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Galénique - Comprimés

Pharmacie Galénique La voie Orale => + de 2/3 des médicaments => forme comprimé (cp) : 30% des spécialités – 50% des prescriptions

Les comprimes Bases de formulation -Réalisation -Contrôles et évaluation de la biodisponibilité

1. Introduction Avantages

Inconvénients

- emploi facile - dosage précis - milieu sec et condensé (peu de dégradation) - intérêt pour les principes actifs (PA) - peu solubles - de saveur désagréable (pelliculage permet de masquer le goût) - modification possible de la biodisponibilité -production à grande cadence ( jusque 1.106 cp /h)

- ceux de la voie d'administration - délai de mise à disposition de l'organisme - nombreuses sources de dégradations le long du tractus Gastro-Intestinal (chimique: importantes variations de pH, et enzymatiques) - forme concentrée (irration locale possible) - cas des PA liquides - administrations aux nourrisons impossible - mise au point longue et délicate - transposition d'echelle (laboratoire (petite cadence)---->industrialisation à grande cadence)

2. Définition – classification 1.1 Définition Les comprimés sont des préparations solides contenant une unité de prise d'un ou plusieurs principes actifs. Ils sont obtenus en agglomérant par compression un volume constant de particules. Pharmacopée Européenne 5e édition

1.2 Classification –

comprimés enrobés

–

comprimés non enrobés 1/26

Galénique-Comprimés

–

comprimés effervescents

–

comprimés solubles

–

comprimés dispersibles

–

comprimés orodispersibles

–

comprimés gastro-résistants

–

comprimés à libération modifiée

–

comprimés à utiliser dans la cavité buccale

1.3 Cas particulier des comprimés lyophilisés

–

forme liquide congelée rapidement : vide poussé + chaleur => sublimation

liquide => solide => vapeur => solide 2/26

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1.3.1 Avantages •

Sur le plan pharmacocinétique : stabilisation du principe actif (fragile, thermomabile, instable en solution)

•

Biodisponibilité et confort du patient :

possibilité de :

•

–

mise en solution rapide par dissolution instantanée

–

prise de la forme sans eau

–

passage plus rapide dans la circulation et en plus grande quantité (pour un même effet: possibilité de réduire la dose)

–

réduction des métabolites (aucun 1er passage hépatique), avec réduction des effets secondaires.

Formulation Galénique

simplicité apparente : –

principe actif

–

eau déminéralisée

–

agent stabilisant de suspension, structurant et lyoprotecteur ex : Mannitol, dextrane, gomme xanthane, gomme arabique, lactose, PVP 1.3.2 Limites et contraintes •

technologie couteuse

•

maîtrise par quelques sociétés (3) LYOCS® (Lafon) ZYDIS® (RP Scherer-Cardinal health) QUICKLETS® (Jarnsen)

Attention : •

Tendance à l'hygroscopie: matériau du blister (conditionnement) à choisir en conséquence.

•

structure poreuse et fragile : optimisation de la formulation choix de la nature et de l'épaisseur de l'opercule du blister

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1.4 Comprimés non destinés à la voie orale –

comprimés pour l'implantation

–

comprimés pour la préparation de liquides médicamenteux

–

comprimés vaginaux

–

décontaminants pour eau de boisson (Hydrochlonazone (chloramine))

3. Formulation galénique – Excipients 3.1 Diluants => 10 à 90% de la formule en poids sec ●

Lactose : Forme monohydrate la plus utilisée ; légérement sucré facilement mais lentement soluble dans l'eau (20g/100ml à 20°) peu hygroscopique / granulation intermédiaire nécessaire sucre réducteur (réaction de Maillard avec les amines IR (-OH et -NH2)), incompatible avec les acides aminés, aminophylline et amphétamines EEN ( pour une dose > 5g/jour)

●

Saccharose : poudre cristalline blanche ; pouvoir sucrant : produit de référence (1) très soluble dans l'eau (200g/100ml à 20°) non réducteur : peut le devenir après inversion (acide à chaud) hygroscopique

●

Amidon: amylose et amylopectine poudre fine qui crisse sous les doigts pratiquement insoluble dans l'eau comprimabilité médiocre

●

Calciumhydrogénophosphate dihydraté (CaHPO4, 2 H2O) insoluble dans l'eau ; non hygroscopique

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●

Cellulose : n≃500 ; nécessite une granulation ; stable mais légerement hygroscopique peu d'incompatibilités connues (sauf oxydants puissants !)

