Encyclopédie Médico-Chirurgicale 8-013-A-10 – 4-250-A-30

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Infections à méningocoques P Nicolas JM Debonne

Résumé. – Dues à Neisseria meningitidis, les infections méningococciques, strictement humaines et cosmopolites, sont dominées par la méningite à méningocoques et la méningococcémie fulminante. Celles-ci sévissent sur un mode endémosporadique sur lequel viennent éclater de façon imprévisible des poussées épidémiques qui sont dues à l’émergence d’une souche virulente. Dans une vaste zone de l’Afrique soudanosahélienne appelée « ceinture de la méningite », les flambées épidémiques surviennent de façon périodique sur un fond de forte endémie. Le spectre clinique des méningococcies est largement dominé par les formes invasives qui touchent préférentiellement l’enfant et l’adolescent. Elles sont définies par l’isolement dans le liquide céphalorachidien et/ou le sang de méningocoques. La méningite exclusive réalise un tableau de méningite bactérienne de diagnostic le plus souvent facile, de traitement bien codifié et de bon pronostic avec un taux de létalité inférieur à 5 % et un taux de séquelles (surtout neurosensorielles) inférieur à 10 %. Mais toute la gravité des infections à méningocoques est représentée par le risque de méningococcémie fulminante. Il s’agit d’une extrême urgence qui associe un état infectieux brutal, une défaillance circulatoire et un purpura extensif. Sa physiopathologie complexe est actuellement mieux connue : l’endotoxine bactérienne est l’élément déclenchant à l’origine d’une activation brutale et incontrôlée de la cascade immuno-inflammatoire. La sécrétion de nombreuses cytokines pro- et anti-inflammatoires, l’activation des systèmes du complément et de la coagulation sont à l’origine de la plupart des manifestations et notamment de l’état de choc et de la coagulation intravasculaire qui caractérisent cette forme clinique. Les facteurs impliqués dans la survenue d’un tel tableau, dont le pronostic reste redoutable, sont encore mal connus. Ils pourraient être en partie du moins liés à l’hôte par le déterminisme génétique de certains composants de la réponse inflammatoire à l’agression toxinique. De nombreuses autres manifestations ont été décrites ; elles peuvent correspondre à d’autres localisations du germe évoluant souvent de façon isolée ou encore à des manifestations de nature immunoallergique cutanées, articulaires et péricardiques. Le diagnostic des infections méningococciques est bactériologique mais les techniques d’amplification génique sont prêtes à pallier les insuffisances de la culture pour le diagnostic des méningococcies décapitées par un traitement antibiotique. Le traitement repose sur l’antibiothérapie, les bêtalactamines tenant encore la première place, malgré l’augmentation du nombre des souches de sensibilité diminuée à la pénicilline qui laisse planer une menace sur l’avenir. Les méningococcies représentent toujours des problèmes de santé publique dont la prophylaxie est bien codifiée. Celle-ci a pour but de protéger l’entourage du malade grâce à une antibioprophylaxie et/ou une vaccination. Dans la ceinture de la méningite, il s’agit de prendre en charge les malades grâce à des thérapeutiques adaptées et de protéger la population par une vaccination de masse. © 2002 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Neisseria meningitidis, méningocoque, méningite à méningocoques, méningococcémie, méningococcie fulminante, purpura fulminans.

Introduction La première description clinique de la méningite à méningocoques a été faite par Vieusseux en 1805 au cours d’une épidémie qui a sévi en 1805 à Genève [128]. Elle ne fut rattachée au méningocoque que

Pierre Nicolas : Spécialiste de biologie médicale, chef de l’unité du méningocoque, institut de médecine tropicale du service de santé des Armées, centre collaborateur Organisation mondiale de la santé (OMS) de référence et de recherche pour les méningocoques, parc du Pharo, BP 46, 13998 Marseille Armées, France. Jean-Marc Debonne : Professeur agrégé, service de santé des Armées, hôpital d’instruction des Armées A Laveran, 13998 Marseille Armées, France.

plus tard, en 1884, par Marchiafava et Celli [76] et par Weischselbaum qui l’isola du liquide céphalorachidien (LCR) de malades atteints de méningite en 1887 [132].

Épidémiologie CHAÎNE ÉPIDÉMIOLOGIQUE

La chaîne épidémiologique est une des plus simples parmi les maladies transmissibles : le méningocoque (Neisseria meningitidis) est un germe spécifiquement humain, sa localisation est le

Toute référence à cet article doit porter la mention : Nicolas P et Debonne JM. Infections à méningocoques. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Maladies infectieuses, 8-013-A-10, Pédiatrie/Maladies infectieuses, 4-250-A-30, 2002, 23 p.

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EMC [240]

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rhinopharynx. Le réservoir de l’agent pathogène est représenté par les porteurs rhinopharyngés du méningocoque. La transmission est aérienne, directe, interhumaine, le sujet réceptif peut acquérir une immunité.

ou une vaccination de l’entourage d’un cas contact, lorsqu’il s’agit de méningocoques des groupes A, C, Y et W135 (ces polyosides induisent des anticorps bactéricides pour lesquels des vaccins sont commercialisés).

¶ Méningocoque : « Neisseria meningitidis »

• Lipo-oligosaccharide (LOS) [59]

C’est un germe strictement humain commensal des muqueuses du rhinopharynx. Il appartient à la famille des Neisseriaecae et au genre Neisseria. Comme Neisseria gonorrhae, il peut être pathogène. La majorité des autres Neisseria sont des bactéries commensales pouvant occasionnellement devenir des pathogènes opportunistes.

Les méningocoques ont une paroi formée de LOS, apparenté aux lipopolysaccharides (LPS) des bacilles à Gram négatif. L’expression des différents antigènes du LOS a permis de classer les méningocoques en 12 immunotypes (L1 à L12). C’est un facteur de virulence important dans la colonisation du rhinopharynx, dans la survie de la bactérie dans le sang et dans l’inflammation associée avec la morbidité et mortalité [59]. Au niveau du pharynx, le LOS est responsable d’une ciliostase et d’une lyse des cellules ciliées. Non sialylé (immunotype L8), il est impliqué avec protéines d’opacité dans l’adhésion intime aux cellules épithéliales. Dans le sang, les méningocoques sont capsulés et expriment des LOS sialylés (L3, L7, L9), qui activent les neutrophiles, lèsent les cellules endothéliales et permettent la résistance au complément. Le choc endotoxinique est médié par le lipide A du LOS qui agit avec des composés sériques.

Caractères bactériologiques [107] Le méningocoque a la forme d’un coque asymétrique. Il se présente groupé par deux, en diplocoques adjacents par leur face aplatie (en grain de café). Il est à coloration de Gram négative, mesure 0,8 à 1 µm de diamètre. Il est cultivé aisément sur milieux enrichis : Mueller-Hinton, gélose au sang, gélose au sang cuit (gélose chocolat) supplémentée et gélose avec supplément « G ». En 24 heures, à 3537 °C, les colonies sont petites, rondes, bombées, lisses, transparentes. Il cultive aussi sur milieu sélectif : gélose additionnée d’antibiotiques (vancomycine, colistine et amphotéricine B), ce qui permet de l’isoler de prélèvements contaminés (pharynx par exemple). Parmi les Neisseria, seules les espèces Neisseria meningitidis, gonorrhae, lactamica et polyssacharhae cultivent sur ce milieu. Le méningocoque possède une oxydase, une catalase et est aérobie strict. Il attaque par voie oxydative le glucose et le maltose. Il ne réduit pas les nitrates, parfois les nitrites et n’hydrolyse pas la tributyrine. Des quatre Neisseria qui cultivent sur milieu sélectif, seul le méningocoque possède une gamma-glutamyl-transférase. Description des principaux éléments constitutifs des méningocoques La caractérisation des différents éléments constitutifs de la bactérie permet de mieux comprendre la physiopathologie, les aspects épidémiologiques, la résistance aux antibiotiques et les problèmes posés par la vaccination.

• Pili Ce sont des éléments filamenteux entourant la bactérie, constitués de l’assemblage d’unités de piline ou PilE. Les pili sont les adhésines essentielles des méningocoques capsulés qui sont isolés du sang et du LCR ; ils permettent l’ancrage aux cellules épithéliales de la muqueuse du pharynx et aux cellules endothéliales. Parmi les deux protéines nécessaires à la piliation, PilC1 représente probablement l’adhésine de l’extrémité du pilus qui reconnaît le récepteur CD 46 cellulaire [87]. Certains variants de piline favorisent la formation de fagots de pili et les interactions entre bactéries. Les pili sont responsables de l’initiation du dialogue bactérie-cellule entraînant des modifications du cytosquelette de la cellule qui favorise la translocation [102].

• Capsule Elle est formée par des polysaccharides qui protègent la bactérie de la phagocytose et de la bactéricidie sérique. Si les méningocoques isolés du pharynx peuvent être non capsulés, les souches virulentes sont toujours capsulées. La structure biochimique et antigénique permet, grâce aux antisérums correspondants, de définir 12 sérogroupes désignés par les lettres majuscules A, B, C, E29, W135, X, Y, Z, H, I, K, L. Mis à part H, I, K, L, les autres sérogroupes peuvent être à l’origine d’infections méningococciques, mais les cinq groupes A, B, C, et dans une moindre mesure, Y et W135, sont responsables de la quasi-totalité des méningococcies dans le monde. La valeur épidémiologique du sérogroupage est limitée. Seul le méningocoque A est retrouvé de façon régulière au cours des épidémies de méningite dans la ceinture de la méningite en Afrique. Ce sérogroupage est facilement réalisable par tous les laboratoires ; il permet de proposer une vaccination massive en cas d’épidémie, 2

• Protéines de membrane externe (OMP) Elles sont séparées par électrophorèse en cinq classes numérotées de 1 à 5 en fonction de leur poids moléculaire. Les OMP de classes 1 et 2 ou 3 sont stables pour une bactérie mais variables entre des souches différentes ; elles forment la base de la classification sérologique des méningocoques en types et sous-types [48, 100]. Les OMP de classes 2 ou 3 ou Por B, mutuellement exclusives, sont des porines qui ont aussi un rôle dans l’invasion cellulaire. Les OMP 2/3 déterminent des épitopes conformationnels reconnus par des anticorps monoclonaux qui caractérisent le sérotype. L’OMP de classe 1 (P1) ou Por A est aussi une porine. La molécule est composée de deux régions hypervariables (VR1 et VR2), ce qui permet aux anticorps monoclonaux, lorsqu’ils existent, de définir les deux épitopes et leur séro sous-type. Les difficultés à obtenir des anticorps monoclonaux contre tous ces épitopes variables ont été contournées par le séquençage des régions VR1 et VR2 qui définit le sous-type (par opposition au séro sous-type). Les sous-types ayant des séquences proches sont différenciés par une lettre minuscule (a, b…) P1.10 a, P1.10 b par exemple [74]. Les types et sous-types des souches permettent, dans une certaine mesure, de repérer les clones virulents dont les caractères antigéniques sont relativement stables au cours des années. Les méningocoques A sont tous de type 4 et de sous-type variable selon les clones virulents. La souche responsable des épidémies de méningite depuis 1988 en Afrique est de type 4, sous-type P1.9, écrit selon la nomenclature : Neisseria meningitidis A : 4 : P1.9. La souche responsable de la vague hyperendémique en Norvège de type 15 est caractérisée par deux séro sous-types : P1.7 (VR1) et P1.16 (VR2) que l’on écrit B : 15 : P1.7,16. Les OMP de classe 1 induisant la formation d’anticorps bactéricides, ont aussi un grand intérêt dans la protection et la recherche de cibles vaccinales (cf infra). La protéine de classe 4 est apparentée à OmpA d’Escherichia coli. C’est une protéine très conservée trouvée chez toutes les souches ; elle inhiberait la réponse à certains vaccins. Les OMP de classe 5 sont les protéines d’opacité Opa et Opc parce que la plupart des souches les exprimant forment des colonies de phénotype opaque. Opa et Opc permettent l’adhérence et l’invasion des cellules endothéliales, épithéliales et phagocytes. Les cibles cellulaires des Opa sont les domaines N-terminaux de l’antigène CAE, ou CD66 [129]. Opc se lie à la vitronectine, ce qui permet l’internalisation grâce au récepteur avb3 retrouvé à la surface des cellules épithéliales [59]. Les deux protéines se lient aussi à l’héparane sulfate protéoglycane [129].

• Systèmes d’acquisition du fer La virulence bactérienne ne peut s’exprimer qu’en présence du fer de l’hôte. Le fer est un cofacteur indispensable des synthèses métaboliques et de la production d’énergie bactérienne. Il peut être

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capté à partir de la transferrine grâce à deux transferrin binding proteins A et B (TbpA et TbpB), à partir de la lactoferrine humaine, grâce aux lactoferrin binding proteins A et B (LbpA et LbpB), mais aussi à partir de l’hème et de l’hémoglobine [111]. La protéine TbpB est exposée à la surface des méningocoques, elle induit la formation d’anticorps bactéricides ce qui en fait une cible vaccinale potentielle.

• Enzymes cytoplasmiques Elles ont été analysées par la technique d’électrophorèse d’enzymes multiples (MLEE) [ 27]. Le niveau de migration électrophorétique d’une enzyme cytoplasmique hydrosoluble dépend de sa charge électrique et de sa composition séquentielle en acides aminés. Deux souches ayant une enzyme, de mobilité différente (électromorphes), ont aussi deux allèles différents au locus du gène structural considéré. L’étude de plusieurs enzymes permet de caractériser un méningocoque par une combinaison de plusieurs allèles sur les loci considérés : c’est l’électrophorétype (ET) de la souche qui correspond donc à un génotype chromosomique multiloci. Tous les isolats peuvent être caractérisés de façon univoque par la combinaison de leurs allèles, un minimum de dix loci étant nécessaire pour atteindre une interprétation fiable. Des milliers de MLEE réalisées pour Neisseria meningitidis dans les années 1980 ont montré des centaines de génotypes différents, dont la plupart ne sont retrouvés qu’à un seul exemplaire. Il y a plus de diversité génétique chez Neisseria meningitidis que chez Escherichia coli. Cependant, quelques ET remarquables ont été isolés de façon répétée sur plusieurs décennies dans différentes régions ; ainsi, parmi les centaines de génotypes identifiés chez des malades, moins de dix complexes clonaux sont responsables de la majorité des méningococcies dans le monde. Des clones très peu différents les uns des autres (une ou deux variations sur les enzymes testées) ont été classés dans des complexes électrophorétiques (que l’on appelle aussi sous-groupes, lignées, groupes). Ainsi, des Neisseria meningitidis virulentes ont été individualisées et suivies dans le monde entier [ 2 7 ] . Les méningocoques A sont répartis en 84 ET regroupés en neuf sousgroupes [131]. Les sous-groupes I, IV-1 et III ont été responsables de pandémies. Des méningocoques B et C sont aussi classés en complexes électrophorétiques : complexe ET-5, complexe ET-37, groupe A4, lignée III [27] . La MLEE a apporté des éléments déterminants dans la compréhension de l’épidémiologie de Neisseria meningitidis.

• Gènes de ménage (« housekeeping genes ») En 1998, au lieu de différencier les allèles grâce à la mobilité électrophorétique des enzymes, la technique des séquences de loci multiples (multilocus sequence typing [MLST]) a caractérisé directement les loci. Le génotype ou sequence type (ST) de la bactérie est établi grâce aux séquences de sept loci de 450 paires de bases environ [73]. Cette technique reproductible, dont les résultats sont comparables entre laboratoires, permet l’identification d’un nombre plus important d’allèles que la MLEE, et une meilleure discrimination tout en utilisant la moitié moins de loci. L’épidémiologie globale au niveau mondial devient réalisable grâce à une base de données éditée sur Internet qui permet de comparer les allèles trouvés à ceux de souches de référence (http : //www.mlst.net/). Au cours de la première étude réalisée, Maiden a montré que les membres des lignées virulentes définis par MLEE sont identiques pour les sept loci ou ne diffèrent qu’au niveau d’un seul locus [73]. Ceci permettra de définir, comme en MLEE, des ST virulents ou des complexes de ST virulents. Le ST du sous-groupe III, responsable de la majorité des épidémies de méningite en Afrique depuis 1988, est par exemple le ST-5 [90, 91]. Le complexe ST-32 correspond au complexe ET-5, le complexe ST-11 au complexe ET-37, le complexe ST-41 à la lignée III. La technique MLEE sera bientôt abandonnée au profit de la technique MLST qui sera la technique de référence de la génétique des populations de méningocoques. Comme elle est onéreuse, longue à mettre en œuvre, des techniques plus rapides mais bien corrélées sont aussi employées comme le multilocus DNA fingerprinting (MLDF) [56].

