• FACT SHEET No. 4

Modèles animaux pour la douleur arthrosique Victoria Chapman, BSc, PhD

Les modèles animaux permettent la recherche des mécanismes derrière la douleur arthrosique et aident à développer de nouveaux traitements. Toutefois, les modèles d’arthrose ont été très développés pour refléter la pathologie structurelle, et ont été validés depuis peu comme modèles de la douleur arthrosique humaine explorée en détails. Les différences entre les modèles de douleur arthrosique reflètent les différences d’expériences douloureuses entre les patients avec de l’arthrose. Les animaux développent de l’arthrose spontanément - par exemple, le cochon d’Inde Dunkin Hartley, les souris STR/ort, les chiens, les chevaux. Toutefois, la progression du développement peut être imprévisible, ou les contrôles appropriés sont indisponibles. Les modèles chirurgicaux (e.g., rupture méniscale et/ou du ligament croisé, ou déstabilisation articulaire) et les modèles chimiques (e.g., injection intra-articulaire de moniiodoacétate de sodium) d’arthrose ont été développés pour rechercher les mécanismes sous-tendant la physiopathologie et la douleur de l’arthrose. A des stades plus évolués, ces modèles possèdent les caractéristiques d’une arthrose humaine établie (ostéophytes, lésions cartilagineuses, remodelage osseux sous-chondral, comportement douloureux), alors que les stades précoces peuvent différer entre les modèles et l’Homme. L’arthrose est une maladie chronique, et donc les modèles de douleur aiguë inflammatoire (e.g., après injection intra-plantaire ou intra-articulaire de caragénine) ont un intérêt translationnel limité à l’arthrose humaine. Les modèles d’inflammation articulaire chronique, soit mono-articulaires (e.g., après injection intra-articulaire d’adjudant complet de Freund (ACF) chez des animaux sensibilisés ou d’albumine sérique bovine méthylée) ou d’arthrite polyarticulaire (e.g., modèles d’arthrite induite par le collagène ou d’injection systémique de ACF), sont aussi utilisés pour étudier les mécanismes __________________________________________________________________________________________

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sous-tendant la douleur articulaire et peuvent avoir un intérêt pour certaines dimensions de la douleur arthrosique. Les modèles marins et de rat d’arthrose du genou montre une asymétrie d’appui, ressemblant à la tendance des patients à éviter l’appui sur un genou arthrosique. De plus, ces modèles montrent une diminution des seuils de retrait de la patte lors de stimulation mécanique ponctiforme, ressemblant à la diminution des seuils douloureux mécaniques qui sont observés à distance de l’articulation arthritique chez les personnes avec une arthrose de genou. D’autres objectifs comportementaux, incluant la diminution de la force de préhension d’une patte arrière, des modifications dans le comportement inné (comme le fait de creuser), et la vocalisation à la pression directe ou l’application d’une torsion à l’articulation arthritique, sont interprétés comme un signe de douleur dans ces modèles chez le rat. Le comportement douloureux arthritique chez le chien et d’autres grands animaux ont largement été évalués par l’analyse de la démarche. Même si ces modifications de réponses comportementales sont interprétées comme un signe de douleur arthrosique, il doit être gardé à l’esprit que certains de ces comportements, comme la modification de la démarche, sera influencé par d’autres facteurs, comme l’instabilité articulaire et les altérations de la proprioception. Les modèles animaux de douleur arthrosique ont été utilisés pour explorer les modifications fonctionnelles, cellulaires, et biochimiques au sein des voies de la douleur, de l’articulation au cerveau. Ces modèles de douleur arthrosique montrent à la fois une sensibilisation périphérique et centrale, comme cela est retrouvé par l’électrophysiologie. L’inflammation articulaire, entrainée par l’augmentation des médiateurs pro-inflammatoires, comme les cytokines et les facteurs de croissance, contribue à la sensibilisation des afférences sensitives et à l’augmentation des signaux nociceptifs en provenance de l’articulation. Des modifications de l’expression de gènes dans les corps cellulaires des fibres sensitives, des modifications de la libération de neuromodulateurs, des des interactions neuroimmunitaires avec la microglie et les astrocytes dans la moelle épinière sont associés au comportement douloureux dans l’arthrose. Les modèles de douleur arthrosique sont actuellement utilisés pour explorer la contribution de la facilitation descendante et de l’inhibition de la régulation de l’excitabilité spinale associée à l’arthrose. La validité translationnelle des modèles animaux d’arthrose et le développement de nouveaux analgésiques pour une utilisation ultérieure chez l’Homme restent à établir. La démonstration que les antalgiques montrant une efficacité dans des études cliniques randomisées chez des patients avec arthrose, réduisent également le comportement douloureux dans les modèles animaux, est en faveur de l’utilité de ces modèles. De plus, les nouvelles stratégies analgésiques actuellement en développement clinique, comme le blocage du facteur de croissance des nerfs, réduisent le comportement douloureux dans des modèles animaux. Toutefois, la validité translationnelle reste __________________________________________________________________________________________

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limitée, et plusieurs médicaments ont montré leur efficacité dans des modèles animaux mais n’ont pas réussi à montrer une efficacité significative pour améliorer la douleur chez l’Homme. Diverses améliorations des modèles animaux et de leur évaluation, autant qu’une meilleure compréhension de quel sous-groupe de phénotype clinique d’arthrose est modélisé par un modèle animal particulier, amélioreront leur utilité translationnelle dans le futur. References Malfait AM, Little CB, McDougall JJ (2013) A commentary on modelling osteoarthritis pain in small animals. Osteoarthritis Cartilage 21(9):1316-26. doi: 10.1016/j.joca.2013.06.003. Sagar DR, Suokas AK, Kelly S, Walsh DA and Chapman V. (2014) Mechanisms of Nociception in Models of Osteoarthritic Pain. In Musculoskeletal Pain: Basic Mechanisms and Implications Edited by Thomas GravenNielsen and Lars Arendt-Nielsen. 2014 IASP Press, Washington D.C. Suokas AK, Sagar DR, Mapp PI, Chapman V, Walsh DA. (2014) Design, study quality and evidence of analgesic efficacy in studies of drugs in models of OA pain: a systematic review and a meta-analysis. Osteoarthritis Cartilage. 22(9):1207-23. doi: 10.1016/j.joca.2014.06.015.

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