●

Autres diluants matières plastique

Formes à libération modifiée

lipides

3.2 Liants A utiliser en milieu liquide / A utiliser à sec ●

Liants naturels : gomme arabique, gélatine, amidon reproductibilité des caractéristiques ? mode opératoire complexe

●

Liants semi-synthétiques Conc nécessaire en sol° (%)

% de la formule (poids sec)

CMC sodique

2-10 (eau)

1-5

HPMC

5-10 (eau ; alcool)

1-5

CMC: carboxymethyl cellulose: sel sodique d'une cellulose partiellement carboxyméthylée HPMC: hydroxypropylmethylcellulose: cellulose partiellement méthylée et hydroxypropylée.

● Liants à sec PEG de haut poids moléculaires (solides) H-(OCH2-CH2)n-OH PEG donne plus de cohésion au comprimé Si il y a besoin d’augmenter la compression, on peut granuler ou bien utiliser des liants à sec. Ces liants ont la possibilité de fondre dans la chambre de friction. Ces liants se resolidifient après s’être fondus dans la masse. PEG : polyéthylène glycol • • • • •

Plusieurs gamme de masse moléculaire : 4000, 6000 Solides blanc ayant l’aspect de la cire ou de la paraffine Très soluble dans l’eau Pratiquement insolubles dans l’alcool et les huiles végétales Ce liant n’est utile qu’à la compression

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Macrogols • Ubiquitaires en pharmacie galénique • Comprimés • Formes liquides (solvants, co-solvant) • Pommades • Suppositoires • Ils sont pratiques, non toxiques, non irritants mais ils sont des sources de nombreuses incompatibilités. • Estérification ou estérification des hydroxyls terminaux • Oxydation (trace d’oxyde d’éthylène < 1ppm) • Interactions avec certains colorants • Diminution de l’activité d’antibio tels la pénicilline et bacitracine • Diminution des propriétés antimicrobiennes des parabens par complexation • Changements d’état (ramollissement, liquéfaction) avec les phénols, acide tannique, acide salicylique • Précipitation du sorbitol en solution • Ramollissement voire dissolution des matières plastiques : PE, PVC, ester de cellulose

3.3 Désintégrants désintégration (1) Comprimé

granulés agrégats

Dissolution (3)

Désagragation (2)

particules fines

Dissolution (3)

Dissolution (3)

PA en solution Absorption (4) Formes à libération modifiée: pas désintégrant 3.3.1 Désintégrants conventionnels •

Amidon : médiocre augmente le volume si température chaude

•

Amidon prégélatinisé on chauffe ou pas, la matière est écrasée en milieu liquide (éclaté, préhydraté→propriétés gonflement plus important) liant diluant (poudre) : assez bonne compatibilité 6/26

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3.3.2 Super désintégrants •

Amidon modifié (substitué) - carboxyméthylamidon sodique : poudre fine, fluide, blanche ou sensiblement blanche, très hygroscopique •

carboxymethylcellulose sodique (CMC Na) réticulé

•

polyvinylpyrrolidine réticulée : providone réticulée

Sans désintégrant, le temps de compression est plus long Si super désintégrant : forte compression indépendant de la désintégration du comprimé en fonction du temps. Sans désintégrant : dissolution du médicament très lente. La biodisponibilité dépend notamment de la rapidité et de la capacité à la dissolution. Concentration habituelle des supers désintégrants : 1-6% de la masse du comprimé. •

Modalités d’utilisation

le désintégrant est ajouté avant le lubrifiant et donc avant la compression et des fois pendant la granulation. Le lubrifiant est ajouté à la fin avant la compression. Il ne faut pas que le lubrifiant soit coincé dans le granulé sinon il n’a ^plus d’action sur la machinerie à compression.