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• Séquences du génome complet Les séquences de l’acide désoxyribonucléique (ADN) de méningocoques des sérogroupes B et A viennent d’être publiées en mars 2000 [94, 121]. Le génome de Neisseria meningitidis est formé de 2 200 000 paires de bases environ. Cette avancée essentielle servira aux études futures sur la biologie des méningocoques et la physiopathologie des méningococcies ; elle orientera la mise au point de nouveaux vaccins. Les espoirs de mise au point rapide de vaccin, en particulier contre le sérogroupe B, doivent cependant être tempérés ; plusieurs centaines d’éléments répétés sont impliqués dans la fluidité du génome et dans la captation d’ADN. Ces éléments expliquent les variations génétiques de la bactérie et son adaptabilité qui lui permettent d’échapper à la réponse immunitaire. Des switchs capsulaires sont possibles [118] ; ils ne sont pas sans inconvénients puisqu’un clone virulent C appartenant au complexe ET-15 peut, probablement sous la pression immune, devenir B (ET15) et échapper au contrôle de la vaccination [62]. Sensibilité du germe Le méningocoque est très fragile dans le milieu extérieur, il est sensible au froid, à la chaleur, à la dessication, aux rayons ultraviolets et aux antiseptiques usuels. Il est naturellement résistant à la vancomycine, à la colistine et au triméthoprime. Les deux premiers antibiotiques sont utilisés pour la confection de milieux de culture sélectifs. Mise à part la fréquente résistance acquise de Neisseria meningitidis aux sulfamides, les méningocoques restent, pour l’instant, des bactéries globalement sensibles aux différents antibiotiques utilisés pour la prophylaxie et le traitement. Cependant, ces dernières années ont été marquées par l’augmentation continue du nombre de souches de sensibilité réduite à la pénicilline, l’apparition de rares souches présentant une bêtalactamase, de quelques souches résistantes au chloramphénicol, et de souches résistantes à la rifampicine. La surveillance de l’évolution de la sensibilité des méningocoques aux antibiotiques est impérative ; elle passe par la standardisation de l’antibiogramme [ 8 8 ] . En 2001, l’étude multicentrique concernant tous les centres de référence européens et centres collaborateurs de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) devrait permettre d’harmoniser les techniques et les résultats. En ce qui concerne la résistance acquise aux bêtalactamines [29], la production d’une bêtalactamase n’a jusqu’à ce jour été identifiée que pour de très rares souches provenant d’Espagne, d’Afrique du Sud ou du Canada. Dans ces cas, les concentrations minimales inhibitrices (CMI) pour la pénicilline G sont toujours supérieures à 2 mg/L, et le plus souvent égales à 256 mg/L. Ces enzymes de type TEM-1 sont d’origine plasmidique. Au laboratoire, la production de bêtalactamases peut être facilement détectée par l’utilisation d’un disque de nitrocéfine. La sensibilité diminuée à la pénicilline G (CMI comprise entre 0,125 et 1 mg/L) et aux aminopénicillines est une résistance de bas niveau signalée en Espagne dès 1985 qui progresse actuellement en Europe, en Afrique du Sud et aux États-Unis. Elle est décrite en France depuis 1991 [21] et a représenté 26,6 % des souches adressées au centre national de référence en 2000 [3]. Cette diminution de sensibilité est liée à un gène penA modifié qui est une mosaïque du gène des méningocoques péni-S et de gènes d’espèces voisines [19] . Ce gène code pour une PLP-2 hybride d’affinité diminuée à la pénicilline qui, associée à un autre mécanisme comme une diminution de perméabilité de la membrane externe, rend compte de la diminution de sensibilité. La sensibilité aux céphalosporines de troisième génération comme le céfotaxime, et la ceftriaxone, est conservée. Pour les souches modérément sensibles à la pénicilline, l’évolution clinique sous traitement par fortes doses de pénicilline G est identique à celle des souches sensibles. La stratégie thérapeutique actuelle qui repose sur les céphalosporines de troisième génération ou l’amoxicilline n’est pas remise en cause par l’apparition de ces souches. Concernant le chloramphénicol, les souches sensibles ont des CMI comprises entre 0,12 et 2 mg/L et donc inférieures aux concentrations obtenues dans le LCR, qui atteignent dès la troisième 3

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heure 6 mg/L pour une posologie de 100 mg/kg/j intraveineux. La résistance acquise est exceptionnelle, mais 12 souches de Neisseria meningitidis résistantes au chloramphénicol ont été analysées à l’institut Pasteur de Paris. Onze de ces souches ont été isolées au Viêt-Nam entre 1987 et 1996 et une souche en France en 1993. Elles appartiennent au sérogroupe B et n’ont pas une origine clonale. Cette résistance de haut niveau (CMI ≥ 64 mg/L) est due à la production d’une chloramphénicol-acétyl-transférase [49] . Ces résistances sont à l’origine d’inquiétudes justifiées car le chloramphénicol en suspension huileuse est le traitement de choix au cours des épidémies survenant dans les pays en développement. Cependant, toutes les souches du groupe A reçues à ce jour au centre collaborateur OMS de Marseille en provenance d’Afrique sont sensibles au chloramphénicol (P Nicolas, communication personnelle). Les résistances à la rifampicine sont dues à des mutations au niveau du gène RNA-polymérase B (rpoB) combinées ou non à une diminution de la perméabilité de la paroi, ce qui détermine des niveaux variables de résistance, avec souvent des CMI très élevées (≥ 256 mg/L). Après une prise orale de 600 mg, la rifampicine donne des taux salivaires de l’ordre de 0,25 mg/mL, les CMI des souches sensibles étant comprises entre 0,007 et 0,25 mg/L. Les résistances sont exceptionnelles [3]. La spiramycine, actuellement utilisée comme produit de réserve en prophylaxie, est un macrolide qui se lie au ribosome et empêche la translocation de la chaîne peptidique en formation. Mise à part une sensibilité intermédiaire de 90 % des méningocoques Y, plus de 90 % des souches appartenant aux autres groupes montrent une bonne sensibilité [3]. Les sulfamides ont été utilisés en thérapeutique et en prophylaxie avec une efficacité remarquable. Analogues structuraux de l’acide para-aminobenzoïque, ces produits agissent comme inhibiteurs compétitifs de l’enzyme dihydroptéroate synthétase (DHPS), bloquant la synthèse des folates. Les premières résistances apparues en 1963 sont liées à la présence de gènes altérés de l’enzyme DHPS produisant des variants résistants aux sulfamides. La quasi-totalité des souches reçues en 2000 au Centre National de Référence des Méningocoques (CNR) [3], ainsi que celles isolées en Afrique et reçues au centre collaborateur OMS de Marseille sont résistantes (P Nicolas, communication personnelle). Jusqu’à preuve du contraire, les sulfamides doivent donc être abandonnés en prophylaxie et en thérapeutique.

¶ Réservoir d’agents pathogènes : porteurs rhinopharyngés Le méningocoque est un germe spécifiquement humain. L’habitat de Neisseria meningitidis est le rhinopharynx qui représente le seul réservoir connu. Une bonne connaissance du portage rhinopharyngé des méningocoques permettrait de mieux comprendre l’épidémiologie, de mieux cibler les sujets à inclure dans la chimioprophylaxie, de tester l’effet de la vaccination. Techniquement, les études de portage ne sont pas faciles à réaliser. Elles sont toutes faites à partir d’un écouvillonnage pharyngé. Une étude récente portant sur un petit nombre de cas de malades ayant subi une amygdalectomie vient de montrer que le portage étudié par écouvillonnage détecterait quatre fois moins de porteurs de méningocoques que celle obtenue à partir d’analyses de coupes d’amygdale [112]. Ces résultats doivent être confirmés. Toutes les études citées ci-dessous ont été réalisées à partir d’un ou plusieurs écouvillonnages pharyngés. Elles permettent même par défaut, grâce à l’utilisation des techniques de biologie moléculaire, de se faire une idée de ce qui se passe au niveau du pharynx. Portage de méningocoques dans la population générale Une étude remarquable, réalisée en Norvège en 1991 par écouvillonnage pharyngé de 1 500 sujets [28], a montré un taux de portage de 9,6 %. Très faible avant 15 ans (1,8 %), le taux de portage s’élève rapidement ensuite pour atteindre 32,7 % chez les adultes entre 20 et 24 ans. Plus important dans le sexe masculin, le portage 4

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est favorisé par le tabagisme, le nombre de contacts humains, les infections des voies aériennes supérieures, l’amygdalectomie, ainsi que de mauvaises conditions d’hygiène. Chez ces porteurs, 50 % des souches étaient non groupables, les 50 % restantes appartenant à six sérogroupes différents. L’hétérogénéité des souches a été confirmée par la mise en évidence de 77 génotypes (ET) différents ; les deux génotypes ET-5 et ET-37, responsables de 75 % des infections systémiques en 1991 en Norvège, n’ont été isolés que chez 8,8 % des porteurs de méningocoques, soit 0,8 % de la population générale [28]. Un portage moyen de 10 % et un portage très faible inférieur ou égal à 1 % de souches virulentes sont souvent rapportés dans la littérature. Pendant les épidémies africaines, un taux de portage de 20 à 30 % a été signalé [84]. Dans certaines collectivités resserrées, militaires et estudiantines notamment, les taux de portage de méningocoques sont plus élevés que ceux d’une population ouverte. Le suivi du portage identifie trois groupes : un groupe de porteurs persistants, un groupe qui reste non porteur, et un groupe qui change son statut dans un sens ou dans l’autre [1]. Plus qu’un taux de portage élevé, le niveau d’acquisition serait un facteur important dans l’émergence de cas et d’épidémie (ce qui est en accord avec le pic d’incidence trouvé au bout de 4 semaines chez les recrues). La même souche peut être portée de façon brève ou prolongée pendant plusieurs mois. Le portage est un événement immunisant, puisqu’il entraîne la formation d’anticorps bactéricides [54]. Cependant, si un sujet devient non porteur, cela n’empêche pas la recolonisation ou l’invasion par une souche homologue ou hétérologue [1]. Portage de la souche pathogène par le malade et l’entourage d’un malade Au moment de l’admission dans un service hospitalier, 49 à 71 % des malades sont porteurs de méningocoques dans le pharynx. La transmission de méningocoques aux personnels des unités de soins intensifs qui sont au contact des sécrétions pharyngées est possible (bouche à bouche, intubation, toilette des voies aériennes supérieures). Cependant, le risque de cas secondaires chez le personnel soignant reste faible, même s’il est 25 fois plus important que celui de la population générale. Après traitement par pénicilline, certains malades restent porteurs (ou sont peut-être recolonisés à partir de l’entourage). C’est pourquoi, en France, il est recommandé de prescrire aux malades qui n’ont pas été traités par une céphalosporine de troisième génération, de la rifampicine avant la sortie de l’hôpital [32]. Pour les contacts rapprochés d’un malade, le taux de portage de la souche pathogène est plus élevé dans la famille vivant sous le même toit et chez les « amoureux » (12,4 %). Le risque relatif de méningococcie dans ce groupe est de 1 000 à 4 000, justifiant l’utilisation de la chimioprophylaxie. Pour des contacts moins proches, le taux de portage est plus faible (≅ 1,9 %), mais un peu plus élevé que la population générale (0,7 %) ; l’intérêt de la chimioprophylaxie est alors plus discutable [61].

¶ Transmission Du fait de l’extrême fragilité du germe dans le milieu extérieur, la transmission ne peut se faire que sur le mode direct, d’homme à homme, de rhinopharynx à rhinopharynx, par voie aérienne à courte distance. Tous les contacts humains rapprochés (close contact), les rassemblements comme le pèlerinage de la Mecque, favorisent l’échange et l’acquisition de méningocoques, les transports modernes permettant la diffusion rapide de souches pathogènes [84].

¶ Sujet réceptif Face à l’infection méningococcique, il n’existe apparemment pas d’immunité naturelle. Les réactions individuelles sont cependant diverses et imprévisibles, s’exprimant par un simple portage, une méningite, une méningococcémie avec choc, ou d’autres manifestations plus rares : pneumonies, péricardites, arthrites… L’observation de certains faits épidémiologiques plaide en faveur de l’acquisition d’une immunité vis-à-vis du méningocoque : le

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Tableau I. – Données épidémiologiques françaises de 1995 à 1999 (d’après [98] et les données de l’institut de veille sanitaire (InVS). 1995

1996

1997

1998

1999

Cas déclarés

310

364

384

384

411

Incidence des cas déclarés/an/105 habitants

0,53

0,60

0,66

0,64

0,68

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meningitidis dans le LCR, le sang ou les urines) ont été récemment complétés (présence de diplocoques à Gram négatif dans le LCR, LCR évocateur de méningite bactérienne avec présence d’éléments purpuriques cutanés, présence d’un purpura fulminans) [6]. Bien que les infections à méningocoques soient à déclaration obligatoire, la sensibilité de la déclaration est estimée à 67 %. Pour 1999 [98], le nombre de cas déclarés a été de 411 (soit 0,68 /105 habitants) et le nombre de cas estimés de 601 (soit 1,03/10 5 habitants). Le sérogroupe B représente 67 % et le sérogroupe C 22 % des cas (tableau I). Les infections à méningocoques sont plus fréquentes en automne et en hiver, leur incidence diminuant ensuite progressivement pour atteindre une valeur minimale à la fin de l’été. En 1999, 41 % des cas avaient moins de 5 ans et 79 % moins de 20 ans. Les taux d’incidence diminuent avec l’âge, sauf entre 15 et 19 ans où l’on note une légère augmentation.

Cas estimés

440

520

541

573

601

Incidence estimée/an/105 habitants

0,75

0,87

0,93

0,98

1,03

Sérogroupe B (%)

74

75

69

68

67

Sérogroupe C (%)

22

22

19

17

22

Létalité (%)

10

9,5

8

10

9

Foyers de cas groupés

5

4

5

6

7

En Europe

Cas secondaires

5

4

5

7

4

Cas coprimaires

1

0

0

1

3

Les données sur les méningites à méningocoques confirmées par les laboratoires sont actuellement collectées et analysées au Public Health Laboratory Service de Londres par Norman Noah et Brian Henderson (communication personnelle). Le dernier rapport comprend les données recueillies entre juillet 1998 et juin 1999. Bien que ces données de laboratoire sous-estiment le nombre réel de cas, elles fournissent des éléments intéressants. Les 7 072 cas rapportés par 25 pays correspondent à un taux d’incidence européen moyen de 1,7/105 habitants/an. L’ensemble des pays européens est classé en trois groupes :

jeune âge de la majorité des malades, la durée limitée dans le temps d’une épidémie. En montrant que les sujets n’ayant pas d’anticorps bactéricides dans leur sérum avaient plus de risques de présenter une infection méningococcique, Golschneider a confirmé le rôle protecteur des anticorps dirigés contre les différentes structures antigéniques du méningocoque [54]. Le portage rhinopharyngé des méningocoques s’accompagne aussi de séroconversion et on conçoit que puisse s’acquérir, au gré du portage de différents sérogroupes et de différents sérotypes, une immunité relativement longue à s’installer et qui s’obtient « à l’ancienneté ». Des antigènes d’autres bactéries permettraient grâce à des réactions croisées de compléter cette immunité. ASPECTS ÉPIDÉMIOLOGIQUES

Bien que de nombreuses questions n’aient pas encore de réponses, la bactérie, et en particulier son appartenance ou non à un clone virulent, est l’élément essentiel nécessaire (mais pas suffisant) pour comprendre certains aspects épidémiologiques. De façon schématique, l’ensemble des infections à méningocoques donne un fond d’endémosporadicité de niveau plus ou moins élevé sur lequel peuvent émerger des poussées épidémiques. Alors que l’endémosporadicité est caractérisée par une grande variabilité des souches responsables des cas, les poussées épidémiques sont dues à l’émergence d’une seule souche, virulente, caractérisable par son génotype (cf supra). En fonction de nombreux facteurs comme la souche bactérienne, son groupe, sa virulence, la susceptibilité de la population, certains facteurs extrinsèques (climatiques, infectieux…), l’accessibilité à une vaccination, les poussées épidémiques vont prendre des allures différentes. Plusieurs aspects épidémiologiques peuvent être décrits : l’endémosporadicité, les bouffées épidémiques, les vagues hyperendémiques, le cas de la ceinture de la méningite en Afrique tropicale, les pandémies.

¶ Endémosporadicité

– un groupe à forte incidence (> 3/105 habitants) essentiellement représenté par les pays d’Europe du Nord ; – un groupe d’incidence moyenne (entre 1 et 3/105 habitants) où l’on trouve l’Autriche, l’Espagne ; – un groupe de faible incidence (< 1/105 habitants) avec entre autres la France et l’Allemagne. Parmi les cas, 43,6 % ont entre 1 mois et 5 ans et 52 % sont de sexe masculin. L’évolution a été précisée pour 55 % des cas : le taux de létalité est de 6,7 %, avec des extrêmes allant de 1,9 % à 30,1 %. Les sérogroupes B et C sont prédominants, avec respectivement 63 et 31 % des cas. Dans certains pays, le sérogroupe C est majoritaire, comme en République tchèque (55 %) et République slovaque (77 %). Le sérogroupe A est plus rarement rapporté, sauf dans certaines régions (32 % dans la région de Moscou). L’âge des patients varie en fonction du sérogroupe en cause : le sérogroupe B touche préférentiellement les enfants de 1-4 ans, le sérogroupe C a une répartition bimodale (1-4 ans et 15-19 ans) et le sérogroupe Y touchant les personnes de plus de 45 ans. Aux États-Unis Durant la même période, 2 497 cas ont été déclarés, avec une distribution selon l’âge plus régulière que celle observée en Europe (28,1 % des cas entre 0 et 5 ans, 33,2 % entre 5 et 24 ans et 38,7 % pour les plus de 25 ans). La fréquence des sérogroupes Y, B et C est identique représentant chacun un tiers des cas.

En France (tableau I)

¶ Vagues hyperendémiques dues à des méningocoques du sérogroupe B [27]

Les méningocoques circulent en permanence au sein de la population, occasionnant des cas sporadiques de méningite sans liens apparents entre eux, ni dans le temps ni dans l’espace. Lorsque plusieurs cas sont observés dans un intervalle de moins de 3 mois, on parle de cas groupés. Les cas sont dits coprimaires s’ils surviennent dans les 24 heures qui suivent le premier cas et secondaires s’ils surviennent au-delà. En France, l’incidence annuelle est donnée par le nombre de cas d’infection méningococcique déclarés par les directions départementales d’action sanitaire et sociale (DDASS) à l’institut de veille sanitaire (InVS). Les critères d’inclusion classiques (isolement de Neisseria meningitidis dans le LCR et/ou le sang, présence d’antigènes solubles de Neisseria

Les vagues hyperendémiques débutent lentement et vont donner des taux d’incidence oscillant entre 5 et 20/100 000 qui persisteront plusieurs années à plusieurs dizaines d’années. Ce type épidémiologique particulier a été observé en Norvège entre 1975 et 1996 [27] ; il est dû à l’émergence de méningocoques du groupe B appartenant au complexe ET-5 (B : 15 : P1.7,16) ou complexe ST-32, encore responsable de 40 % des cas en 1996 et caractérisé par un pic d’incidence chez les adolescents et une forte létalité. Ce clone a eu une expansion mondiale en donnant des épidémies dans certains pays : en Espagne au milieu des années 1970, à Cuba, au Chili au début des années 1980, dans les États de Washington et d’Oregon, au Brésil à la fin des années 1980 [ 2 7 ] . Des méningocoques 5

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Infections à méningocoques

Maladies infectieuses Pédiatrie/Maladies infectieuses

appartenant à la lignée III, caractérisés essentiellement par la formule antigénique B : 4 : P1.4, et le ST-42 ont été responsables d’une augmentation des cas en Hollande [27], puis en Belgique, entre les années 1990-1995. En Nouvelle-Zélande, ce même clone est responsable actuellement d’une vague hyperendémique qui a commencé en 1991 ; il aurait été responsable de 2 140 cas et 100 décès supplémentaires.

¶ Épidémies L’OMS définit une épidémie par un taux d’incidence inacceptable imposant des mesures d’urgence [70]. Les États-Unis et récemment la France préfèrent utiliser des critères numériques. Ces bouffées épidémiques sont essentiellement occasionnées par les sérogroupes C et plus récemment W135. Épidémies dues à des méningocoques du groupe C Ces dernières années, des épidémies de méningite à méningocoques C ont éclaté au Canada, en Espagne, en République tchèque par exemple. Elles sont caractérisées par une augmentation de l’incidence globale au niveau d’une région, d’une province, d’un pays et par la mise en évidence au laboratoire de référence de l’émergence d’un méningocoque C appartenant au même clone virulent (ET-37/ET-15/ST-11 ou groupe A4/ST-8) qui peut devenir rapidement le clone majoritairement isolé [14, 62, 134]. Elles sont aussi caractérisées par un taux de portage très faible de la souche pathogène, une atteinte des enfants plus âgés et des adolescents, et par des taux de létalité plus élevés surtout pour les souches appartenant au complexe ET-15. Ces épidémies semblent se résoudre en 1 à 3 ans, et d’autant plus rapidement qu’une vaccination est entreprise. Épidémie due à des méningocoques W135 : 2a : P1.5,2 Au printemps 2000, 241 cas de méningite ont été signalés en Arabie saoudite, 46 en Angleterre et 24 en France, ainsi que dans d’autres pays européens, américains, asiatiques et africains. Cette bouffée épidémique a touché des pèlerins de la Mecque et leurs contacts proches. Elle a été causée par l’émergence d’un méningocoque du groupe W135 : 2a : P1.5,2 appartenant au complexe ET-37 et ST-11, (P Nicolas, données personnelles [120]). Bien qu’il n’ait surtout donné à ce jour que des cas groupés, la distribution mondiale de ce clone est une source d’inquiétude. En obligeant à recourir à des vaccins tétravalents, son émergence compliquerait la lutte contre les épidémies particulièrement en Afrique.

