez un individu, il est nécessaire de récolter de l’ADN. Plusieurs types de matériel biologique peuvent être utilisés. D. On a procédé au séquençage en entier du génome humain en 2003. E. Le projet international HapMap est une initiative visant à relever et à cataloguer les similitudes et les différences génétiques entre les humains. 8) Concernant la pharmacogénomique, laquelle de ces définitions n’est pas exacte ? A. Un haplotype est défini comme une combinaison d’allèles étroitement liés sur un même chromosome et transmis ensemble. B. Le SNP, « single nucleotide polymorphism », est un poly­morphisme qui implique une variante d’une paire de bases. C. On définit le polymorphisme comme étant l’existence simultanée dans la même population de deux ou plusieurs variantes d’une séquence d’ADN dont la fréquence est généralement supérieure à 1 %. D. Le génotype d’un individu correspond à l’ensemble des caractères apparents d’un individu, qui incluent, à la fois, la partie exprimée du génotype et les phénomènes déterminés par l’environnement. E. La pharmacogénomique est la science qui a pour objet d’étudier les facteurs génétiques impliqués dans la réponse aux médicaments afin de pouvoir offrir aux malades ceux qui leur conviennent le mieux tout en présentant le minimum d’effets indésirables. Veuillez reporter vos réponses dans le formulaire de la page 50 

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