•

Mélanges effervescents

Acide + carbonates RCOOH + NaHCO3 → RCOONa + CO2 + H2O Souvent l’acide citrique et bicarbonate de sodium : C6H8O7 + 3 NaHCO3 → Na3C6H5O7 + 3 CO2 + 3 H2O Réaction irréversibles Excipient effervescents instables Des l’initiation de la réaction, elle se propage ace production croissante d’eau qui va dissocier plus d’acide Conséquences : difficulté pr le formulateur - Eviter une réaction inopinée - Par élimination de l’humidité des excipient et PA - En évitant la prise d’humidité (stockage des M.P., conditions de fabrication, conditionnement de stockage..)

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•

Acides • • •

•

citrique (goût agréable) tartrique malique, fumarique, succinique, adipique

Carbonates bicarbonate de sodium carbonate de sodium, bicarbonate de potassium, carbonate de potassium, carbonate de glycine sodique si on compare carbonate de sodium et bicarbonate de sodium, il faut 2X+ d’acide avec le carbonate • carbonate de sodium meilleur compatibilité requiert 2X+ d’ac pour sa neutralisation • •

3.3.3 Intérêt des poudres, granulés et comprimés effervescents • •

action plus rapide car biodispo améliorée (formes à libération accélérée) Le PA administré est déjà dissous (ou dispersé) déglutition plus facile (liq/solide)

Mais • •

plus difficile à fabriquer • mélange hygroscopique (collage au matériel poinçons) plus difficile à conserver • blister étanche (épaisseur, PVC/PVDC) • tube plus gel de silice

3.4 Lubrifiants il y a toujours un lubrifiant

3.4.1 Régulateur d'écoulement (facultatif)

La silice est très utilisée, silice colloïdale anhydre Insoluble ! ms capable d’absorber de l’eau ou des liq Entoure bien les granulés Les particules s ‘écoulent et glissent facilement les unes contres les autres Agent viscosifiant et agent de tixotropine (liq aqueux) Eau + agitation → association d’agglomérats Viscosité faible → agitation ↑↓ repos Liquide s’écoule : réseau 3D où l’eau est piégée d’ou une viscosité élevée Gel visqueux ne s’écoule pas, mais s’écoule une fois agité

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Une suspension d’antibiotique : l’augmentation de la viscosité assure une bonne répartition de la masse, mais s’écoule mal donc besoin d’utiliser un agent tixotrope (agitation) et diminuer la viscosité, l’écoulement sera plus facile. Si visqueux : meilleur homogénéisation 3.4.2 Antiadhérents- anti grippage Indispensables Stéarate de magnésium De loin le plus utilisé , le + efficace, le - cher Totalement insoluble danss l’eau et hydrophobe ! ! Incompatibilité : • •

acides forts, aspirine vitamines, sels d’alcaloïde

stéarate de magnésium provient de l’animal ou de l’huile de palme 3.4.3 Autres lubrifiants Insolubles • •

ac stérique palmitostéarate de glycérol

=> Lubrifiant dispersif • stéarylfumarate de sodium quand mélange, chute de la dureté du comprimé Profil de libération différent selon le temps ce qui n’est pas le cas avec les stéarylfumarate Solubles • •

tous moins efficaces 5-15% • • • • •

3.5

benzoate de sodium PEG solide Stéarate de sodium Laurylsulfate de sodium Acide borique

Autres 3.5.1 Excipients d’aromatisation

(comprimés à croquer, à sucer, dispersibles, aérodispersibles..) 9/26

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Souvent liquides • •

adsorbés sur cellulose ou silice Encapsulés

3.5.2 Edulcorants Noms Saccharose Glucose Fructose Maltitol Mannitol Sorbitol Xylitol Saccharine Sccharinate de sodium Aspartame Glycyrihizinate d'amonium