¶ Ceinture de la méningite en Afrique sub-saharienne [63, 70, 84] C’est à la fin du XIXe siècle que les premières épidémies de méningite à méningocoques africaines sont signalées au Nigeria et au Soudan. En 1963, le médecin général Lapeyssonnie décrit la ceinture de la méningite [63]. Elle trouve schématiquement ses limites entre le huitième et le 16e degré de latitude nord (isohyètes 300 mm à 1 100). Elle intéresse donc l’Afrique soudano-sahélienne et s’étend de l’Atlantique à la corne de l’Afrique. Depuis 1963, d’autres pays ont été inclus ; ils sont indiqués dans la figure 1. Plus tard, cette ceinture a été élargie vers des territoires non affectés traditionnellement comme le Kenya et l’Ouganda [70, 84]. Les limites de la ceinture deviennent donc floues et peuvent varier selon les auteurs. À notre avis, bien que des épidémies puissent éclater n’importe où, il faut inclure dans la ceinture les pays caractérisés par la survenue de flambées épidémiques périodiques (en moyenne tous les 8-12 ans) imposant la mise en place d’une surveillance et de moyens de lutte appropriés. Ces épidémies sont caractérisées par des taux d’incidence annuels qui dépassent alors 100 cas pour 105 habitants. Elles n’intéressent pas simultanément la totalité de la ceinture, ni même la totalité d’un pays. À l’échelon d’un pays, ces épidémies durent 2 ou 3 ans. Elles surviennent pendant la saison sèche, entre les mois de décembre et de mai, se développant rapidement avec un pic d’incidence atteint en quelques semaines. Elles touchent 6

Mali

Niger

Sénégal BurkinaFaso

Tchad

Soudan

Nigeria République Centrafricaine

Gambie

Éthiopie

Guinée Ghana Togo Benin Cameroun

1

Ceinture de la méningite (d’après http://www.who.int/).

essentiellement les enfants, les adolescents et les adultes jeunes et se propagent le long des grands axes routiers. Les taux d’attaque sont de 100 à 800 pour 100 000 à l’échelle nationale. Elles se terminent spontanément dès l’arrivée de la saison des pluies. Entre deux épidémies, le niveau d’endémie résiduelle est variable d’un pays à l’autre, volontiers élevé (dépassant 15 à 25 cas pour 105 habitants) et il suit le même rythme saisonnier. En 1996, le continent africain a subi la plus importante épidémie qu’il ait jamais connu avec près de 190 000 cas déclarés à l’OMS. Ces épidémies résultent de l’association de facteurs bactériens, de l’hôte et de l’environnement, mais surtout de l’absence d’immunité collective vis-à-vis d’une nouvelle souche particulièrement virulente. Depuis 1988, ces épidémies sont dues à l’introduction et l’expansion d’un clone particulier de méningocoque A : 4 : P1.9, appartenant au sousgroupe III et aux ST-5/ST-7 [27, 84, 90, 91]. Ces épidémies sont en fait les manifestations africaines de vastes pandémies.

¶ Pandémies Le méningocoque A (sous-groupe III et ST-5/ST-7) a été à l’origine de trois pandémies. La première de ces pandémies a débuté en Chine au milieu des années 1960 où elle a été responsable d’une épidémie majeure qui a culminé en 1967. Elle s’est étendue au cours des années suivantes vers la Russie, la Roumanie, la Norvège, la Suède et la Finlande, et le Brésil [27]. La deuxième pandémie due au même sous-groupe a débuté en Chine et au Népal dans les années 1980 et a probablement gagné l’Inde en 1985-1986. En août 1987, elle est la cause de 1841 cas de méningite au cours d’un pèlerinage à la Mecque (Arabie saoudite). Cette souche, caractérisée aussi par le ST-5, a été ensuite disséminée par les pèlerins dans le monde entier et en particulier en Afrique, où dès 1988 les premières épidémies ont éclaté au Tchad et au Soudan. Progressivement, elle s’est installée dans tous les pays d’Afrique [27, 84, 91, 131]. Depuis 1993, une troisième pandémie [139], due à des souches du sous-groupe III et de ST-7, a débuté en Chine, a touché la Mongolie, la région de Moscou et a été responsable des épidémies du Soudan (1999) du Tchad (1998) [90].

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Infections à méningocoques

Physiopathologie PHASE D’INVASION

Après l’exposition à une souche pathogène, le développement d’une méningococcie suppose que soient réunies trois conditions : la colonisation du nasopharynx, la translocation du germe, puis sa survie et sa prolifération dans le courant sanguin [125].

¶ Colonisation du nasopharynx Le méningocoque adhère aux cellules de l’épithélium du nasopharynx grâce aux adhésines de ses pili qui se lient à des récepteurs cellulaires exprimant le CD 46. Le plus souvent, l’infection s’arrête à ce stade et le sujet devient porteur asymptomatique. Ce portage induit la formation d’anticorps protecteurs en 1 semaine, que la souche soit pathogène ou pas. C’est pour cette raison que les méningococcies invasives surviennent dans la grande majorité des cas quelques jours après la contamination, avant l’apparition de l’immunité spécifique. Un intervalle plus long entre la contamination et le début de la maladie (7 semaines) a cependant été observé [1].

¶ Translocation bactérienne Les mécanismes de la translocation bactérienne restent mal connus. Après la phase initiale d’adhésion, le contact entre le germe et les cellules épithéliales est renforcé par la liaison des OMP de classe 5 (Opa et Opc) à des récepteurs cellulaires spécifiques de la famille de l’antigène carcinoembryonnaire. La traversée de l’épithélium s’effectue ensuite probablement par transcytose. Celle-ci suppose une certaine plasticité du germe, car la forme pathogène encapsulée, capable de proliférer dans le sang, traverse moins facilement l’épithélium que les formes non encapsulées, rapidement détruites dans le courant sanguin. Une grande variabilité d’expression des composants de la capsule et du LPS est donc nécessaire. La transcytose pourrait être favorisée par l’inflammation muqueuse, que celle-ci soit d’origine toxique, (tabagisme notamment, passif, chez le jeune enfant) climatique (sécheresse, pouvant expliquer en partie le caractère saisonnier des épidémies en Afrique subsaharienne) ou encore infectieuse (co-infection par Mycoplasma pneumoniae ou Influenzae A par exemple). Le germe se retrouve ensuite sous l’épithélium, puis dans la sous-muqueuse au contact des cellules du système immunitaire et des vaisseaux. Le mécanisme de franchissement de la barrière vasculaire n’est pas connu.

¶ Prolifération bactérienne dans le sang La survie et la prolifération du germe dans le courant sanguin, nécessaires à l’expression de son pouvoir pathogène, supposent un déséquilibre entre les facteurs d’agression bactériens et les facteurs de défense de l’hôte. La capsule polysaccharidique est le principal facteur bactérien de virulence ; elle protège le germe contre la bactériolyse médiée par le complément et sa phagocytose par les polynucléaires neutrophiles (PN), les cellules de Küppfer et les macrophages spléniques. Le rôle du récepteur pour la transferrine humaine, qui permet aux bactéries de se procurer le fer nécessaire à leur croissance, a également été souligné. Une défaillance innée ou acquise du système immunitaire pourrait également favoriser la survenue et la persistance de la bactériémie. En l’absence d’immunité spécifique (acquise par le portage ou par la vaccination), la première ligne de défense est assurée par le système du complément. Son activation précoce fait intervenir la lectine liant le mannose (mannose-binding lectin [MBL]) et la voie alterne. Différents déficits héréditaires concernant la voie alterne ou le complément terminal prédisposent en effet à la survenue d’une méningococcie invasive ; ils n’expliqueraient cependant du fait de leur rareté que 1 % des cas. En revanche, un déficit en MBL, d’origine génétique, pourrait jouer un rôle plus important. En effet, une association entre un tel déficit et une susceptibilité accrue aux infections à méningocoques de séroupe B et C a été démontrée [57]. Ce déficit

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exposerait surtout les sujets les plus jeunes à l’infection, avant que l’immunité spécifique ne soit développée ; il pourrait expliquer près d’un tiers des méningoccocies invasives et mérite d’être spécifiquement recherché en cas de contexte familial évocateur. Le polymorphisme génétique du récepteur Fc gamma [Fc gamma-RIIA (CD32)], associé à un défaut de liaison de l’immunoglobuline (Ig)G 2, pourrait être également impliqué en altérant les capacités d’opsonisation. Enfin, certaines entérobactéries (Bacillus puminus, Escherichia coli K1) pourraient induire, par un mécanisme de mimétisme antigénique, la formation d’IgA qui empêcheraient (en bloquant certains épitopes) l’effet bactéricide du complément médié par les IgG et les IgM spécifiques. Le rôle de l’immunité cellulaire est quant à lui moins bien établi. Il n’y a pas de relation prouvée entre le génotype human leukocyte antigen (HLA) et la survenue d’une méningococcie, tandis que l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ne paraît pas être un facteur de risque notable. En résumé, la survie et la prolifération du méningocoque dans le courant sanguin seraient avant tout liées aux facteurs de virulence bactériens, et dans certains cas, favorisées par un déficit inné ou acquis du système immunitaire [125]. PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MÉNINGITE

La survenue d’une méningite suppose que l’agent pathogène soit capable d’envahir l’espace sous-arachnoïdien et d’y induire une réaction inflammatoire. Une caractéristique essentielle du méningocoque est sa capacité à franchir la barrière hématoméningée (BHM) après une phase de bactériémie intense et prolongée [86]. Le germe emprunte les deux voies de passage possibles que sont l’endothélium des capillaires méningés et l’épithélium des plexus choroïdes, qu’il franchit par transcytose. Les mécanismes impliqués ne sont pas connus avec précision ; la première étape ferait intervenir une molécule (Pil C1) localisée sur les pili et qui porte un site de reconnaissance cellulaire spécifique des cellules humaines. L’absence de pouvoir bactéricide local permet la prolifération rapide du germe avec pour conséquence le relargage d’endotoxine et la production in situ, indépendante de toute production systémique, de cytokines (CTK) pro-inflammatoires et anti-inflammatoires. L’endotoxine elle-même et l’effet synergique du tumor necrosis factor alpha (TNF-a) et de l’interleukine 1 (IL1) sont à l’origine du recrutement local des PN ; celui-ci est favorisé par la surexpression de ligands sur les cellules endothéliales (integrin cellular adhesion molecule [ICAM] 1 et 2) et de molécules d’adhésion (intégrines) sur les PN sous l’effet de l’IL8 (produite par les cellules endothéliales stimulées par l’IL1). Outre la margination et la diapédèse leucocytaire, la production de CTK conduit également à une diminution de l’étanchéité de la barrière hématoencéphalique (BHE) par relâchement des jonctions serrées des capillaires cérébraux. Les manifestations cliniques traduisent l’effet local des neutrophiles et l’altération de la BHE. Ainsi, l’œdème cérébral est à la fois vasogénique par augmentation de la perméabilité de la BHE et interstitiel par diminution de la résorption du LCR par les villosités arachnoïdiennes. L’hypertension intracrânienne qui en découle, la vascularite induite par l’inflammation méningée, ainsi que les thromboses vasculaires sont à l’origine de profondes perturbations du débit sanguin cérébral. L’œdème peut enfin aboutir à un engagement irréversible des structures cérébrales dans le trou occipital, principale cause de décès en cas de méningite. PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MÉNINGOCOCCÉMIE FULMINANTE

La méningococcémie fulminante (MF) est caractérisée par la survenue brutale et simultanée d’un état de choc et d’une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). Ces deux événements partagent les mêmes facteurs déclenchants et s’aggravent mutuellement, réalisant un tableau d’une extrême gravité. Si l’endotoxine bactérienne en est l’élément initiateur, l’expression clinique et l’évolution de la maladie sont la traduction de la réponse inflammatoire de l’hôte à cette agression. 7

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¶ Agression endotoxinique L’endotoxine est constituée par des molécules de LOS détachées de la membrane externe de la bactérie ; l’essentiel de son activité biologique est porté par le lipide A dont la structure est maintenant connue. Le LOS est reconnu par les cellules de l’inflammation grâce à des récepteurs membranaires, les récepteurs « Toll », qui forment une famille de neuf membres capables de détecter et de différencier les différents produits bactériens [78]. Au cours de la MF, le niveau d’endotoxinémie, plusieurs fois supérieur à ceux observés au cours d’autres sepsis graves à germes à Gram négatif, est très bien corrélé à la sévérité de l’état de choc [125]. La forte concentration plasmatique du LOS contraste avec son très faible taux (voire nul) dans le LCR ; la situation inverse est observée en cas de méningite sans état de choc, ce qui reflète bien la compartimentalisation de la prolifération bactérienne et de la réponse inflammatoire. L’endotoxine active de façon immédiate plusieurs systèmes plasmatiques en cascade (complément, coagulation, kallikréine-kinine) et provoque la libération instantanée d’élastase et de protéines lysosomiales par les PN. Le lipide A du LPS se lie également à différentes protéines plasmatiques dont la LPS-binding protein qui en facilite la reconnaissance (via le récepteur C14) par les monocytes, les macrophages et les PN. L’activation de ces différentes cellules aboutit à la production, après un certain délai, de différents médiateurs comme le facteur tissulaire (FT), l’activateur du plasminogène (TPA) ou de nombreuses CTK pro- et antiinflammatoires. Les cellules endothéliales sont également activées après la liaision du LOS au récepteur CD14 soluble. La structure et la sialylation du LOS pourraient influencer l’expression cellulaire des molécules d’adhésion ainsi que l’activité de la rBPI21 (fragment aminoterminal de la protéine augmentant la bactéricidie/ perméabilité), molécule antibactérienne dotée de propriétés antiendotoxine [39]. De plus, d’autres composants bactériens seraient également capables d’induire une sécrétion de CTK, par une voie différente de celle utilisée par le LOS, ce qui pourrait avoir des implications thérapeutiques.

¶ Réponse à l’agression endotoxinique La présence de l’endotoxine dans le sang induit plusieurs réactions capables de s’activer entre elles, déclenchant ce qu’il est maintenant convenu d’appeler la cascade immuno-inflammatoire : – de très nombreuses CTK sont sécrétées. Certaines ont une activité pro-inflammatoire comme le TNF-a, l’IL1-b, l’IL6 et l’IL8. Leur taux plasmatique, bien corrélé à la sévérité de la maladie, pourrait être génétiquement déterminé. De nombreuses CTK à effet antiinflammatoire sont également sécrétées ; elles comprennent d’une part des récepteurs aux CTK tronqués et détachés des surfaces cellulaires (comme le sTNFR p55 et le sTNFR p75, capables d’inactiver partiellement le TNF-a), et d’autre part des CTK réprimant les cellules impliquées dans la réaction inflammatoire comme l’IL1Ra, l’IL10 et le facteur inhibiteur des leucémies. Tout comme pour l’endotoxine, le taux élevé des CTK dans le sang contraste avec leur faible concentration dans le LCR, l’inverse étant observé en cas de méningite sans état de choc. Le rôle propre de ces différentes CTK dans l’expression clinique et la sévérité de la MF est difficile à établir, en raison notamment des multiples et complexes interactions de leurs effets respectifs. Depuis les travaux de Waage en 1987, un rôle central avait été attribué aux CTK proinflammatoires, et tout particulièrement au TNF. Cependant, la forte élévation du TNF constatée chez les patients présentant un état de choc est en fait très brève (d’une durée inférieure à 12 heures), contrairement à l’élévation plus durable (plusieurs jours) de ses recepteurs solubles (sTNFR p55 et sTNFR p75) [126]. Plus récemment, une association entre le génotype de l’IL1-b et la sévérité de la méningoccocie a aussi été démontrée [103]. Mais la gravité de la maladie semble surtout en rapport avec l’importance de la réponse anti-inflammatoire. Un taux élevé d’IL10 est en effet associé à une évolution défavorable des infections à méningocoques [133]. De plus, la production de CTK et le profil de la réponse, pro- ou antiinflammmatoire, pourraient être génétiquement déterminés comme 8

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tend à le montrer l’étude réalisée chez les parents au premier degré de patients atteints de méningococcie invasive [133]. Dans cette étude, une faible production de TNF ou une forte production d’IL10 étaient associées à un risque de décès multiplié par respectivement 10 et 20. Lorsque les deux caractères étaient présents simultanément (TNF bas et IL10 élevée), le risque de décès était encore plus fort. Il faut enfin souligner que l’introduction des antibiotiques a pour conséquence une diminution quasi immédiate de la production des CTK et du niveau d’endotoxinémie ; cette constatation infirme l’hypothèse, parfois avancée, d’une possible aggravation de la MF induite par un traitement trop rapidement institué [125] ; – le système du complément est massivement activé dès le début de la MF, essentiellement par l’intermédiaire de la voie alterne. De plus, la consommation et la répression des protéines régulatrices (C1-INH, C4Bp) en amplifient l’activation par l’intermédiaire de la voie classique. Le degré d’activation est bien corrélé au niveau plasmatique de LOS et à la sévérité de l’état de choc. L’augmentation des anaphylotoxines (C3a, C5a) participe à la vasodilatation et à la fuite capillaire, tandis que l’activation du complexe d’attaque membranaire pourrait favoriser le relargage de LOS à partir de la paroi bactérienne (et donc en accroître la toxicité) et stimuler la production de CTK pro-inflammatoires [20] ; – l’activation majeure du système de la coagulation, à l’origine de la formation de microthrombi disséminés et d’hémorragies par coagulopathie de consommation, est l’une des grandes caractéristiques de la MF. La présence, dans le plasma des patients le plus sévèrement atteints, de microparticules procoagulantes (exprimant le CD14 et le FT) provenant des plaquettes et des PN et contribuant au déclenchement de la CIVD a été récemment démontrée [92]. L’événement déclenchant serait l’activation de la thromboplastine tissulaire sur les monocytes et sur les cellules endothéliales [20]. L’activation de la voie extrinsèque conduit ainsi à la formation de thrombine dont l’inactivation serait de surcroît compromise par la répression de la thrombomoduline. Parallèlement, l’activation réactionnelle de la fibrinolyse par l’activateur du plasminogène (tPA), libéré par les cellules endothéliales, est rapidement compromise par la forte élévation du taux plasmatique de l’inhibiteur du tPA (PAI-1) dont l’ampleur pourrait être génétiquement modulée. Au cours du choc septique, le facteur XII est également activé, avec des conséquences multiples et importantes : activation du système contact, de la fibrinolyse et du complément, conversion de la prékallikréine en kallikréine et formation de bradykinine (qui diminue le tonus vasculaire et augmente la perméabilité capillaire), relargage d’élastase par les PN qui pourrait favoriser la survenue d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Cependant, si expérimentalement l’inactivation du FXIIa par des anticorps monoclonaux permet de corriger certains événements (comme l’hypotension, l’activation du complément et le relargage d’élastase), elle n’a pas permis d’inhiber la CIVD. La coagulopathie de consommation est quant à elle caractérisée par l’effondrement du taux plasmatique de nombreux facteurs de coagulation (XII, XIII, X, V, fibrinogène), des plaquettes, ainsi que de plusieurs inhibiteurs naturels (ATIII, protéines C et S). Une corrélation négative entre le taux de protéine C et la létalité ou l’extension des lésions cutanées a ainsi été démontrée [46]. Ce déficit acquis en protéine C, d’origine multifactorielle, jouerait pour certains un rôle central dans la physiopathologie de la CIVD au cours de la MF avec d’importantes implications thérapeutiques [114]. Il semble enfin que la production de prostacycline, puissant vasodilatateur et inhibiteur de l’agrégation plaquettaire, soit diminuée au cours du choc méningococcique ; ceci pourrait contribuer à aggraver l’ischémie tout comme la présence du facteur V Leiden, associée à un taux plus élevé de nécroses cutanées et distales (21 % versus 7 %) dans une étude récente [60].