Pouvoir sucrant 1 0,5 1,3-1,8 0,8 0,5 0,6 1 500 300

Pouvoir calorique 4 cal/g 4 cal/g 4 cal/g 2,4 2,4 2,4 2,4 0 0

Pouvoir carigene oui oui oui non non non non non non

200 0,8

4 0

non non

Pouvoir rafraichissant 4 kcal/kg 4 kcal/kg 4 kcal/kg 18 kcal/kg 28 kcal/kg 26 kcal/kg 37 kcal/kg

Réglisse

3.5.3 Colorants 3.5.4 Effets «indésirables» des excipients point de vue galénique et de la BD •

sécurité

•

Reconnaissance des différents dosages d’un même PA pr une même spécialité • • •

• • • •

sécurité pr le patient en ambulatoire pour le personnel hospitalier (déconditionnement) centre antipoison

contrôle indirect de l’homogénéité d’un mélange protection de certains PA (opacifiants) masquage de certaines imperfections code marketing et « potentialisation » de l’effet pharmacologique • teintes pastels : sédatifs • rouge associé à effet stimulant : cardiologie • bleu associé effet relaxant : anxiolytique • orange et jaune : fatiguant • brun et beige : digestion

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3.5.5 Effets «indésirables» des excipients point de vue galénique et de la BD

Effets Principal

Effets indésirables

Liant

Retarde le délitement Augmente la friabilité Diminue la dureté Retarde le délitement Augmente la friabilité Diminue la dureté

Désintégrant Lubrifiant

4. Etapes de fabrication 4.1 Mélanges 4.1.1 Principe •

Convection : mouvements de paquets de particules 

•

Diffusion : mouvements de particules isolées ↓

4.1.2 Facteurs • • •

Mode de mélange (à palme, à retournement…) Vitesse, fréquence de retournement Taux de remplissage

4.1.3 Mélange homogène Comment contrôler l’homogénéité ? On prélève des échantillons de la cuve. Prélèvement à proximité des parois où les phénomènes d’hétérogénéité sont le plus présents. On fait 4 à 5 prélèvements. σ= √ ( xi-x 2 / n) σrelatif = (σ/x) x 100 Au-delà d’un certain temps on peut avoir des phénomènes de démélange. On utilise la méthode des plans d’expérience pour avoir des conditions optimales.

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Pour valider un paramètre temps : Prélèvement du temps T1 T2 T3 T5 T7 T10 T15 T20 T30

σ relatif 60% 38% 10% 8% 5% σ stabilisé 2% 10% 25%

Si trop longtemps : phénomène de démélange : hétérogénéité. Quand plusieurs facteurs peuvent influencer la qualité finale : méthodologie des plans d’expériences : avec le minimum de plans, on détermine les paramètres optimaux.

4.2 Compression directe On peut l’envisager quand le PA représente une faible proportion de la formulation. Utilisation d’un excipient dit à compression directe Ou bien le PA possède la propriété intrinsèque donc pas besoin de l’étape de granulation : • PA • Diluants • Désintégrants • Lubrifiants Excipients pour compression directe : • Lactose poudre • Lactose nébulisé (Spray Dry®) • Lactose granulé (Tablettose®, Lactose DT®) Compression ramenée à l’action de casser des particules. Si on part d’excipients poreux la compression nécessite une force de compression plus faible. Dextrose ( Emdex®) Hydrate de dextrose Hydrolyse contrôlée de l’amidon • Cristallisation par nébulisation en sphère macroporeuse ( 190 à 200µm) • Apte à la compression directe • Contient entre 3 et 5% de maltodextrines - bonnes propriétés rhéologiques - légères propriétés autolubrifiantes intrinsèques. • •

Calcium hydrogénophosphate dihydrate (CaHPO4,H2O) Calcium hydrogénophosphate dihydrate granulé (Emcompress®) 12/26

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Cellulose poudre Cellulose microcristalline (Avicel®), Emcotel®) - cellulose partiellement dépolymérisée - fibres poreuses ( état cristallin et amorphe) - insoluble - s’écoule mal MAIS se comprime très bien ! Saccharose directement compressible (Di-Pac®) Amidon pré-gélatinisé (Starch 1500, Ly catab PGS®)

4.3 Granulation 4.3.1 Granulation par voie humide (90% des cas) Technique permettant le mieux d’agglomérer les poudres : 2 façons: on part de poudre pour avoir des granulés •

Mélange PA + excipients + solvant partiel de la formule Si non solvant: pas d’agglomération • • •

• • • •

2 parties sèches mouillage avec un solvant « partiel » : granulé humide séchage : granulé sex 2 particules sèches mouillage avec un liant : granulé humide ajout polymères liant séchage : granulé sec liens plus cohésifs

Influence de la BD : Pr optimiser la BD : volume de solution liante dont il faut déterminer le niveau optimal • au départ : que poudre • ajout liquide de mouillage mais encore beaucoup de poches d’air • si on augmente encore la quantité de liquide de mouillage, on diminuera la poche d’air • si ajout liquide de mouillage : état liquide : pâte le moteur peine puis état totalement liquide : facile Puissance consommée (W)

Etat capillaire Etat funiculaire Etat capillaire

Etat pendulaire

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Volume de liquide de mouillage

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Procédé polyphasiques Influence des conditions de séchage sur la BD Exemple : sécheur LAF 1. Etat biostatique 2. Etat en nébulisé 3. Etat granulé humide séché dans de l’air chaud Procédé monophasique Dans un seul appareil 1. mélange 2. mouillage et malaxage 3. division de la masse 4. séchage 5. (calibrage)

Réalisation 4-5X+ rapide que procédé polyphasique mais besoin de maîtriser les vitesse de pales. On veut un agglomérat de poudre à la fin, il ne faut donc pas trop les disperser.

4.3.2 Granulation par voie sèche (10% des cas) Compression en 2 étapes : briquetage 1. Réalisation de gros comprimés « imparfaits » 2. Division des comprimés en grains par passage sur granulateur oscillant 3. Compression finale Propriétés des poudres/granulés

Taille particules Densité Ecoulement Homogeneité Compatibilité

Mélange initial -

Granulé + + + + +

Mélange Granulation Voie sèche

Voie humide

Compression directe

Compression

Compression

Comprimé nu 14/26

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4.4 Compression Notion de physique de la compression

4.4.1 Cycle de compression 1. 2. 3. 4. 5.

Remplissage Arasage Compression Ejection Remplissage

Sous l’effet de la force de compression : - Tassement : rapprochement des particules augmente les points de contact - Déformation élastique : la poudre « résiste » jusqu’à une certaine pression puis, - Déformation plastique • Avec rupture des particules ( granulés) • Création de surfaces nouvelles et « propres » • Les particules fusionnent « soudure à froid » -Théorie mécanique • Particules subissent des déformations et s’entrelacent pour former des ponts mécaniques -Théorie des forces intermoléculaires • Fractures des particules avec apparition de forces d’attraction intermoléculaires ( type liaisons de Van Der Waals ou liaisons hydrogène) au niveau des interfaces ainsi crées. -Théorie de la micro cristallisation • L’énergie de compression produit des phénomènes de fusion ou de dissolution aux interfaces interarticulaires conduisant après « décompression » à des phénomènes de solidification ou de recristallisation. Un mélange totalement sec se comprime très mal ! Selon la nature et l'intensité des mécanismes d'agglomération :

–

- la cinétique de libération du PA peut être modifiée et par voie de conséquence : sa biodisponibilité

–

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4.5 Enrobage Comprimé nu

Enrobage Dragéification

Pelliculage

Intérêt d’ordre : • • •

esthétique physico-chimique biopharmaco : voie de choix pr modif la BD, vitesse de libération

4.1.1 Dragéification = enrobage «classique» au sucre • • • •

introduction des noyaux dans la turbine aspiration des poussières (friabilité de comprimé échappé) vernissage : isole au maximum le noyaux de l’extérieur et des couches gommage : permet aux couches successive de tenir

Succession couches adhésives ajoutée à chaud + ajout excipient pulvérulent de granulométrie grossière + séchage Opération reproduite 15X - montage ou grossissage : ajout sirop en concentrations décroissante: _sèchage_sirop_sèchage .... On sèche lentement afin d’avoir des couches homogènes - lissage sucre en faible concentration laisser sécher à température ambiante + ajout de colorants si nécessaire - lustrage ou polissage dans une autre turbine - dragéification longue difficile à reproduire la qualité du dragée finale dépend d’un mode spécifique de travail

4.1.2 Pelliculage Pelliculage = enrobage par un agent filmogène. Le comprimé pelliculé change très peu de taille ( quelques µm contre quelques mm pour l’enrobage ).