¶ Conséquences cliniques Les conséquences directes de ces différents événements sont l’état de choc et la CIVD. Le choc est dû à l’effondrement du tonus vasculaire et à l’hyperperméabilité capillaire, l’hypoxie étant

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aggravée par les thromboses intravasculaires et par la défaillance myocardique. Celle-ci est précoce, constante et durable (7 à 10 jours) au cours de la MF [15] ; elle est due autant à des facteurs vasculaires (vascularite, thromboses) qu’à la mise en circulation d’un facteur cardiodépresseur. L’échocardiographie montre très précocement une augmentation du volume télédiastolique et une diminution de la fraction de raccourcissement du ventricule gauche. Cette incompétence myocardique peut être aggravée par des troubles de conduction et par la péricardite immunoallergique de la phase de convalescence. Le purpura est quant à lui la manifestation la plus précoce de la CIVD. La biopsie cutanée montre des hémorragies périvasculaires et surtout des microthromboses intravasculaires associées à des lésions endothéliales qui témoignent de la vascularite intense déclenchée par l’endotoxine et par les médiateurs de l’inflammation. La peau et les extrémités des membres sont particulièrement touchées avec un risque élevé de nécroses cutanées extensives et d’amputations distales. La circulation rénale est également concernée, tandis que les capillaires cérébraux paraissent épargnés. Des lésions hémorragiques des surrénales sont souvent constatées à l’autopsie, mais l’insuffisance surrénale aiguë n’a qu’exceptionnellement un retentissement clinique. Finalement, si l’endotoxine et les médiateurs de la réponse inflammatoire sont bien à l’origine des phénomènes conduisant à l’état de choc et à la CIVD, c’est surtout l’amplification réciproque de ces deux événements qui explique la gravité du tableau clinique, faisant de la MF une extrême urgence thérapeutique.

Manifestations cliniques Les infections à méningocoques revêtent des aspects très divers qui vont de la simple bactériémie au redoutable purpura fulminans, tous les degrés de gravité entre ces deux extrêmes pouvant être observés. On peut schématiquement distinguer deux grands cadres : – celui des méningococcies invasives, défini par l’isolement dans le sang et/ou le LCR de Neisseria meningitidis, et qui regroupe la méningite à méningocoques (MM) aussi dénommée méningite cérébrospinale (MCS) et les différentes formes de méningococcémie dominées par la MF ; – celui des autres manifestations au sein desquelles il faut distinguer d’une part les localisations extraméningées de l’infection, qui peuvent s’associer aux méningococcies invasives ou évoluer isolément, et d’autre part les manifestations de nature immunologique parfois observées au décours des infections systémiques. MÉNINGOCOCCIES INVASIVES

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forme mixte) a été précisée dans différentes études. Dans une étude rétrospective réalisée aux Pays-Bas et concernant 562 patients de tous âges, elles représentaient respectivement 58 %, 20 % et 22 % des cas [110]. Une répartition similaire a été observée chez 122 enfants en Nouvelle-Zélande, avec respectivement 64 %, 8 % et 28 % des cas [130]. Dans une étude consacrée à l’adulte la répartition était différente, chaque forme représentant environ un tiers des cas [117]. Ces études ont également permis de préciser les grandes caractéristiques des patients. Il s’agit dans deux tiers des cas d’enfants, avec dans certaines études une légère prédominance masculine. Une affection sous-jacente, pouvant favoriser la méningococcie, est signalée dans 5 à 50 % des cas, d’autant plus souvent que le sujet est âgé [110, 117]. Les principaux signes cliniques à l’admission, les complications survenant durant la période hospitalière, la létalité, ainsi que les séquelles observées chez 562 patients, en fonction du type de méningococcie, sont présentés dans le tableau II. On retient l’absence de fièvre dans 18 % des cas (alors que seulement 2 % des patients avaient reçu une antibiothérapie préhospitalière), la grande fréquence des lésions cutanées hémorragiques (65 % des cas), ainsi que la fréquence de l’hypotension artérielle. Concernant l’évolution, une complication grave survient globalement dans 18 % des cas, avec par ordre de fréquence décroissante : la CIVD (10 %), le SDRA (6 %), les convulsions (3 %) et le coma (3 %). La létalité globale est de 7,7 %, plus faible en cas de méningite isolée (4,6 %) que de méningococcémie ou de forme mixte. Ce taux de létalité est identique à celui observé chez l’enfant et chez l’adulte dans deux études différentes [117, 130]. Près de 9 % des patients présentent des séquelles, dominées par la surdité en cas de méningite et les cicatrices de nécroses cutanées en cas de méningococcémie. Il est enfin probable que le sérogroupe en cause influence la présentation clinique et l’évolution de la maladie. Une série récente de 471 cas recensés au Québec entre 1990 et 1994 a permis de confirmer la plus grande sévérité du sérogroupe C (C2a notamment) par rapport au sérogroupe B, avec des taux respectifs de létalité de 14 % et 7 %, de complications graves de 59 % et 37 %, et de séquelles de 15 % et 3 % [42].

¶ Méningite à méningocoques (MM) La MM représente 50 à 70 % des cas de méningococcies invasives. Elle prédomine classiquement chez l’enfant et l’adulte jeune, mais n’épargne pas les sujets plus âgés. Dans une étude récente portant sur 255 cas, 39 % des patients avaient plus de 19 ans. Globalement, le sex-ratio est proche de 1, mais il pourrait varier en fonction de l’âge avec une prédominance du sexe féminin après 50 ans (sexratio H/F : 0,3), l’inverse étant observé avant l’âge de 20 ans (sexratio H/F : 1,5) [4].

¶ Cadre général des méningococcies invasives

Signes cliniques

Ce cadre, qui correspond à la meningococcal invasive disease des Anglo-Saxons, comprend non seulement la classique MM, mais les différentes formes de MF, ainsi que des formes mixtes associant à différents degrés méningite et état de choc. La classification proposée en 1983 est toujours utilisée [51]. Elle distingue, en fonction du site d’isolement de Neisseria meningitidis :

Le tableau clinique de la MM est celui de toute méningite bactérienne. L’incubation silencieuse est brève, la maladie se déclarant dans les jours qui suivent la contamination chez un sujet en bonne santé apparente. Le début est marqué par une fièvre d’emblée élevée, supérieure à 39 °C, associée à des frissons intenses, des céphalées, des vomissements, des algies diffuses avec des arthralgies souvent marquées, et un certain degré d’agitation. À ce stade précoce auquel sont souvent vus les malades, le délai moyen entre le début des symptômes et l’hospitalisation étant de 18 heures [36] , la raideur de la nuque peut faire défaut. Après quelques heures d’évolution, le tableau clinique devient évident : les céphalées sont intenses et exacerbées par les mouvements, le bruit, la lumière (photophobie) ; les troubles du comportement ou de la conscience sont possibles mais peu fréquents (moins de 10 % des cas), des convulsions peuvent survenir, surtout chez l’enfant (5 à 10 % des cas) [4, 36] . L’examen clinique, souvent gêné par une hyperesthésie cutanée et l’opposition du patient, trouve dans la majorité des cas la raideur méningée (flexion antérieure douloureuse et limitée, respect des mouvements latéraux). Le syndrome méningé est cependant moins évident aux âges extrêmes de la vie. Chez le

– la méningite exclusive lorsque le germe n’est isolé que dans le LCR ; – la bactériémie exclusive quand il n’est isolé que dans le sang ; – la méningite associée à la bactériémie lorsqu’il est isolé dans le sang et le LCR. Cette classification définit non seulement des critères diagnostiques utiles pour homogénéiser les études cliniques, mais elle correspond de plus à une réalité physiopathologique et présente de ce fait un intérêt clinique et pronostique. La fréquence respective de ces trois grandes formes de méningococcie invasive (méningite isolée, bactériémie isolée et

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Tableau II. – Signes cliniques et complications évolutives chez 562 patients présentant une méningococcie invasive, en fonction de la forme clinique (d’après [110]). Méningite exclusive

Bactériémie exclusive

Méningite et bactériémie

Total

Signes et données biologiques à l’admission (n) Température ≤ 38° C > 41° C Coma Convulsions Pression artérielle systolique ≤ 100 mmHg Leucocytes < 10 000 mm3 Plaquettes < 100 000 mm3

325 19,4 0,6 9,3 2,6 36,5 10,6 4,8

114 22 5,5 1,8 10,7 56,4 41,4 13,2

123 10,8 1,7 10 2,5 50,9 41 16

562 18 1,8 7,9 4,2 43,9 23,6 9,2

Complications durant la phase hospitalière (n) - Au moins une complication majeure Coma Convulsions Coagulation intravasculaire disséminée Détresse respiratoire aiguë Arrêt cardiaque/bradycardie sévère Insuffisance rénale SIADH* Insuffisance hépatocellulaire - Au moins une complication mineure Paralysie transitoire d’un nerf crânien Hémiplégie transitoire Arthrites

313 11,8 3,2 2,2 5,1 1,9 1 0,3 1,6 0 7 4,2 1 3,2

112 25 2,7 3,6 16,1 9,8 2,7 1,8 0,9 0 3,6 0 0 3,6

120 26,7 2,5 5,8 19,2 11,7 3,3 2,5 0,8 1,7 2,5 2,5 0 0

545 17,8 2,9 3,3 10,5 5,7 1,8 1,1 1,3 0,4 5,3 2,9 0,6 2,6

Séquelles (n) Au moins une séquelle Surdité Paralysie d’un nerf crânien Troubles visuels Épilepsie Cicatrices cutanées Amputations distales Parésies Autres

307 6,5 4,2 1,6 0 0 0,7 0 0 0,3

100 9 0 0 1 1 9 0 1 1

108 13,9 2,8 0 0 0,9 8,3 3,7 0 2,8

515 8,5 3,1 1 0,2 0,4 3,9 0,8 0,2 1

15/325 (4,6)

13/114 (11,4)

15/123 (12,2)

43/562 (7,7)

Décès * SIADH : syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique.

nourrisson, la maladie peut s’installer en quelques heures à 2 ou 3 jours ; la fièvre domine le tableau qui comprend également des troubles digestifs (vomissements, diarrhée), un refus d’alimentation, une irritabilité ou au contraire un abattement. La raideur de la nuque manque le plus souvent, le classique bombement de la fontanelle a peu de valeur. L’absence de spécificité d’un tel tableau clinique peut rendre le diagnostic très difficile. Il faut savoir tenir compte du début rapide des troubles, de la modification du comportement de l’enfant, de l’inquiétude souvent importante des parents [125], et se méfier d’une possible amélioration transitoire. Le tableau clinique peut être également trompeur chez le sujet âgé qui présente assez souvent des troubles neurologiques (paralysie des nerfs crâniens, troubles du comportement, coma) évoluant dans un contexte subfébrile. La fréquence des éruptions cutanées, environ 80 % des cas après 12 à 18 heures d’évolution, est une particularité de la MM. Il s’agit le plus souvent d’un purpura pétéchial constitué d’éléments de petite taille (1 à 2 mm), prédominant sur le tronc et les membres inférieurs, parfois regroupés aux points de striction cutanée (ceinture, chaussettes). Il faut également savoir les rechercher sur les muqueuses, comme le voile du palais ou la conjonctive palpébrale. Un rash maculopapuleux non prurigineux, d’évolution transitoire, est beaucoup moins évocateur et risque d’orienter vers une fièvre d’origine virale. Des ecchymoses sont plus rarement observées au cours de la MM. Le purpura pétéchial, présent dans deux tiers des cas dans les séries récentes de la littérature [4, 36, 110, 130], paraît plus fréquent chez l’enfant que chez l’adulte. S’il n’est pas synonyme de gravité, il impose cependant une surveillance étroite, toute extension des lésions devant faire craindre la survenue d’une forme fulminante. Les autres manifestations cliniques sont inhabituelles ; une hypotension artérielle facilement corrigée par le remplissage 10

vasculaire est possible, tout comme une hypertension passagère. Les complications rénales ou pulmonaires, la survenue d’une CIVD, sont rares au cours de la méningite isolée. Diagnostic La ponction lombaire (PL), comme pour toute méningite, reste l’examen clef du diagnostic, avec cependant quelques réserves. En effet, le risque d’évolution fulminante n’autorisant aucun retard thérapeutique, toute suspicion clinique fondée doit faire débuter l’antibiothérapie en urgence, particulièrement en cas de contexte épidémique et/ou d’éruption purpurique. D’autre part, l’innocuité de la PL a été remise en cause par certains auteurs qui l’ont rendue responsable de décès par engagement cérébral. Son utilité n’est cependant pas remise en question et sa réalisation reste impérative en l’absence de signes d’hypertension intracrânienne (troubles de conscience, signes neurologiques focaux, anomalies de la motricité pupillaire, hypertension artérielle ou bradycardie). Dans le cas habituel, l’aspect du LCR est louche (eau de riz), franchement trouble ou plus rarement purulent. L’hyperleucocytose est franche, avec un taux moyen de 3 520 leucocytes/mm3, dont 89 % de PN, dans une étude récente [4]. Le taux de protéines est supérieur à 0,5 g/L dans 86 % des cas et supérieur à 1 g/L dans 79 % des cas (taux médian : 2,7 g/L). La glycorachie est diminuée dans 80 % des cas (taux médian de 0,18 g/L), d’autant plus basse que le patient est âgé. Il faut cependant bien connaître l’existence d’authentiques MM à liquide clair, normocellulaire. Cette forme représente environ 10 % des cas dans les séries récentes de la littérature [4, 33, 36, 136]. Chez ces patients, la culture peut être positive ou négative. Dans ce dernier cas, lorsque la PL est refaite quelques heures plus tard, elle montre une franche hypercytose et permet l’isolement du germe.

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Ce tableau s’observe surtout chez des patients vus très précocement après le début des symptômes. En ce qui concerne l’étude bactériologique, l’examen direct est positif dans 50 à 80 % des cas en l’absence d’antibiothérapie préalable [4, 36], d’autant plus souvent que le délai avant l’hospitalisation est long et que l’hypercytose est importante [4]. La culture du LCR est positive dans 70 à 80 % des cas. Les hémocultures sont quant à elles positives dans 20 à 50 % des cas [4, 36], beaucoup plus rarement en cas d’antibiothérapie préalable. La culture de biopsie cutanée aurait une forte sensibilité, y compris après le début de l’antibiothérapie, mais reste encore peu utilisée, de même que la polymerase chain reaction (PCR) difficilement disponible en urgence. L’intérêt de la recherche des antigènes solubles dans le LCR n’a pas été démontré, sa sensibilité étant inférieure à celle de l’examen direct. À côté de ces perturbations du LCR, les examens biologiques sanguins montrent le plus souvent un syndrome inflammatoire avec une augmentation de la C reactive protein et des anomalies de l’hémogramme avec une hyperleucocytose supérieure à 15 000 leucocytes/mm3 dans deux tiers des cas environ, une leucopénie étant ici exceptionnelle. La thrombopénie est également rare (moins de 10 % des cas), au cours de la MM isolée. Évolution L’évolution de la MM est le plus souvent favorable, la guérison sans complications ni séquelles survenant en moins de 7 jours dans plus de 75 % des cas. Le taux de létalité en cas de méningite isolée est bas et probablement inférieur à 5 % [125]. Chez l’enfant, il est encore plus faible, proche de 1 % en l’absence de bactériémie associée [36]. Lorsque l’on considère l’ensemble des méningites, avec ou sans bactériémie, le taux de létalité est d’environ 7 %. Le décès par méningite est presque toujours la conséquence d’un engagement cérébral, qui survient souvent précocement avant tout traitement. Lorsque l’évolution est favorable, l’apyrexie est obtenue en 2 à 4 jours en moyenne ; une rechute fébrile en dehors de tout échec thérapeutique s’observe jusque dans 20 % des cas [36] et dure de quelques heures à quelques jours. Une complication survient durant la phase hospitalière dans 5 à 10 % des cas [4, 36]. Il s’agit avant tout de complications neurologiques (troubles de conscience, convulsions), de CIVD, d’insuffisance rénale aiguë, de manifestations respiratoires (pneumopathies, SDRA). Certaines complications sont rares au cours de la MM, comme le blocage du LCR ou les collections sous-durales, voire inexistantes, comme les abcès cérébraux. Le principal risque évolutif est en fait représenté par les séquelles. Leur incidence est difficile à évaluer pour plusieurs raisons : les études cliniques incluent souvent sans distinction des méningites bactériennes de différentes causes, ne différencient pas méningites et méningococcémies, et surtout ne comportent pas de recherche systématique et prospective des séquelles à l’issue de l’hospitalisation et encore moins à distance de celle-ci. On peut cependant retenir que 5 à 10 % des patients vont présenter des séquelles après une MM. La plus fréquente est la surdité neurosensorielle par destruction cochléaire ou par atteinte du nerf auditif. Le taux d’atteinte de la fonction auditive varie de 2,4 % à 14 % selon les études [42, 85]. La fréquence des séquelles auditives paraît plus importante en cas d’infection par un sérogroupe inhabituel (X, Y, W135, 29 E). Les autres principales séquelles, qui surviennent globalement dans 1 % des cas chacune, sont représentées par les déficits moteurs, les retards mentaux, la cécité et l’épilepsie. Celle-ci serait moins fréquente après la MM qu’après les autres méningites bactériennes. La fréquence du retard psychomoteur et des difficultés de langage est difficile à évaluer. Finalement, on retient le bon pronostic d’ensemble de la MM isolée avec un taux de létalité inférieur à 5 %, un taux de complications précoces compris entre 5 et 10 % et un taux de séquelles ne dépassant pas 10 %. Dans trois quarts des cas, la maladie guérit complètement et rapidement.

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¶ Méningococcémie fulminante La MF représente la forme la plus grave des méningococcies invasives, mais aussi la plus grande urgence infectieuse qui soit. Différentes appellations (purpura fulminans, septicémie méningococcique fulminante, méningococcémie sévère) sont utilisées pour désigner ce syndrome avant tout caractérisé par la brutalité de son évolution qui associe un état infectieux sévère, une défaillance circulatoire aiguë et un purpura extensif. La MF représente environ 20 % des méningococcies invasives. Il ne s’agit pas d’une complication évolutive de la MM, mais bien d’une entité distincte qui survient le plus souvent d’emblée. Elle est plus fréquente chez le nourrisson et l’enfant, mais n’épargne pas l’adulte jeune [52], le sujet âgé étant plus rarement concerné. Clinique Le tableau clinique est caractérisé par la survenue brutale chez un sujet en bonne santé d’un syndrome infectieux sévère avec une fièvre dépassant 39 °C, des frissons, et une altération rapide de l’état général. Des algies diffuses (particulièrement des myalgies) sont fréquentes, tout comme des troubles digestifs (vomissements, diarrhée) et des douleurs abdominales parfois trompeuses. Des convulsions peuvent survenir précocement, de même qu’un certain degré d’obnubilation. Très rapidement, le plus souvent en 6 à 12 heures, apparaît le purpura qui peut succéder et/ou s’associer à une éruption morbilliforme trompeuse. Annoncé par une coloration bleutée du tégument [117], il réalise un purpura pétéchial dont le caractère vasculaire est facilement évoqué sur l’aspect des lésions élémentaires, la présence de taches nécrotiques, l’apparition rapide de lésions plus étendues d’aspect écchymotique et de bulles hémorragiques. Le caractère essentiel reste l’extension rapide qui signe la fulminance. La défaillance circulatoire aiguë complète ce tableau ; elle se manifeste par un collapsus avec tachycardie et hypotension résistant au remplissage vasculaire. Une hypertension initiale, notamment chez l’enfant, ne doit pas égarer. Les signes de choc s’installent précocement et associent cyanose, froideur et pâleur des extrémités avec allongement du temps de recoloration cutanée (supérieur à 3 ou 4 secondes), polypnée et troubles de conscience. Diagnostic Le diagnostic précoce de MF est parfois difficile, surtout avant l’apparition du purpura. Le tableau peut faire évoquer un syndrome grippal, une gastroentérite aiguë ou encore une fièvre éruptive virale en cas de rash maculopapuleux. Les éléments d’orientation, en dehors d’un éventuel contexte épidémique, sont la brutalité du début, le retentissement rapide sur l’état général, l’inquiétude marquée de l’entourage qu’il ne faut pas négliger [125]. Dans cette forme de méningococcémie isolée, il n’y a pas de syndrome méningé et la PL si elle est réalisée (ce qui n’est pas souhaitable), montre un liquide clair acellulaire, sans anomalie de la protéinorachie ou de la glycorachie, mais dans lequel on met parfois en évidence le méningocoque à l’examen direct. L’absence de réaction cellulaire, malgré la présence de germes dans le LCR, est associée à un pronostic plus sombre. Dans une étude récente chez 291 enfants [75], le risque de décès et d’amputation était plus élevé chez ces patients que chez ceux présentant une bactériémie isolée ou une réaction cellulaire méningée, avec des taux respectifs de 40 %, 9,6 % et 3,4 %. L’hémogramme montre plus souvent une neutropénie qu’une polynucléose ; la thrombopénie (< 100 000 plaquettes/mm3) est présente dans la majorité des cas, avec souvent d’autres éléments de la CIVD comme la diminution du taux de fibrinogène, des facteurs de coagulation de la voie extrinsèque et des inhibiteurs naturels (ATIII, protéine C). Une étude précise et complète de la coagulation (comprenant notamment le dosage de l’ATIII) doit être réalisée pour certains auteurs en urgence de façon à reconnaître le plus tôt possible une CIVD débutante, ou une CIVD avérée dont le traitement est différent [81]. Les hémocultures ne sont positives que dans 50 % des cas, moins souvent en cas d’antibiothérapie préalable. Le germe peut être mis en évidence dans les lésions cutanées où il 11

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faut savoir le rechercher même après le début d’une antibiothérapie probabiliste. Mais il est utile pour confirmer le diagnostic de méningococcémie de combiner plusieurs méthodes complémentaires, bactériologiques (sang, nasopharynx, lésions cutanées), immunologiques (antigènes solubles) et moléculaires (PCR), dont les performances diagnostiques paraissent légèrement supérieures à celles de l’hémoculture. Évolution

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Tableau III. – Facteurs pronostiques péjoratifs le plus souvent mentionnés dans la littérature (d’après [50, 125]). Données cliniques Âge inférieur à 5 ans ou supérieur à 19 ans Hypothermie Purpura apparu moins de 12 heures avant l’hospitalisation Ecchymoses Pression artérielle < 100 mmHg (adulte), < 70 mmHg (enfant) Cyanose Froideur des extrémités Absence de raideur méningée Troubles de conscience

L’évolution de la MF est extrêmement sévère. Cependant, le taux de létalité ne peut être donné avec précision car il varie considérablement d’une étude à l’autre, en raison notamment de la diversité des critères diagnostiques utilisés. Dans les différentes séries de la littérature, il est compris entre 30 et 50 % [52, 117]. Le décès survient le plus souvent dans les 24 premières heures d’hospitalisation (dans un tiers des cas avant la sixième heure, dans deux tiers des cas avant la 18e heure). Certains patients décèdent avant même l’apparition du purpura. Les principales causes de décès sont le collapsus irréversible, le syndrome hémorragique diffus, l’engagement cérébral et l’hypoxie réfractaire. Parmi les survivants, si certains guérissent en quelques jours, beaucoup vont présenter des complications évolutives. Les plus fréquentes sont l’insuffisance rénale aiguë, le SDRA, les hémorragies diffuses par coagulopathie de consommation, la rhabdomyolyse intense (qui aggrave l’insuffisance rénale), et plus rarement, l’insuffisance hépatocellulaire aiguë. Deux types de complications sont plus spécifiques à la MF. Il s’agit d’une part des troubles neurologiques avec le risque précoce de mort cérébrale en raison de l’œdème et de l’hypotension qui menacent rapidement la circulation cérébrale, et d’autre part des nécroses cutanées extensives et des gangrènes distales qui peuvent conduire à des amputations itératives des extrémités, voire de segments de membres. Ainsi, 10 à 20 % des patients doivent subir des greffes de peau ou une amputation [42]. Enfin, après 5 à 10 jours d’évolution, 10 à 20 % des patients présentent une rechute fébrile, souvent accompagnée d’une éruption bulleuse, d’arthralgies et parfois d’une péricardite aseptique, ces manifestations étant de nature immunoallergique. Hormis les troubles trophiques, des séquelles neurologiques sont possibles, même en l’absence de méningite associée, ou encore des lésions d’ostéonécrose à rechercher tout particulièrement chez les patients ayant présenté des nécroses cutanées importantes.

(un point), âge supérieur à 60 ans (un point), et antibiothérapie préhospitalière adéquate (moins un point). Les scores de -1, 0, 1, 2 et 3 étaient respectivement associés à une probabilité de décès de 0 %, 2,3 %, 27,3 %, 73,3 %, et 100 % ; les patients dont le score est supérieur ou égal à 1 doivent donc être pris en charge en service de réanimation. Ce score souligne l’importance de l’âge et des deux principales complications des méningococcies sévères que sont les troubles neurologiques et le syndrome hémorragique. Ces facteurs ont également été les seuls retenus dans une étude rétrospective récente ayant concerné 320 patients recensés en 16 ans au Danemark [116]. Dans cette étude où le taux de létalité était de 9,7 %, les facteurs péjoratifs étaient l’âge supérieur à 50 ans, les convulsions, les troubles de conscience, les hémorragies cutanées. Un score simple élaboré et utilisable en contexte épidémique en Afrique a enfin été proposé [2]. Il convient cependant de rappeler que la rapidité du diagnostic et la qualité de la prise en charge initiale, conditionnées par l’expérience du praticien, restent probablement les éléments déterminants du pronostic.

Pronostic

¶ Autres formes de méningococcies invasives

La reconnaissance précoce des malades à haut risque de complications et de décès est un des points forts de la prise en charge des patients atteints de méningococcie invasive. Depuis Stiehm et Damrosch en 1966 et Niklasson en 1971 de très nombreux scores pronostiques ont été proposés ; ils ont fait l’objet de différentes revues [50, 79, 125, 130], mais aucun d’entre eux n’a vraiment fait l’unanimité. Parmi les nombreuses critiques qu’on leur oppose, sont souvent cités l’absence de validation, l’absence d’analyse multivariée, la sélection des cas en fonction de l’âge ou de la présentation clinique (méningococcémie ou méningite), le choix arbitraire des facteurs étudiés... Les facteurs pronostiques le plus souvent identifiés [50, 125] sont présentés dans le tableau III. La démonstration récente d’une corrélation entre la sévérité de la maladie et le taux sanguin d’antigènes méningococciques (sérogroupes B et C), déterminée par une méthode d’agglutination renforcée par les ultrasons, permettrait, si elle était confirmée, de disposer d’un marqueur biologique du pronostic. Parmi les scores actuellement les plus utilisés, on peut citer le score de Glasgow des septicémies à méningocoques [122], qui a fait l’objet de plusieurs évaluations en contexte épidémique ou non épidémique, ainsi que le score Pediatric Risk of Mortality (PRISM), dont la valeur est reconnue [124]. Plus récemment, un groupe espagnol vient de proposer un score simple, exclusivement clinique et applicable avant même l’hospitalisation du patient [10]. Quatre paramètres ont été retenus : diathèse hémorragique (deux points), signes neurologiques focalisés 12

Données biologiques Thrombopénie (plaquettes < 100 000/mm3) Leucopénie (leucocytes < 10 000/mm3) Leucocytorrachie < 20/mm3 pH artériel < 7,35 (sang capillaire) PCO2 < 3,7 kPa Taux de prothrombine < 50 % Kaliémie > 5 mEq/L Glycémie < 6 mmol/L C-réactive protéine normale ou peu élevée

Méningites avec état de choc Certains patients présentent un état de choc sévère associé à une authentique méningite, confirmée par la PL. La physiopathologie de ces formes associées est plus proche de celle des méningites isolées que de celle de la MF dont elle ne partage pas la lourde létalité. Il faut les distinguer des méningococcémies avec mise en évidence du germe dans le LCR sans réaction cellulaire méningée, dont le pronostic, comme on l’a vu, est plus sombre [75]. Méningococcémie isolée Dans certains cas, la méningococcémie ne s’accompagne pas de dissémination méningée ni de défaillance circulatoire aiguë. Le tableau clinique associe une fièvre, une éruption cutanée morbiliforme ou un rash pétéchial avec parfois des arthralgies. Une hypotension artérielle transitoire facilement corrigée par le remplissage vasculaire est également possible. Il s’agirait de méningococcémies vues très précocement dans les premières heures qui suivent le début des symptômes et qui évolueraient probablement en l’absence de traitement vers une forme sévère de méningite ou d’état de choc [20]. Des cas de bactériémie occulte à Neisseria meningitidis, spontanément résolutive, ont été signalés chez l’enfant. La charge bactérienne pourrait être le facteur déterminant de l’évolution. De façon plus troublante, un cas de méningococcémie aiguë avec nécrose cutanée sans état de choc ni méningite, d’évolution spontanée favorable, a été rapporté chez l’adulte.

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Méningococcémie chronique La méningococcémie chronique est une affection rare caractérisée par l’évolution prolongée pendant plusieurs semaines, voire plusieurs mois, d’un syndrome associant une fièvre intermittente, une éruption cutanée (typiquement papuleuse ou nodulaire), des myalgies et des arthralgies dans un contexte d’altération de l’état général [13]. Si l’absence de signes méningés est classique, plusieurs cas comportant une authentique méningite avec isolement du germe dans le LCR ont été rapportés. Le diagnostic souvent difficile peut nécessiter le recours à la PL ; la présence d’anticorps antiméningocoques à un titre élevé dans le sérum a une valeur d’orientation. La biopsie cutanée, dont la culture peut être positive, montre parfois une vascularite leucocytoclasique qui impose la recherche opiniâtre d’une méningococcie en répétant les prélèvements bactériologiques et en recherchant les anticorps spécifiques. Cette forme particulière de méningococcémie pourrait être due à des souches bactériennes moins virulentes. Méningococcie récidivante Bien que peu fréquente, cette forme est intéressante à connaître car elle amène souvent à découvrir une condition favorisante et tout particulièrement un déficit congénital portant sur le système du complément [44, 45]. Il s’agit le plus souvent d’un déficit homozygote en fractions tardives (C 5-9), qui expose à des infections sévères dans 60 % des cas (dont 80 % d’infections à méningocoques). Les méningococcies qui surviennent au cours d’un tel déficit ont certaines particularités : elles sont le plus souvent bénignes (létalité inférieure à 2 %), surviennent à un âge plus tardif (17 ans en moyenne), sont souvent dues à des sérogroupes inhabituels (Y notamment) et récidivent fréquemment. Le déficit peut également concerner la voie classique (C1, C4a, C2), la fraction C3 ou encore la voie alterne comme le déficit en properdine [45]. Ce dernier déficit expose à un risque élevé de méningococcémie (50 % des cas), dont l’évolution est souvent grave (létalité supérieure à 50 %), mais en fait rarement récidivante (risque inférieur à 2 %) [44]. Un dépistage de ces déficits doit être proposé aux patients ayant une histoire personnelle ou familiale de méningococcie récidivante ou ayant survécu à une forme grave, d’autant plus qu’un sérogroupe inhabituel est en cause et que le patient a plus de 5 ans [45]. Le dépistage doit être pratiqué par la détermination simultanée du CH50 (qui explore les voies classique et terminale), l’AP50 (voies alterne et terminale) et le C3, à distance de l’épisode aigu. La confirmation repose sur le dosage immunologique et l’étude de l’activité hémolytique des différentes fractions. En cas de déficit homozygote confirmé, une vaccination doit être réalisée, même si la protection qu’elle induit n’est pas totale ; une antibiothérapie au long cours peut également être discutée. Une enquête familiale visant à dépister les sujets porteurs du déficit doit aussi être proposée. À côté de ces déficits en complément, d’autres causes de méningococcie récidivante doivent être recherchées, comme un déficit en Ig (IgG 2 notamment), un asplénisme ou encore une brèche ostéoméningée. Enfin, et bien qu’il soit plus impliqué dans la susceptibilité à l’infection méningococcique que dans les formes récidivantes, un déficit en mannose-binding lectin d’origine génétique (cf supra) doit être recherché en cas d’antécédents familiaux de méningococcie [57]. AUTRES MANIFESTATIONS CLINIQUES DES MÉNINGOCOCCIES

¶ Manifestations articulaires Ces manifestions sont présentes dans 7 % des cas [109] et réalisent des tableaux très divers. Les arthralgies simples, contemporaines de la méningite, sont banales. Leur fréquence est difficile à apprécier, car il ne s’agit que d’un symptôme au sein des autres manifestations fonctionnelles de la MM, leur intensité pouvant cependant les rendre très gênantes. Les arthrites aiguës septiques sont plus rares. Leur fréquence était de 5 % dans la série de Bhettay portant sur 2 216 cas [16]. Dans cette

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étude, l’atteinte articulaire septique concernait surtout les enfants en bas âge. Il s’agissait le plus souvent d’une monoarthrite du genou d’installation précoce, dans les 3 premiers jours de la méningite. Ces arthrites peuvent être associées à une autre localisation, notamment péricardique, prendre l’aspect d’une ténosynovite, ou faire évoquer une arthrite gonococcique lorsqu’il existe une éruption. La ponction articulaire ramène un liquide louche ou puriforme d’où il est possible d’isoler le méningocoque. L’évolution de ces arthrites septiques est généralement simple, la guérison étant obtenue par le traitement antibiotique de la méningite. Les arthrites primitives, survenant sans méningite ni méningococcémie associée, sont également rares et touchent plus souvent l’homme. L’atteinte est monoarticulaire dans deux tiers des cas. Le germe est mis en évidence dans le liquide synovial neuf fois sur dix, ce qui peut nécessiter le recours à un milieu de culture adapté. L’évolution est favorable sous traitement antibiotique. Les arthrites postméningococciques, aseptiques et réactionnelles, surviennent dans 5 à 10 % des cas [40] et apparaissent entre le cinquième et le septième jour de l’évolution favorable d’une méningococcémie. Il s’agit surtout de monoarthrites, plus rarement d’oligoarthrites ou de polyarthrites, généralement fixes, additives. Elles concernent principalement le genou (40 %), le coude (18 %), le poignet (16 %), la cheville (15 %), et plus rarement les petites articulations des pieds et des mains (5 %). Le liquide articulaire est puriforme au début puis clair. Il est stérile et contient des IgG, des IgM, du C3, des antigènes et des complexes immuns. La biopsie synoviale montre un infiltrat inflammatoire à cellules mononucléées. Le traitement antibiotique est sans effet sur l’évolution de ces arthrites qui répondent très bien aux anti-inflammatoires non stéroïdiens. Leur pathogénie fait intervenir un mécanisme immunoallergique, sans doute proche de celui des arthrites réactionnelles, mais sans liaison à l’antigène HLA B27.

¶ Manifestations cutanées Elles sont dominées par le purpura de mécanisme mixte, vasculaire et thrombopénique. Le purpura pétéchial est extrêmement fréquent (60 à 90 % des cas) si on le recherche bien, notamment sur les muqueuses. Il est constitué de pétéchies de 1 à 2 mm de diamètre. L’extension rapide des lésions, leur coalescence, l’apparition de lésions écchymotiques ou vésiculeuses doivent faire craindre l’évolution vers une forme fulminante. Dans 10 à 20 % des cas, il existe une éruption morbilliforme ou papuleuse non prurigineuse d’évolution brève. À côté de ces manifestations fréquentes, de rares cas de cellulites à méningocoques ont été décrits [69, 101] ; elles peuvent survenir au cours d’une méningococcémie ou être la conséquence d’une inoculation directe notamment en cas de localisation périorbitaire lorsqu’il existe une conjonctivite [69, 101]. Les aspects sont variables, pouvant réaliser un rash érythémateux étendu ou une cellulite nécrosante sévère. Une éruption à type d’érythème polymorphe a également été décrite. Certaines manifestations apparaissent de façon retardée, entre le cinquième et le neuvième jour, dans moins de 2 % des cas. Il s’agit de maculopapules, d’éléments nodulaires ou de bulles intéressant notamment le dos des mains, les jambes, la région deltoïdienne. Ces lésions sont stériles et la biopsie montre un infiltrat périvasculaire avec présence de cellules mononucléées, de thromboses, de dépôts de complexes immuns. Il s’agit en fait de lésions de vascularite à complexes immuns, souvent associées aux arthrites postméningococciques.

¶ Manifestations cardiaques Les atteintes péricardiques, bien que rares, sont les manifestations cardiaques le plus souvent observées au cours des méningococcies. Elles sont de deux types : – les péricardites suppurées à méningocoques représentent 5 % des péricardites purulentes. Elles surviennent le plus souvent dans un contexte de méningococcémie ou de méningite, dès le début de la 13

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maladie. L’expression de cette péricardite est fonction de l’importance de l’épanchement et va de la simple modification de l’électrocardiogramme à un tableau de tamponnade nécessitant un drainage en urgence. L’évolution peut également se faire vers la constriction péricardique. Plus rarement, la péricardite apparaît primitive, survenant en dehors de tout contexte de méningococcie ; 17 cas ont été récemment colligés dans la littérature [16] . Ils concernaient surtout l’adulte jeune avec un début brutal, une fièvre élevée, une douleur thoracique intense et une importante hyperleucocytose ; – les péricardites aseptiques sont plus rares. Elles répondent à un mécanisme immunologique comme les arthrites postméningococciques [37] et surviennent de façon retardée, entre le quatrième et le dixième jour d’évolution d’une méningite ou d’une méningococcémie. Elles sont associées à une fièvre avec syndrome inflammatoire biologique et hyperleucocytose. Ces péricardites ont surtout été décrites chez l’adulte jeune, plus rarement chez l’enfant. Elles peuvent également se compliquer de tamponnade. Le traitement repose sur la corticothérapie ou sur les antiinflammatoires non stéroïdiens, régulièrement efficaces, mais avec un risque de rebond à l’arrêt du médicament [64]. Les endocardites à méningocoques, fréquentes avant l’ère des antibiotiques, sont devenues exceptionnelles. Les cas récemment rapportés dans la littérature présentaient toujours un facteur favorisant : grand âge, prothèse valvulaire, hypocomplémentémie, maladie de système [69]. Enfin, l’attention a été attirée sur l’atteinte myocardique au cours des méningococcémies sévères. Une série autopsique a montré la fréquence de la myocardite chez les patients décédés de MF, tandis que des arguments en faveur de l’existence d’une nécrose myocardique ont été récemment rapportés.