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2 Possibilités pour l’obtenir : - Pelliculage en turbine - Utilisation du LAF avec fluidisant Agents filmogène gastrosolubles ( protection, coloration, masquage de goût ) - HMPC : hypromellose ( Pharmacoat ®, Methocel E ®) • Poudre • Soluble dans l’eau ( < 60 degrés C ) • Dissolution pH indépendant • Excellent filmogène - Copolymères cationiques de l’acide acrylique et d’esters méthacryliques - Copolymères de diméthylamionoéthyl méthacrylate et d’esters neutres méthacryliques • Poudre • Soluble dans l’eau à pH < 5 par salification • Perméable et gélifiant à pH > 5 • Solvant : isopropanol, éthanol (autrefois chlorure de méthylène, acétone, méthanol) • Eudragit E ® poudre Le pH dans le tube digestif : - Salive : pH = 6.8 - Estomac à jeûn : 1.5 – 3 - Estomac après un repas : 2- 5 - Duodénum à jeûn : 6.1 - Duodénum après un repas : 5.4 - Iléon : 7-8 - Gros intestion ( caecum, colon ) : 5.5 – 7 - Rectum : 7 Agents filmogènes gastro-résistants et entérosolubles : - Gomme Laque ( Strellac ) • Laccifer lacca §

Cochenille indienne

§

Recouvre les branches (Acacia, Ficus) de manchons gluants rouge brique englobant mâles et femelles

§

Soluble à partir de pH = 7

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- Acétylphtalate de cellulose (CAP) • Pseudolatex (dispersion) • Solubles pH > 6, formation de sel • Solvants : acétone/isopropanol/eau • Aquateric ® - Acétylphtalate de polyvinyle (PVPA) • Poudre • Soluble dans l’éthanol (acétone/éthanol) • Dissolution rapide à pH > 5.5 - Phtalate d’HPMC (HPMCP) • Solubles à pH > 5 - Copolymères anioniques de l’acide acrylique de d’esters méthacryliques • Eudragit L ® è Stoechiométrie (acide/ester : 1/1) è Soluble à pH>6 • Eudragit S ® è Stoechiométrie : 1/2 è Soluble pH>7

Catégories des gastro et entérorésistants Il n’y a pas désagrégation du comprimé. Le polymère ne se dissout pas. Il y a passage d’eau dans le comprimé et rétro-diffusion du principe actif à l’extérieur. - Ethylcellulose ( Ethocel ®, Aquacoat ® ) • Insoluble dans l’eau • Semi-perméable si ajout d’excipients hydrophiles - Acétate de cellulose • Solvants organiques • Insoluble dans l’eau

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• Semi-perméable - Copolymères neutres d’esters acryliques et méthacryliques • Eudragit RL ® §

Chlorure de poly(éthlyacrylate, méthylméthacrylate, triéthylaminoéthylméthacrylate )

§

1 :2 :0.2

§

Insoluble

§

Fortement perméable

• Eudragit RS §

1 : 2 :0.1

§

Insoluble

§

Faiblement perméable

Plus l’épaisseur est grande, plus la libération est longue. Pour avoir une libération constante, il faut rajouter des excipients plastifiants qui s’intercalent entre les chaînes de polymères et leur permet de glisser les unes par rapport aux autres. On le choisit en fonction de sa solubilité : - Plastifiants hydrophiles, totalement solubles dans l’eau • Glycérol • Propylèneglycol • PEG 300 à 600 ( Macrogols ) liquides - Plastifiants hydrophiles partiellement solubles dans l’eau • Triacétate de glycérol ( Triacétine ), 7g pour 100 mL d’eau • Citrate de triéthyl (6.5%) • Acétylcitrate de triéthyl (0.72%) - Plastifiants lipophiles : • Huile de ricin ( Castor Oil ), insoluble dans l’eau • Citrate de tributyle (insoluble) • Acétylcitrate de tributyle (insoluble) • Phtalate de diéthyle (0.1g/100mL), de dibutyle (0.04g/100mL)

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Autres excipients nécessaires : évite le colmatage des buses : - Charges • Silice colloïdale, talc (qques fois micronisé), silicones liquides ou pâteux • Dioxyde de titane (E171), également colorant blanc et opacifiant Ce sont des agents anti-adhérants.