¶ Manifestations bronchopulmonaires Décrites depuis le début du siècle puis négligées, les manifestations bronchopulmonaires suscitent à nouveau l’intérêt depuis une vingtaine d’années [22] . La principale difficulté est cependant d’affirmer la responsabilité de Neisseria meningitidis lorsqu’il est isolé des sécrétions bronchiques. Les localisations bronchopulmonaires sont dues à un ensemencement direct des voies aériennes par aspiration ou surviennent par voie hématogène à l’occasion d’une bactériémie. Elles évoluent le plus souvent de façon isolée, en dehors de tout contexte de méningococcie invasive. On retrouve très souvent un facteur favorisant comme un âge très avancé, un tabagisme important, une infection virale associée, une pathologie bronchopulmonaire préexistante ou encore un état d’immunodépression. Le tableau clinique n’est pas spécifique et réalise une bronchopathie fébrile ou une bronchopneumopathie localisée ou diffuse, plus rarement une pneumonie aiguë. Les localisations lobaires inférieures seraient prédominantes. Le diagnostic bactériologique exige certaines précautions, un prélèvement protégé étant souhaitable. La responsabilité du germe est vraisemblable lorsque l’examen direct, la culture et la numération, en montrent la très forte prédominance. Cependant, près d’une fois sur deux le méningocoque est associé à un autre germe [22]. La coexistence d’une bactériémie est un argument fort pour retenir l’origine méningococcique et doit donc toujours être recherchée. Les sérogroupes Y et W 135 sont plus souvent retrouvés qu’en cas de méningite ou de MF [5]. Le traitement ne présente aucune difficulté et l’évolution est le plus souvent simple, hormis le risque de décompensation d’une tare préexistante. Il faut enfin être vigilant en raison du risque de dissémination nosocomiale qui devrait imposer l’isolement de ces patients et la mise en œuvre d’une prophylaxie chez les contacts [22]. De façon exceptionnelle en dehors de la MF, des cas d’œdème pulmonaire lésionnel, primitifs ou favorisés par une virose préexistante, ont été décrits.

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littérature [11]. La contamination s’effectue le plus souvent à partir d’un portage rhinopharyngé, ou plus rarement à la naissance, réalisant une conjonctivite néonatale. L’atteinte est unilatérale dans deux tiers des cas, l’examen direct et les cultures des prélèvements étant toujours positifs. Dans près de 20 % des cas, une méningococcie invasive complique l’évolution de la conjonctivite. Pour cette raison, le traitement doit toujours reposer sur une antibiothérapie systémique et non sur les seuls antibiotiques locaux. L’évolution locale est favorable dans la majorité des cas, des lésions cornéennes étant rarement observées. L’endophtalmie est une manifestation plus rare, 23 cas ayant été décrits dans la littérature depuis 1943 [135]. Avant l’ère des antibiotiques, elle compliquait jusqu’à 5 % des méningococcies invasives. L’ensemencement se fait par voie hématogène et semble favorisé par une affection oculaire préexistante ou un antécédent chirurgical. L’atteinte est bilatérale dans un tiers des cas et survient 1 à 6 jours après le début de la méningococcémie. Un traitement antibiotique local et systémique par voie intraveineuse est nécessaire. Les séquelles sont importantes, mais une vision utile est le plus souvent conservée.

¶ Manifestations urogénitales L’infection à méningocoques peut réaliser chez l’homme une uréthrite aiguë ou une orchyépididymite, et chez la femme une vaginite aiguë ou une inflammation pelvienne aiguë. Le portage de méningocoques dans l’urètre et dans le canal anal a été détecté chez 0,5 à 2 % des homosexuels [58], un tableau d’anorectite aiguë ayant été décrit. Le germe a également été isolé dans le sperme de sujets asymptomatiques. Dans la majorité des cas associés à une symptomatologie aiguë, la découverte d’un diplocoque à Gram négatif intra- et extracellulaire fait d’abord évoquer une gonococcie que seule une étude bactériologique complète peut infirmer. Enfin, la transmission après contact orogénital a pu être démontrée.

¶ Autres manifestations Elles sont exceptionnelles et représentées par quelques cas de péritonite aiguë primitive, d’hépatite cytolytique aiguë avec isolement du germe à l’hémoculture, de tétraplégie par infarctus médullaire, de polyneuropathie périphérique survenant au cours d’une méningococcémie, d’infarctus osseux apparaissant au décours de méningococcémie sévère compliquée de CIVD. Enfin, des manifestations otorhinolaryngologiques, autres que la rhinopharyngite qui accompagne le portage et qui peut être symptomatique, voire grave, ont été rapportées comme des otites, des sialadénites, ou encore des épiglottites aiguës de l’adulte.

Diagnostic de l’infection à méningocoques au laboratoire Le diagnostic de l’infection à méningocoques est encore essentiellement bactériologique, les autres techniques étant utiles dans des circonstances particulières. DIAGNOSTIC BACTÉRIOLOGIQUE

¶ Liquide céphalorachidien Après la PL, le LCR doit être apporté rapidement au laboratoire, protégé de la lumière et des températures extrêmes, et examiné immédiatement. Son étude est parfaitement codifiée. Elle comprend les étapes suivantes :

¶ Manifestations oculaires

– ensemencement réalisé par inondation sur un milieu gélosé au sang cuit polyvitaminé, placé à l’étuve à 35-37 °C en atmosphère humidifiée enrichie en gaz carbonique (CO2) (il favorise la culture de Neisseria meningitidis au sortir de l’organisme) ;

Elles sont représentées par les conjonctivites et les endophtalmies. Près d’une centaine de cas de conjonctivite ont été recensés dans la

– numération des leucocytes du LCR, sachant que l’observation d’un liquide clair ne peut éliminer le diagnostic de méningite à

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Diplocoques intraleucocytaires : méningite à méningocoques (liquide céphalorachidien, G × 1 000).

méningocoques : une cytose rachidienne de zéro à cinq éléments par millimètre cube peut être celle d’une méningite débutante ; – formule leucocytaire sur frottis coloré au May-Grünwald-Giemsa qui met en évidence la prédominance des PN ; – examen après coloration de Gram d’un frottis confectionné à partir d’un culot de centrifugation : les méningocoques sont rares, intra- ou extracellulaires (fig 2). Leur repérage est plus facile après une coloration par le bleu de méthylène. Le surnageant de LCR centrifugé sert à la recherche des antigènes solubles (cf infra). Après 24 heures, les cultures sont positives. L’identification première est basée sur l’aspect des colonies, la morphologie après coloration de Gram, l’oxydase. Elle est affirmée par l’étude de l’attaque des glucides. L’observation de ce métabolisme glucidique est classiquement réalisée sur les milieux Cystine Trypticase Agar (additionnés de 1 % du sucre à tester) qui demande 24 heures, des galeries dites rapides donnent un résultat en 2 à 4 heures (cf supra). Le groupage complète impérativement l’identification. Il est fait sur la primoculture et de préférence sur une subculture à l’aide de sérums spécifiques du commerce dirigés contre les principaux sérogroupes. Certaines souches sont autoagglutinables, polyagglutinables ou non agglutinables. Leur étude complète est assurée par le centre national de référence (institut Pasteur, Paris) auquel toute souche isolée doit être adressée accompagnée d’une fiche de renseignements. L’antibiogramme est réalisé selon les recommandations du comité de l’antibiogramme de la Société française de microbiologie (http: //www.sfm.asso.fr/). À ce jour, il est réalisé sur milieu de MuellerHinton, incubé à 35-37 °C en atmosphère humidifiée et enrichie de 5 % de CO2 (cf supra). L’utilisation de Mueller-Hinton additionné de 5 % de sang de mouton devrait être conseillée prochainement.

¶ Autres prélèvements Le sang est cultivé en aérobiose selon les techniques habituelles de l’hémoculture. L’hémoculture est fréquemment positive en cas de méningite. Les liquides articulaires méningococciques sont analysés comme le LCR ou comme une hémoculture. Pour les produits polymicrobiens où le méningocoque est associé à une microflore d’accompagnement (les prélèvements pharyngés, bronchiques, urétraux, tache purpurique), l’isolement est facilité par l’utilisation de milieux sélectifs contenant un mélange d’antibiotiques (vancomycine, colimycine et amphotéricine B). RECHERCHE DES ANTIGÈNES SOLUBLES

La recherche des antigènes solubles méningococciques fait appel à la technique d’agglutination de particules de latex sensibilisées par des anticorps dirigés contre les différents polysaccharides méningococciques.

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En fonction des kits commercialisés, les sérogroupes A, B, C, voire Y et W135 en solution monovalente ou polyvalente peuvent être identifiés. Réalisée en quelques minutes, c’est une technique sensible encore qu’une quantité minimale d’antigènes soit nécessaire (évaluée à 25/50 ng). La méthode peut être prise en défaut lors d’une méningite au début. C’est une méthode dont la sensibilité varie de 75 à 81 %, et la spécificité entre 98 et 100 %. Le latex B agglutine aussi bien avec Neisseria meningitidis B que Escherichia coli K1. Des kits commerciaux permettent la détection des antigènes solubles des bactéries responsables de la plupart des méningites bactériennes (méningocoques A, B, C, pneumocoques, Haemophilus influenzae b, streptocoque B, Escherichia coli) non seulement dans le LCR mais aussi dans le sérum et les urines. Les ultrasons permettent d’augmenter de façon nette la sensibilité de la détection des antigènes solubles [ 9 ] ; ils permettraient aussi de quantifier l’antigénémie qui semble corrélée à la gravité et au pronostic. Les intérêts de cette technique de diagnostic rapide grâce aux latex sont multiples : pallier l’insuffisance du diagnostic direct (germes rares), faciliter le diagnostic des méningites décapitées par un traitement antibiotique, donner le groupe du méningocoque. En l’absence de culture disponible, l’association d’un examen positif par la coloration de Gram et d’une positivité de la recherche des antigènes solubles permet-elle d’envisager une campagne de vaccination ? Cependant, l’expérience acquise au cours d’épidémies de méningite, confimées par des publications récentes, montre que l’analyse du culot de centrifugation par la coloration de Gram est au moins aussi sensible que la détection des antigènes solubles dans le diagnostic des méningites. AMPLIFICATION GÉNIQUE (PCR)

Le diagnostic d’infection à méningocoques par amplification génique est devenu très important, en particulier dans les pays où il est conseillé de traiter les malades avant l’hospitalisation. L’antibiothérapie empêche rapidement l’isolement des germes en culture. L’amplification génique, par technique PCR, permettrait un diagnostic d’infection méningococcique à partir du LCR et/ou du sang dans les 24/48 premières heures après la mise en route d’un traitement. Le diagnostic d’une méningococcie est fait grâce à des amorces qui amplifient le gène de régulation conservé crgA. La détermination du groupe, dans un deuxième temps, est réalisée grâce à une PCR multiplex des gènes impliqués dans la synthèse de la capsule [119]. L’amplification d’une séquence bactérienne conservée dans le gène 16SrRNA permet aussi de faire le diagnostic de méningite bactérienne ; dans un deuxième temps, l’amplification de séquences spécifiques de Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae et Streptococcus pneumoniae précise le germe en cause [7]. Même s’il est très sensible, le diagnostic de méningite par PCR a ses limites. Il est nécessaire de travailler de façon rigoureuse, d’utiliser des témoins positifs et négatifs. Des contaminations, l’amplification de gènes transférables à d’autres espèces bactériennes donnent des résultats faussement positifs ou des diagnostics erronés. Un nombre de bactéries inférieur au seuil de détection, la formation de complexes, la dégradation de l’ADN dans les prélèvements, donnent inversement des résultats faussement négatifs.

Traitement Le traitement des infections à méningocoques repose sur deux notions essentielles : le rôle central de l’antibiothérapie et le caractère urgent de la prise en charge du malade. Pour être efficace, ce traitement suppose un diagnostic précoce et quasi exclusivement clinique, une antibiothérapie immédiate qu’aucun examen complémentaire ne saurait retarder, une évaluation précise et rapide de la sévérité de l’infection qui conditionne l’orientation du malade, et enfin, même en l’absence de tout signe de gravité, la mise en place d’une surveillance rapprochée afin de reconnaître sans délai toute aggravation qui peut survenir brutalement [125]. En ce qui concerne les formes graves, il faut insister sur l’importance capitale des 15

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Tableau IV. – Concentrations dans le liquide céphalorachidien (LCR) des principaux antibiotiques proposés dans le traitement de la méningite à méningocoques (d’après [83]). Antibiotique

Posologie utilisée

Concentration (mg/L)

Pénicilline G

250 000 U/kg/j

0,8

Ampicilline

150 mg/kg/j

2,9

Amoxicilline

200 mg/kg/j

1,3 - 6,4

Céfotaxime

40 mg/kg/6 heures 50 mg/kg/6 heures

6 ± 10,2 6,2 ± 5

Céftriaxone

50 mg/kg/8 heures 75 mg/kg 50 mg/kg/12 heures 50 mg/kg/j

4,2 - 5,2 5,7 - 7,2 5,7 - 7,9 3,5

Chloramphénicol

23-35 mg/kg

23,3 ± 7,7

Cotrimoxazole SMZ TMP

50 mg/kg/j 10 mg/kg/j

20,4 - 62,8 1,9 - 5,7

mesures initiales prises en première ligne, sur la nécessité d’une coordination étroite entre tous les intervenants, et sur le rôle déterminant de la prise en charge du patient dans un centre expert. En effet, si la létalité de la méningite est actuellement et presque partout inférieure à 5 %, celle des MF, encore comprise entre 30 et 50 %, peut être considérablement réduite grâce à une prise en charge « agressive » en milieu spécialisé [25, 99]. Le traitement des infections à méningocoques repose donc toujours sur l’antibiothérapie, et parfois sur un certain nombre de mesures complémentaires dont la nature est fonction du tableau clinique. ANTIBIOTHÉRAPIE

L’antibiothérapie est la pierre angulaire du traitement des infections à méningocoques. L’avènement des sulfamides a permis, dès 1937, de réduire le taux de létalité à 10 %. L’émergence de la résistance aux sulfamides dans les années 1960 a conduit à proposer la pénicilline et le chloramphénicol, encore efficaces aujourd’hui. Les années 1980 ont vu l’apparition d’une diminution de la sensibilité de certaines souches à la pénicilline, sans conséquences thérapeutiques actuellement.

¶ Critères de choix des antibiotiques Le méningocoque est un germe sensible à de très nombreux antibiotiques (cf supra), mais pour être utile en cas de méningococcie invasive, ceux-ci doivent avoir une activité suffisante dans le LCR. L’activité d’un antibiotique est fonction de sa concentration minimale bactéricide (CMB) pour le méningocoque et de sa concentration dans le LCR. Celle-ci est elle-même fonction de la concentration plasmatique de l’antibiotique et de son taux de franchissement de la BHM. Pour les bêtalactamines, la concentration dans le LCR représente 5 à 20 % de la concentration plasmatique lorsqu’il existe une inflammation méningée. Ce taux est plus élevé, de l’ordre de 30 à 50 %, pour les antibiotiques liposolubles (chloramphénicol, rifampicine, fluoroquinolones) [108]. En ce qui concerne les bêtalactamines, si les céphalosporines franchissent moins bien la BHM que l’ampicilline, ceci est compensé par une CMI plus basse [66]. Finalement, on admet que la bactéricidie in situ doit être dix fois supérieure à la CMB, compte tenu de l’intense prolifération du germe dans le LCR et de l’absence de moyens de défense locale [66, 108]. La concentration moyenne dans le LCR des antibiotiques les plus utilisés [83] est donnée dans le tableau IV.