4.1.3 Cas particuliers : enrobage « à sec » BUT : On amène dans la chambre de compression une 1ère charge de poudre. On fait ensuite arriver un comprimé déjà prêt dans la matrice. On comprime. On fait ensuite arriver une seconde charge de poudre. On comprime. On obtient alors un comprimé « double noyaux ». Ca permet de séparer 2 principes actifs incompatibles. Mais comment faire pour éviter les interactions à la frontière des 2 principes actifs ? è En général, le comprimé ajouté est pelliculé pour empêcher les interactions à ses extrémités. On peut aussi utiliser le même principe actif dans le noyau et dans le manteau : l’extérieur est alors une forme à libération rapide tandis que l’intérieur libère le principe actif de façon différé par ajout d’un polymère. On crée dans ce cas des comprimés multi-couches.

5. Contrôles 5.1 Essais réalisés sur les poudres et granulés - Forme et distributions granulométriques - Ecoulement - Aptitude au tassement - Teneur en humidité - Forme et distribution microscopique • Forme : microscopie ( sphérique ? polygonale ? autres ? ) -Taille et distribution granulométrique : classification des poudres par tamisage - Aptitude à l’écoulement : • Intérêt : remplissage des matrices et caractérisation de la rhéologie du mélange 20/26

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- Aptitude au tassement : on laisse s’écouler la poudre dans une éprouvette qui subit des mouvements verticaux. Plusieurs mesures sont faites : • Volume apparant avant tassement ou volume vrac : V0 en mL • Volume apparent après 10 tassements : V10 en mL • Volume apparent après 500 tassements : V500 en mL • Aptitude au tassement : V10 - V500 en mL - Teneur en eau ( humidité résiduelle, % ) : utilisation d’une balance thermogravimétrique avec lampe infrarouge. Le granulé doit avoir une humidité entre 1 et 3% ( doit pouvoir se comprimer mais ne doit pas coller au poinçon ) - Surface spécifique par adsorption de gaz sur la surface Surface spécifique=

surface totalede gaz absorbé masse

Le rapport doit être élevé. - Porosité R= x

1 S

ΔR = x

U=R x I

Porosité=

Volume des pores x 100 volume apparent

l S

% d’espace libre

- Comprimabilité : appréciée à l’aide des jauges de contraintes Aussi solide soit le poinçon, il a tendance à se tasser. Pour mesurer ce tassement, on utilise un fil électrique qui le parcourt et qui se raccourcit quand il y a tassement. On mesure alors les variations de résistance par :

Cette méthode calcule la force maximale exercée par le poinçon supérieure, tout comme celle du poinçon inférieure. Rapport de transmission de la force :

R=

FPI max FPSmax

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Si R = 1 à excellent Si R 0.65g à Tester un échantillon de 10 comprimés.

Déterminer Mi la masse de l’ensemble des comprimés. Soumettre les comprimés à 100 rotations successives dans l’appareil puis déterminer Mf la masse de l’ensemble des comprimés après l’essai. Friabilité %=

100 Mi−Mf  Mi

le rapport doit être < 1%

5.2.1 Résistance à la rupture des comprimés Dureté = résistance mécanique On imprime une force et on regarde quand il se casse. Au delà de 60 Newtons, c’est OK. Pour les comprimés orodispersibles, la valeur peut être plus faible.