¶ Recommandations actuelles L’antibiothérapie des méningites purulentes a fait l’objet en France d’une conférence de consensus en 1996 [34]. Lorsqu’il existe des éléments d’orientation étiologique en faveur du méningocoque, les antibiotiques recommandés sont l’amoxicilline (200 mg/kg/j en 16

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quatre à six perfusions), ou le céfotaxime (200 à 300 mg/kg/j en quatre perfusions), ou la ceftriaxone (70 à 100 mg/kg/j en une à deux injections intraveineuses). En l’absence d’éléments d’orientation étiologique et de signes de gravité, le choix d’une céphalosporine de troisième génération (C3G), céfotaxime ou ceftriaxone, est recommandé aussi bien chez l’enfant que chez l’adulte. Chez ce dernier cependant la crainte d’une listériose peut faire préférer le recours à l’amoxicilline. Lorsqu’il existe des signes de gravité, une C3G doit être associée à l’amoxicilline, chez l’enfant comme chez l’adulte. En cas de MF, il faut préférer en première intention une C3G [99]. Ces recommandations diffèrent peu de celles proposées dans d’autres pays occidentaux. Une récente conférence de consensus sur la prise en charge des méningites bactériennes de l’adulte immunocompétent s’est tenue récemment en Grande-Bretagne [12]. En l’absence d’éléments d’orientation, le choix initial se porte vers la benzylpénicilline (2,4 g/4 h intraveineux) ou l’ampicilline (2 g/4 h intraveineux) lorsqu’il existe une éruption (évocatrice de méningococcie), et plutôt vers une C3G (céfotaxime 2 g/6 h intraveineux ou ceftriaxone 2 g/12 h intraveineux) en l’absence d’éruption. Lorsque le méningocoque est identifié, le choix se fait entre la benzylpénicilline et l’ampicilline. En cas d’allergie à la pénicilline, l’alternative est le chloramphénicol (25 mg/kg/6 h intraveineux), associé à la vancomycine en l’absence d’orientation étiologique. En présence d’un méningocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline (CMI entre 0,1 et 1 µg/mL), malgré l’absence de réelle implication clinique, le choix d’une C3G est recommandé [108]. La durée précise du traitement est toujours débattue. En cas de méningite à méningocoques, une durée de 5 à 7 jours est très certainement suffisante [12, 108]. La posologie doit être constante durant toute la durée du traitement, sans diminution progressive des doses. En cas de MF, la durée doit être d’au moins 7 jours, le traitement pouvant être arrêté lorsque le taux de C réative protéine est redevenu normal [108]. L’antibiothérapie systémique ne permettant pas dans tous les cas l’éradication du portage nasopharyngé du germe, la prescription complémentaire de rifampicine (ou de ciprofloxacine dans certains pays, en une prise unique) est recommandée avant la sortie du patient, si une céphalosporine de troisième génération n’a pas été utilisée pour le traitement de la méningococcie [12, 32, 113]. La PL de contrôle n’est plus recommandée lorsque l’évolution clinique est favorable. Ces propositions ne sont pas toujours applicables dans les pays à faible niveau socio-économique. D’autres recommandations ont été formulées, sous l’égide de l’OMS notamment [70]. En dehors de tout contexte épidémique et d’orientation étiologique, le choix initial de l’antibiothérapie est fonction de l’âge du patient. Lorsque le méningocoque est identifié, la pénicilline et l’ampicilline restent les antibiotiques de choix. Le coût et la disponibilité réduite des C3G en limitent considérablement l’utilisation. Cependant, l’intérêt de la ceftriaxone en dose unique par voie intramusculaire (5080 mg/kg/24 h chez l’enfant, 1 à 2 g chez l’adulte) pendant 1 à 2 jours mérite d’être souligné. Le chloramphénicol reste peut-être la meilleure alternative, en raison de son large spectre, de son faible coût et de sa disponibilité. Il peut être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire (1 g/8 h à 1 g/12 h chez l’adulte et 100 mg/kg/24 h chez l’enfant), mais aussi par voie orale en trois à quatre prises espacées de 6 à 8 heures (à une posologie plus élevée) lorsque la voie parentérale n’est pas utilisable [70]. Il faut enfin souligner tout l’intérêt de la forme retard du chloramphénicol en suspension huileuse, administrée par voie intramusculaire en dose unique éventuellement répétée à la 48e heure [105]. Son efficacité a été clairement démontrée dans deux études de cohortes et trois essais contrôlés randomisés [68]. Ainsi, une à deux injections de 100 mg/kg/dose se sont révélées aussi efficaces que 5 jours de pénicilline intramusculaire, que 8 jours d’ampicilline intraveineuse [95] et que 2 jours de ceftriaxone intramusculaire chez l’enfant [68] . Les taux de létalité pour la méningite à méningocoques étaient compris entre 1,5 et 5,3 % avec le chloramphénicol, non différents de ceux obtenus avec les autres antibiotiques. Aucun effet secondaire, notamment hématologique,

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Tableau V. – Posologie du chloramphénicol retard (intramusculaire) en fonction de l’âge (flacon de 2 mL à 0,5 g) (d’après [70]). 1-8 semaines

2-11 mois

1-2 ans

3-5 ans

6-9 ans

10-14 ans

> 15 ans

0,25 g

0,50 g

1g

1,5 g

2g

2,5 g

3g

1 mL

2 mL

4 mL

6 mL

8 mL

10 mL

12 mL

n’a été rapporté dans ces différentes études ; le risque d’aplasie médullaire, évaluée à 1 pour 19 000 traitements avec la voie orale ou intraveineuse, n’est pas connu pour la forme retard [68] . Le chloramphénicol en suspension huileuse constitue certainement l’antibiotique de choix pour le traitement de la MM en contexte épidémique lorsque les conditions sont défavorables comme cela est souvent le cas en Afrique sub-saharienne. La dose à administrer par injection est fonction de l’âge du malade (tableau V). Une seule dose administrée en deux sites différents est le plus souvent suffisante ; elle peut être répétée à la 48e heure en l’absence d’amélioration clinique évidente. En situation de dénuement sanitaire, qui caractérise malheureusement les épidémies de méningite de la zone sahélienne, ce traitement doit être administré à tout patient présentant des signes cliniques de méningite et/ou des signes cliniques de gravité (collapsus, troubles de conscience). La PL, dès lors que le méningocoque a été identifié et que sa sensibilité a été testée, n’a aucune utilité pour la prise en charge des patients dans un tel contexte épidémique [80].

¶ Antibiothérapie préhospitalière Le risque imprévisible d’évolution fulminante qui caractérise l’infection à méningocoques n’autorise aucun retard thérapeutique. Dès lors que le tableau clinique est évocateur de méningite, les recommandations actuelles vont dans le sens d’une antibiothérapie immédiate, avant même la réalisation de la PL. Ces recommandations posent la question de l’administration des antibiotiques avant même l’hospitalisation de patients, stratégie dont l’efficacité et les risques restent controversés [25] . En l’absence d’études contrôlées et randomisées, probablement impossibles à réaliser, seules des données rétrospectives sont disponibles [25]. Sur un collectif de 1 307 malades étudiés, l’administration préhospitalière de benzylpénicilline réduit la létalité de 9 % (82/834) à 4,6 % (18/373). Cependant, dans une étude ayant concerné 98 patients, la létalité était plus forte dans le groupe traité immédiatement (24 %) que dans le groupe contrôle (5,5 %) [108]. Une limite de ces études était l’absence de stratification sur la sévérité, ce qui a pu contribuer à masquer ou à minimiser l’efficacité du traitement. En effet, lorsque l’on stratifie les patients sur la présence ou l’absence d’éruption [26], la réduction de la létalité n’est observée qu’en cas d’éruption (5 % versus 12 %) et non en son absence (6 % versus 7 %). Outre ces critiques méthodologiques, certains auteurs reprochent à l’antibiothérapie préhospitalière d’augmenter le niveau d’endotoxinémie et la réaction inflammatoire en provoquant une lyse bactérienne brutale. Ceci pourrait favoriser l’évolution vers la fulminance en cas de méningococcémie sévère [115] . Ce risque concernerait plus particulièrement les patients porteurs d’un déficit en fractions terminales du complément, en fait rarement responsable de formes sévères. Ce risque d’aggravation est en réalité théorique, l’augmentation de l’endotoxinémie induite par les antibiotiques restant inférieur à celle observé en l’absence de traitement [108]. L’autre principale critique concerne le risque de négativation des examens bactériologiques par l’antibiothérapie réalisée avant tout prélèvement. Celui-ci est réel et concerne tout particulièrement les hémocultures, ainsi que la culture du LCR, l’examen direct étant moins influencé. La mise en évidence du germe reste possible dans les sécrétions nasopharyngées (ce qui n’en prouve pas la responsabilité) et surtout dans les lésions cutanées, avec une excellente sensibilité, ce qui fait tout l’intérêt de cette méthode. De même, la mise en évidence de l’ADN bactérien par PCR dans le LCR reste possible jusqu’à la 48 e heure après le début de

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l’antibiothérapie. La recherche des antigènes bactériens solubles (dans le LCR, le sang ou les urines) pourrait avoir ici une réelle utilité. Finalement, l’intérêt de l’antibiothérapie préhospitalière fait actuellement l’objet d’un consensus et sa pratique est donc recommandée [12, 25, 108, 123, 125]. Elle permet de réduire significativement la létalité, tout particulièrement lorsqu’il existe une éruption associée. Cependant, il n’est pas exclu qu’elle puisse aggraver l’état de choc chez les patients présentant d’emblée une forme sévère, comme tend à le montrer une récente étude rétrospective danoise. Les antibiotiques recommandés sont la benzylpénicilline à la dose de 75 000 U/kg ou 2 MU par voie intraveineuse (ou intramusculaire chez l’adulte) [12, 25] , l’amoxicilline à la dose de 2 g intraveineux étant préférée par certains. En cas d’allergie, on peut avoir recours à une C3G à la dose de 2 g intraveineux [12] ou au chloramphénicol [95]. Cette stratégie est préconisée pour toute suspicion de méningite bactérienne, même en l’absence d’éléments d’orientation pour une origine méningococcique [12] . Actuellement, un avis récent du Conseil supérieur d’hygiène publique de France recommande un traitement antibiotique immédiat, sans attendre l’hospitalisation, à tout malade présentant une fièvre associée à un purpura [6]. Les antibiotiques recommandés sont : – la ceftriaxone à la dose de 50 à 100 mg/kg chez le nourrisson et l’enfant (sans dépasser 1g), 1 à 2 g chez l’adulte (intraveineuse sans lidocaïne ou intramusculaire) ; – le céfotaxime à la dose de 50 mg/kg chez le nourrisson et l’enfant (sans dépasser 1g), 1 g chez l’adulte (intraveineux sans lidocaïne ou intramusculaire) ; – à défaut, l’amoxicilline par voie intraveineuse ou intramusculaire, à la posologie de 25 mg/kg ou 50 mg/kg (selon la voie d’administration) chez le nourrisson et l’enfant (sans dépasser 1 g) et 1 g chez l’adulte, dose à répéter dans les 2 heures qui suivent cette première administration. TRAITEMENT COMPLÉMENTAIRE EN CAS DE MÉNINGITE

L’antibiothérapie représente l’essentiel du traitement de la MM non compliquée. La restriction hydrique autrefois proposée n’est pas justifiée en l’absence d’hypertension intracrânienne et de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH) ; l’apport hydrique recommandé est de 70 à 80 mL/kg/j chez l’enfant [66]. En cas de convulsions (surtout chez l’enfant), on recommande en cas de crises simples le phénobarbital à la dose de 5 à 15 mg/kg par voie intraveineuse ; en cas de crises prolongées, il faut préférer les benzodiazépines comme le diazépam par voie intrarectale à la dose de 0,2 à 0,3 mg/kg [66] . L’hypertension intracrânienne est une complication rare au cours de la MM [99]. Son traitement, qui ne doit être entrepris qu’après correction d’un éventuel état de choc associé, repose sur la mise en position proclive à 30°, sur les diurétiques (furosémide et/ou mannitol) et sur la ventilation assistée. L’intérêt de la corticothérapie au cours de la MM reste débattu [34]. Expérimentalement, les corticoïdes induisent une diminution de la production de CTK (TNF et IL1 notamment) et une réduction de l’activité phospholipasique avec pour conséquences une diminution de l’inflammation méningée, de l’œdème cérébral, de la pression intracrânienne, et donc des lésions cérébrales et cochléaires [34, 108]. En clinique, le bénéfice de la dexaméthasone a été démontré essentiellement au cours de la méningite à Haemophilus influenzae chez l’enfant, avec une réduction de moitié du taux de séquelles neurologiques sans effet significatif sur le taux de survie [34]. Certains risques, au moins théoriques, sont à prendre en compte, comme la diminution de la perméabilité de la BHM aux antibiotiques par diminution de l’inflammation méningée, et la possibilité d’une diffusion de l’infection. Ainsi, en l’absence de démonstration formelle de leur intérêt au cours de la MM (peut-être en raison d’un taux de séquelles neurosensorielles moins important), la conférence de consensus française, comme plusieurs auteurs, n’en recommande pas l’usage [34, 125]. Pour d’autres, elle devrait être utilisée au moins 17

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chez l’enfant [25, 99, 108], mais également chez l’adulte en cas de troubles de conscience, de signes neurologiques focaux, d’œdème cérébral à la tomodensitométrie comme le conseille la récente conférence de consensus britannique [12]. L’état de choc reste, de façon unanime, une contre-indication à son utilisation [99] . La posologie habituellement recommandée est de 0,15 mg/kg/6 h de dexaméthasone pendant 48 heures chez l’enfant [34, 72] et de 4 à 6 mg toutes les 6 heures chez l’adulte [12]. L’administration des corticoïdes doit être la plus précoce possible, simultanément [25] ou mieux quelques minutes avant celle des antibiotiques, et en tout cas au plus tard dans l’heure qui suit sous peine de perdre le bénéfice attendu [108]. TRAITEMENT COMPLÉMENTAIRE EN CAS DE MÉNINGOCOCCÉMIE FULMINANTE

Le traitement de la MF repose sur l’antibiothérapie la plus précoce possible et sur un ensemble de mesures visant à maintenir la perfusion et l’oxygénation tissulaire. Les bases de ce traitement sont actuellement bien codifiées [99] et diffèrent peu de celles du traitement de tout choc septique à germe à Gram négatif. L’extrême gravité de certaines méningococcémies ont conduit plusieurs équipes à proposer de nouvelles approches directement issues des connaissances physiopathologiques de la maladie. Aucune de ces méthodes n’étant encore réellement validée, il convient de les distinguer clairement du traitement conventionnel.

¶ Traitement conventionnel Ce traitement repose sur trois mesures essentielles : le remplissage vasculaire immédiat, le soutien inotrope et la ventilation assistée. Le traitement de l’état de choc est la grande priorité, d’autant qu’il représente également le meilleur traitement de la CIVD [125]. Si le traitement est au mieux réalisé dans une unité spécialisée, notamment pour l’enfant en réanimation pédiatrique [99], le pronostic final dépend avant tout de la qualité et de la précocité des mesures d’urgence appliquées en première ligne. Traitement de l’état de choc Le remplissage vasculaire précoce et rapide en est la mesure fondamentale. Ses modalités en sont actuellement bien codifiées [99, 125] . En raison du risque hémorragique, il faut préférer un abord veineux périphérique double (ou fémoral unique) plutôt qu’une voie centrale, utilisable lorsque l’état clinique est stabilisé [99]. En cas d’abord veineux difficile, on propose la dénudation veineuse ou la voie intraosseuse chez l’enfant. Les solutés de remplissage à utiliser ne font pas l’objet d’un consensus. Les colloïdes et les cristalloïdes sont souvent choisis, mais le plasma frais congelé présente l’avantage d’apporter les facteurs de coagulation en quantité physiologique et équilibrée, ce qui le fait recommander fortement par certains auteurs [125]. L’intérêt de l’albumine humaine à 4,5 %, préconisée par de nombreuses équipes expérimentées [99], a été remis en question récemment car elle augmenterait le risque de décès des patients le plus gravement atteints (la méta-analyse ne comportait cependant pas de cas de MF de l’enfant). Le remplissage vasculaire s’effectue par paliers au moyen de bolus de 20 mL/kg administrés en 5 minutes ; l’efficacité immédiate est jugée sur la fréquence cardiaque et la perfusion périphérique. En cas d’insuffisance de la première injection, un deuxième (voire un troisième) bolus peut être délivré en 5 à 10 minutes, soit une dose de 40 à 60 mL/kg de soluté durant cette première phase. En cas de persistance de l’état de choc, le remplissage vasculaire doit être poursuivi (120 mL/kg en 4 à 6 heures), mais le risque d’œdème pulmonaire impose le recours au support respiratoire et cardiovasculaire. Le support respiratoire repose tout d’abord sur l’oxygénothérapie nasale à fort débit. L’intubation pour ventilation assistée doit être décidée lorsque l’état de choc ne régresse pas après un remplissage vasculaire de 40 à 60 mL/kg. On recommande de ne pas attendre la décompensation du choc ou l’hypoxie pour débuter la ventilation assistée, en raison du risque d’aggravation à l’induction [99]. Les avantages de la ventilation assistée sont multiples : protection des 18

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voies aériennes, diminution de l’œdème pulmonaire, du travail respiratoire, de la consommation d’oxygène et amélioration de l’oxygénation. Le support cardiovasculaire est justifié par l’existence démontrée d’une défaillance cardiaque précoce au cours de la MF. Les drogues inotropes sont préconisées en premier lieu, en privilégiant la dobutamine [125], éventuellement associée à la dopamine qui peut être administrée par voie veineuse périphérique. En cas d’échec, le recours à la noradrénaline et/ou à l’adrénaline s’impose, mais nécessite la mise en place d’une voie veineuse centrale et d’un cathéter artériel pulmonaire, le risque étant alors d’aggraver l’ischémie. Correction des anomalies métaboliques La prévention de l’hypoglycémie, surtout fréquente chez l’enfant, repose sur l’apport systématique et précoce de sérum glucosé à 10 %, le sérum glucosé à 30 % devant être utilisé en cas d’hypoglycémie avérée. Une acidose sévère, qui diminue la contractilité myocardique, doit être corrigée lorsque le pH est inférieur à 7,2. Certains troubles électrolytiques doivent être recherchés et corrigés comme l’hypokaliémie (plus fréquente que l’hyperkaliémie), l’hypomagnésémie et l’hypophosphorémie (inférieure à 0,7 mmol/L). L’intérêt de corriger l’hypocalcémie, particulièrement fréquente au cours des méningococcies invasives, est plus controversé [99]. En cas d’hémorragies muqueuses ou cutanées aux points de ponction, du plasma frais congelé (et éventuellement des cryoprécipités) doit être administré s’il n’a pas déjà été utilisé pour le remplissage vasculaire. La transfusion de plaquettes n’est indiquée qu’en cas d’hémorragie persistante après correction des anomalies des facteurs de coagulation. Enfin, le recours aux glucocorticoïdes est généralement contre-indiqué en cas d’état de choc [99]. Certains auteurs, cependant, en préconisent l’usage, à doses substitutives, en raison de la fréquence de l’insuffisance surrénale aiguë, qui concernerait près d’un tiers des patients. Ceci est contesté, la recherche d’une atteinte surrénalienne par échographie et dosages hormonaux, plutôt qu’une substitution systématique, paraissant préférable à d’autres auteurs.