5.2.2 Essais d’uniformité • Uniformité de masse pour des préparations présentées en unités de prise : - peser individuellement 20 comprimés - tolérances : o

masse moyenne < 80mg → tolérance = +/- 10% 22/26

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o

80mg < m.m. < 250mg → tolérance = +/-7.5%

o

m.m.> 250mg → tolérance = +/-5%

- la masse individuelle de 2 comprimés au plus peut s’écarter des limites de tolérance - la masse d’aucun des comprimés ne peut s’écarter de plus du double de ces limites • Uniformité de teneur pour des préparations présentées en unités de prise : - essai exigé si : o teneur PA < 2mg o teneur PA représente moins de 2% de la masse totale - prélever 10 comprimés et doser individuellement o Acceptation : si 10 comprimés ont une teneur de 85 à 115% de la teneur moyenne o Refus :

o

Ø

Si 2 ou plus hors limites 85-115%

Ø

Si 1 hors limite 75-125%

Si une teneur est entre 75 et 125% : prélever au hasard 20 autres comprimés Ø

Ø

Acceptation : ü

Si 1 au plus hors limites 85-115%

ü

Si aucun hors limites 75-125%

ü

Si 2 ou plus hors limites 85-115%

ü

Si 1 hors limites 75-125%

Refus :

5.2.3 Désagrégation des comprimés et des capsules Comprimé

Agitation

Cylindre ouvert aux deux extrémités et contenant de l’eau

Grille

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On soumet 6 tubes placés sur un support à agitation et on relève le temps au bout duquel il n’y a plus d’agglomération sur la grille.

Galénique-Comprimés

• -

milieu liquide = eau R à 37°C fonctionnement de l’appareil pendant 15min examiner l’état des échantillons les comprimés satisfont à l’essai si tous les 6 comprimés sont désagrégés •

-

Comprimés non enrobés

Comprimés enrobés (dragéification)

milieu liquide = eau R à 37°C fonctionnement de l’appareil pendant 60min examiner l’état des échantillons si tous les comprimés ne sont pas désagrégés, répéter l’essai sur un autre échantillon de 6 comprimés en remplaçant l’eau R par HCl 0.1M les cp satisfont à l’essai si tous les 6 comprimés sont désagrégés en milieu acide •

Comprimés pelliculés

Cf : comprimés dragéifiés MAIS en 30min • -

Comprimés effervescents

placer un comprimé dans un vase à précipiter contenant 200mL d’eau R à 15-25°C lorsque l’émission de bulles autour du comprimé ou de ses fragments est terminée, le comprimé est désagrégé il est alors dissous ou dispersé dans l’eau et il ne subsiste plus aucun agglomérat de particules répéter l’opération sur 5 autres unités les comprimé satisfont à l’essai si chacune des 6 unités utilisées se désagrège en moins de 5min •

Comprimés solubles

Cf : comprimé et capsules MAIS eau R à 15-25°C et désagrégation en moins de 3 min •

Comprimés dispersibles

Cf : comprimés solubles PLUS mesure de la finesse de dispersion : Placer 2 comprimés dans 100mL d’eau R et agiter jusqu’à dispersion totale. La dispersion obtenue est homogène et traverse un tamis d’une ouverture de maille nominale de 710µm. •

Comprimés orodispersibles

Cf : comprimés et capsules MAIS désagrégation en moins de 3min

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Galénique-Comprimés

• -

Comprimés à enrobage gastro-résistant

HCl 0.1M à 37°C La désagrégation ne doit jamais intervenir en moins de 3h Remplacer la solution acide par une solution tampon phosphate pH 6.8 R Faire fonctionner l’appareil pendant 60 min Les comprimés satisfont à l’essai si les 6 comprimés sont désagrégés

5.2.4 Essais de dissolution des formes orales solides •

Méthode à la palette tournante (cuve de 1L)

•

Méthode au panier tournant : lorsque la spécialité a tendance à flotter (gélules)

Loi de NOYES et WHITNEY :

V=dc /dt=K.S.Cs−Ct 

K : constant pour l’essai S : peut varier, propre à chaque formulation Cs-Ct : constant ? Cs = concentration à saturation Ct = concentration au temps t -

si Qtot (dose) en solution dans la cuve telle que Ct