¶ Nouvelles approches thérapeutiques La MF, même correctement traitée, reste grevée d’une lourde létalité et d’un risque important de séquelles, notamment trophiques. De nouvelles méthodes complémentaires au traitement conventionnel ont été proposées dans le but de s’opposer à certains mécanismes physiopathologiques responsables du choc et/ou de la CIVD. Cependant, l’absence d’études contrôlées (de réalisation très difficile pour des raisons éthiques notamment), le manque de précision quant à la sévérité des cas traités, l’insuffisance des critères de jugement rendent très difficile l’interprétation des résultats publiés. En l’absence de données scientifiques incontestables, le recours à ces techniques relève surtout des convictions personnelles et de l’expérience acquise ; il se justifie lorsque la situation échappe au traitement conventionnel. On peut schématiquement distinguer trois grands types de méthodes : les techniques d’épuration extracorporelle, l’immunomodulation et le traitement antihémostatique. Techniques d’épuration extracorporelle Elles ont en commun un certain nombre d’objectifs comme l’extraction des CTK de la circulation, le contrôle de l’hypoxie et de l’acidose, la diminution des besoins en drogues inotropes et la lutte contre la CIVD [53]. Ces méthodes sont au nombre de trois : – l’oxygénothérapie extracorporelle sur membrane (ECMO), qui agirait en réduisant le travail cardiaque, en mettant le poumon au repos et en favorisant la clairance des CTK. Les premiers résultats favorables n’ayant pas été confirmés, l’utilité de cette méthode n’est toujours pas établie. De plus, sa mise en œuvre demande un certain délai (24 heures), pas toujours compatible avec l’extrême urgence de la situation [125] ;

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– l’hémofiltration veinoveineuse continue, utilisée de façon ponctuelle, avec quelques résultats favorables. Son intérêt est cependant contesté, d’autant que sa capacité à augmenter la clairance des CTK est fortement remise en question [125]. Cette méthode agirait surtout en favorisant le contrôle de la température et de la volémie. Ceci doit pour certains la faire proposer avant que n’apparaisse l’insuffisance rénale, d’autant que sa mise en œuvre présente peu de risques ; – l’exsanguinotransfusion et les plasmaphérèses, utilisées depuis plus de 20 ans, avec un bénéfice possible mais cependant jamais confirmé par une étude clinique rigoureuse [125]. La nécessité de répéter les séances en limite l’intérêt en ce qui concerne la clairance des CTK à demi-vie courte comme le TNF. En fait, l’efficacité de ces méthodes serait principalement due à l’apport en quantité équilibrée de protéines déficitaires comme l’ATIII, les protéines C et S, le C1-INH. Immunomodulation Deux types d’approches sont possibles : la stratégie « antiendotoxine » et la stratégie « anti-CTK ». – La stratégie anti-endotoxine a été la plus testée. Elle a débuté avec la mise au point d’un anticorps monoclonal (HA-1A) dirigé contre le lipide A de l’endotoxine. Cet anticorps n’a pas fait la preuve de son efficacité dans différents types de sepsis et n’a pas permis d’améliorer significativement la survie d’enfants atteints de méningococcémie dans un essai clinique randomisé contre placebo. Le plasma J 5, préparé par immunisation de donneurs contre un Escherichia coli codant pour une endotoxine commune à toutes les bactéries à Gram négatif, n’a pas non plus fait la preuve de son efficacité. Plus récemment, les résultats d’une large étude contrôlée, randomisée en double aveugle, sont en faveur d’une certaine efficacité de la rBPI21 [67]. Cette protéine, libérée par les granulocytes et dotée d’une activité anti-endotoxine démontrée, a permis de réduire significativement le taux de complications évolutives, et notamment la fréquence du recours aux amputations. L’étude n’a cependant pas montré de réduction significative de la létalité dans le groupe traité, peut-être par un défaut de puissance. Cette stratégie anti-endotoxine se heurte à plusieurs limites concernant notamment le pouvoir neutralisant des substances utilisées et surtout la nécessité d’une administration la plus précoce possible, idéalement avant que ne s’enclenche la cascade de l’inflammation ce qui reste très difficile à réaliser en pratique [41] ; – la stratégie anti-CTK vise à moduler l’activation des médiateurs de la réaction inflammatoire et pourrait donc garder un intérêt à un stade plus avancé. Cette approche n’a cependant pas démontré son efficacité dans différents types de sepsis, notamment en ce qui concerne l’anticorps anti-TNF. Aucune étude spécifique dans la MF n’a été réalisée. Traitement antihémostatique L’extrême gravité des phénomènes ischémiques observés au cours de certaines formes de MF a fait proposer de nombreux traitements visant à prévenir ou à traiter les thromboses. L’héparine pourrait réduire la sévérité des nécroses distales mais n’a pas d’effet bénéfique sur la survie [125]. Les aponévrotomies de décompression visant à lutter contre l’ischémie n’ont pas fait non plus la preuve de leur efficacité [41], l’œdème interstitiel et le gonflement musculaire étant en fait la conséquence et non la cause des thromboses distales. La modulation de l’activation des zymogènes par l’utilisation d’inhibiteurs des sérines protéases comme l’ATIII et le C1-INH a donné quelques résultats prometteurs mais encore très limités [125]. Certains auteurs insistent cependant sur la nécessité de corriger le déficit en ATIII, extrêmement fréquent et précoce ; la substitution en ATIII (visant à maintenir un taux supérieur à 70 %) doit être associée à l’administration d’héparine en cas de « pré-CIVD » et à celle de plasma frais congelé en cas de CIVD avérée [81]. Les deux principales voies actuellement explorées sont celles de la thrombolyse et celle de la protéine C. L’efficacité de la streptokinase et du rTPA pourrait

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être limitée par le très haut niveau de concentration de PAI-1 au cours de la MF ; il existe de plus un risque hémorragique non négligeable [125]. En fait ce risque pourrait avoir été surestimé, une hémorragie cérébrale n’ayant été observée que dans deux cas sur 82 colligés et traités par thrombolyse [138]. En limitant l’extension des nécroses distales, mais aussi en réduisant la létalité, la thrombolyse serait pour certains la meilleure approche thérapeutique à étudier [41]. La supplémentation en protéine C a fait preuve d’une efficacité nette dans plusieurs séries rétrospectives. Le déficit en protéine C au cours de la MF a été démontré et s’est avéré plus marqué qu’au cours des autres sepsis [46]. Son niveau est de plus corrélé aux risques de décès et de nécroses cutanées. Les modalités d’utilisation de la protéine C ont été codifiées par certains auteurs [114] qui en recommandent très fortement l’usage, en association à l’héparine et si besoin à la transfusion de plaquettes et à la supplémentation en fibrinogène. Une étude randomisée, difficile à réaliser, est cependant en cours. Une approche logique serait sans doute de combiner ATIII, héparine et protéine C [41] mais ce type d’approche complexe reste difficile à envisager. Le plasma frais congelé reste peut-être la façon la plus simple d’apporter les composants déficitaires (inhibiteurs des sérines protéases et facteurs de coagulation) en quantité équilibrée et physiologique. Il pourrait représenter à ce titre le meilleur soluté de remplissage [125] . Il est possible cependant que le bénéfice du traitement antihémostatique, quel qu’il soit, ne soit réel que pour certains patients, notamment ceux présentant une forme clinique de moyenne gravité [93]. Ce traitement pourrait être inefficace, voire dangereux (risque hémorragique), chez les patients les plus gravement atteints.

Prophylaxie des méningococcies La prophylaxie des infections à méningocoques combine de façon variable vaccins et chimiothérapie. Elle a pour objectifs de protéger les sujets susceptibles de présenter une forme grave de méningococcie, d’éliminer un éventuel portage nouvellement acquis et prévenir la dissémination d’une souche pathogène dans la population. MOYENS

¶ Vaccins Plusieurs essais de vaccination utilisant des cultures bactériennes inactivées, réalisés essentiellement en Afrique, ont été abandonnés à cause des résultats variables [63]. Dans les années 1960, l’apparition de la sulfamidorésistance redonna tout son intérêt à l’idée de la prévention par la vaccination. À partir de travaux montrant l’importance de la membrane externe et du polyoside dans l’acquisition d’une immunité, Gotschlich eut l’idée d’extraire le matériel antigénique en le combinant à un ammonium quaternaire, le Cetavlont, puis de purifier ce précipité brut de façon à obtenir le polyoside pur de haut poids moléculaire [55]. La collaboration entre Gotsclich et l’institut Mérieux s’est traduite par la mise au point d’un procédé industriel d’extraction et de purification. En 1974, au Brésil, la première vaccination de masse réalisée en 10 mois concerne 90 millions de personnes ; elle entraîne la baisse de l’incidence et de la mortalité quelques jours après l’immunisation, et prouve de façon définitive l’intérêt et l’innocuité du vaccin méningococcique. Vaccins polysaccharidiques Les vaccins dont on dispose actuellement sont dirigés contre les méningocoques des groupes A, C, Y et W135. Ce sont des vaccins polysaccharidiques, efficaces contre le méningocoque de sérogroupe à partir duquel le vaccin a été préparé. Chaque dose vaccinante contient 50 µg de polysaccharide purifié, hautement polymérisé. Sa durée de conservation sous forme lyophilisée est de 2-3 ans entre 4 et 8 °C. La dose recommandée est de 0,5 mL en injection souscutanée. Le vaccin Aventis Pasteurt est présenté sous forme unidose ou par flacon de 50 doses. Après reconstitution à l’aide du solvant, 19

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le vaccin doit être utilisé rapidement. On dispose de vaccin bivalent A + C et de vaccin tétravalent A + C + Y +W135, ce dernier n’étant pas commercialisé en France. Après l’injection, la montée des anticorps est rapide, en 5 à 7 jours, et la protection dure environ 4 ans, mais des taux d’anticorps supérieurs aux taux prévaccinaux peuvent persister jusqu’à 10 ans [137]. Ce sont des vaccins T-indépendants ne donnant pas de mémoire immunologique, caractérisés par une réponse spécifique de groupe, faible chez les jeunes enfants avec un faible taux d’anticorps IgM et des IgG de faible affinité. Que les réponses soient mesurées par l’efficacité vaccinale ou par l’immunité humorale, elles sont insuffisantes avant l’âge de 2-3 ans, qu’il s’agisse du groupe A ou C avec le schéma à une seule injection [104]. Plusieurs injections avec le vaccin A permettraient d’obtenir une protection chez les jeunes enfants mais des réponses moins bonnes lors de revaccination avec le polysaccharide C [71] et A [18] ont été mises en évidence, évoquant des phénomènes de tolérance. Actuellement, il n’est pas conseillé de vacciner avant l’âge de 18 mois. Cependant, en cas d’épidémie ou de contact rapproché avec un malade, l’existence d’une protection, même éphémère, autorise la vaccination à partir de 6 mois en cas de méningite A [32]. Vaccins polysaccharidiques conjugués L’utilisation de vaccins polysaccharidiques conjugués à des protéines diphtériques ou tétaniques, additionnés d’adjuvant, permet d’espérer l’apparition d’une mémoire immunologique par le recrutement de lymphocytes T helper et une efficacité chez les jeunes enfants. Les premiers résultats expérimentaux montrent que le polysaccharide C conjugué induit une réponse primaire chez tous les vaccinés, la vaccination de rappel recrute des lymphocytes mémoires [24, 43, 65]. Vis-à-vis du polyoside A conjugué, une étude montre un effet booster du rappel [24], une autre étude non [65]. Les recherches se poursuivent, en espérant que comme le vaccin conjugué anti-Haemophilus b (Hib), les vaccins méningococciques conjugués induiront une immunité de groupe et diminueront le portage. L’efficacité, les schémas vaccinaux, les doses de vaccins doivent être précisés par les essais cliniques en cours. En raison d’un nombre élevé de méningites à méningocoque C et de décès, le Royaume-Uni est le premier pays au monde à avoir mis en place le vaccin C conjugué en octobre 1999, à raison de trois doses chez les enfants âgés de 2, 3 et 4 mois, deux doses entre 4 mois et 1 an, et une dose chez les enfants de plus de 1 an. La mise en place de vaccins conjugués A permettrait ainsi de maîtriser les épidémies africaines. Vaccins contre les méningocoques du groupe B Le polysaccharide B est peu immunogène, probablement en raison d’un état de tolérance immunitaire induit par une réactivité croisée avec l’acide polysialique des molécules d’adhésion des cellules neurologiques embryonnaires [47]. La crainte de voir survenir des processus auto-immuns lors de l’utilisation de polysaccharide B conjugué, ou lors de l’utilisation de polysaccharides modifiés, a orienté les recherches vers d’autres antigènes, en particulier des OMP. Depuis une dizaine d’années, en réponse à l’émergence d’un clone virulent, l’efficacité de vaccins composés de vésicules de membrane externe (OMV), qui sont des évaginations de la membrane externe pendant la croissance bactérienne, a été évalué. Ces OMV sont déplétées des LOS toxiques par un traitement détergent et peuvent être combinés à de la capsule polysaccharidique pour en améliorer la solubilité. En Norvège, un vaccin contenant un complexe de membrane externe complet a été préparé à partir de la souche B : 15 : P1.7,16 (ET-5/ ST-32), pour lutter contre la vague hyperendémique en cours (cf supra) ; son efficacité est de 57 % contre cette souche chez les enfants de 12 à 16 ans [17]. Le vaccin cubain est un vaccin bivalent dans lequel le polysaccharide C est additionné à un mélange de OMP B de haut poids moléculaire et de protéoliposome dérivé de la souche B4 : P1.15 prévalente dans la région. Ces vaccins sont spécifiques de sérotypes et de sous-types, ce qui en limiterait l’utilisation à une zone où la souche circule. En dehors des vagues hyperendémiques 20

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ou épidémiques, les souches sont très hétérogènes. C’est pourquoi une équipe hollandaise a associé dans son vaccin hexavalent les sous-types de Por A (7,16 ; 5,2 ; 19,15 ; 5c,10 ; 12,13 ; 7h,4) qui permettraient de cibler les souches de méningocoques les plus virulentes circulantes dans le pays [96]. L’étude en cours montre que l’immunité se construit progressivement et quatre doses de vaccin sont nécessaires pour obtenir une activité bactéricide contre les six valences chez 90 % des vaccinés. Ce vaccin semble séduisant, bien que les variations rapides des antigènes de surface posent le problème de son efficacité à long terme.

¶ Chimiothérapie

[32]

Elle s’adresse aux individus susceptibles de développer une méningococcie grave et vise également à rompre la chaîne de transmission. Elle s’appuie sur plusieurs antibiotiques actifs sur le méningocoque : – la spiramycine a été la première utilisée. Le faible nombre de souches résistantes, ses fortes concentrations amygdalienne et salivaire, et l’absence d’effets secondaires en font un antibiotique intéressant. Elle est efficace pour réduire le portage à court terme, mais donne un fort taux de réacquisition de méningocoques 12 jours après la fin du traitement. Elle doit être prescrite pendant 5 jours à la dose de 3 millions d’unités deux fois par jour chez l’adulte et de 75 000 UI/kg deux fois par jour chez l’enfant [32] ; – la rifampicine est actuellement l’antibiotique recommandé en France car elle réduit rapidement le portage et montre une efficacité à long terme. Après respect des contre-indications, l’adulte doit prendre 600 mg deux fois par jour pendant 2 jours, l’enfant de 1 mois à 12 ans 10 mg/kg deux fois par jour, et l’enfant de moins de 1 mois, 5 mg/kg deux fois par jour. [32] D’autres antibiotiques sont efficaces pour réduire le portage pharyngé de méningocoque : la ciprofloxacine en une dose orale ou la ceftriaxone en une injection unique intramusculaire. Cependant, ces deux derniers antibiotiques ne sont pas utilisés dans cette indication actuellement en France. MISE EN ŒUVRE DES MOYENS DE LA PROPHYLAXIE

¶ En France La méningite à méningocoques est une maladie à déclaration obligatoire (décret n°86-770 du 10 juin 1986). La prophylaxie doit être appliquée le plus rapidement possible et s’adresse à tous les contacts comme le montre la figure 3 (circulaire de la DGS du 8 novembre 2001) [32]. Les sujets contacts d’un malade sont les sujets vivant au domicile ou ayant dormi dans la même pièce que le malade ou les sujets ayant eu des contacts répétés avec lui dans les 10 jours précédant l’hospitalisation. À ce titre, les jeunes enfants des crèches et maternelles doivent tous être considérés comme des sujets contacts. L’emploi de la rifampicine est recommandé pour les contacts, ainsi que pour le malade lui-même, s’il n’a pas été traité par une céphalosporine de 3e génération, quel que soit le sérogroupe en cause [32]. Elle est remplacée par la spiramycine en cas de contreindication à la rifampicine. Quand un méningocoque A ou C est isolé chez un malade, dès que le sérogroupe est connu, une vaccination par le vaccin méningococcique A + C est proposée conjointement à la chimioprophylaxie pour les sujets contacts. Il est préférable de ne pas vacciner avant l’âge de 18 mois mais, en cas d’infection à méningocoque A cette limite peut être ramenée à 6 mois [32]. S’il s’agit d’une méningococcie W135 ou Y, la prophylaxie vaccinale est réalisée grâce au vaccin tétravalent dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU), en raison de l’absence actuelle d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) (avis du Conseil supérieur d’hygiène publique de France).

¶ Dans les pays à risque épidémique de la ceinture de la méningite [31, 70, 80, 89] En raison de l’efficacité réduite du vaccin polysaccharidique chez les jeunes enfants, il ne semble pas possible à l’heure actuelle

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3

Personnes concernées par les mesures de prophylaxie (circulaire D45/SD5C/2001/542 du 8 novembre 2001 [32]).

SUJET MALADE EN VILLE

Milieu familial

Milieu extrafamilial

Personnes vivant avec le malade

Amis intimes

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EN COLLECTIVITÉ

SUJETS CONTACTS

Collectivités d'adultes

Collectivités d'enfants

Vie en institution

Université

Personnes dans la même chambre

Travail

Aucune personne concernée par la prophylaxie

Milieu hospitalier Pratique du boucheà-bouche, intubation sans masque

Internat, centre de vacances

Crèche Halte-garderie

Centre aéré

École préélémentaire

École élémentaire Collège, Lycée

Amis intimes Personnes dans la même chambre

Tous les enfants de la section + personnel de la section

Enfants dans mêmes activités

Toute la classe + enfants dans mêmes activités + personnel classe

Voisins de classe

Tableau VI. – Seuil d’alerte et seuil épidémique pour la détection des épidémies dans les pays de la ceinture de la méningite (d’après [38]). Seuil d’alerte Cinq cas de méningite à méningocoques/105 habitants, pendant 1 semaine dans un district ayant une population comprise entre 30 000 et 100 000 Deux cas en 1 semaine ou augmentation du nombre de cas par rapport aux années non épidémiques précédentes lorsque la population est inférieure à 30 000 Seuil épidémique 15 cas pour 100 000 habitants par semaine pendant 1 semaine dans un district ayant une population comprise entre 30 000 et 100 000 5 cas en une semaine ou doublement des cas sur 3 semaines pour une population < 30 000 Si le risque est élevé, le seuil épidémique doit être abaissé à dix cas pour 100 000 habitants par semaine Pour une zone proche d’une zone épidémique, le seuil d’alerte devient le seuil épidémique Dans les camps de réfugiés il faut intervenir et vacciner quand deux cas de méningococcie sont confirmés en 1 semaine

d’inclure la vaccination méningococcique dans le calendrier du programme élargi de vaccination (mais la vaccination en plusieurs doses a été mal étudiée en Afrique). La prophylaxie de la méningite à méningocoques reste basée sur une vaccination de circonstance déclenchée sous la menace épidémique détectée grâce à une surveillance épidémiologique efficace. La mise en place de vaccins conjugués pourrait permettre de revoir cette politique. Surveillance épidémiologique Elle est d’abord basée sur la définition simple des cas à déclarer, la déclaration hebdomadaire régulière des unités de soins périphériques vers les centres régionaux et des centres régionaux vers le niveau central du système de santé est essentielle. Cette déclaration associée à des chiffres de recensement fiables doit détecter précocement une épidémie, même localisée, grâce à des seuils qui ont été révisés en 2000 [38]. Un seuil d’alerte et un seuil épidémique doivent être utilisés (tableau VI) : – le seuil d’alerte permet de donner l’alarme, de lancer une enquête, de vérifier l’état de préparation, de traiter les cas, de renforcer la surveillance, de déterminer les zones à vacciner en priorité et de déclencher une campagne de vaccination en cas d’épidémie dans une zone proche d’une zone épidémique connue ; – le seuil épidémique permet de confirmer l’émergence d’une épidémie afin de renforcer les mesures de contrôle : vaccination de masse et prise en charge thérapeutique adaptée.

Le risque est élevé quand la région n’a pas connu d’épidémie depuis 3 ans, a une couverture vaccinale inférieure à 80 %, si le seuil d’alerte est atteint précocement dans la saison sèche (avant le mois de mars). D’autres facteurs, comme une forte densité de population (zone urbaine, regroupement de population), sont à prendre en compte. L’échelon central prend la décision de la vaccination ; il peut être aidé par l’International Coordinating Group (ICG), cellule créée au niveau de l’OMS pour répondre aux problèmes de gestion des épidémies, et en particulier la prise en compte des stocks de vaccins méningococciques, des seringues, des antibiotiques… Vaccination [70, 80, 127] Elle doit être mise en œuvre le plus rapidement possible. Commencée dans les zones les plus touchées par l’épidémie, elle sera étendue aux zones qui entourent la zone épidémique et qui ont atteint un seuil d’incidence de cinq cas par semaine pour 100 000 habitants [38]. Elle est poursuivie le long des principales voies de déplacement. Elle doit toucher l’ensemble de la population si les vaccins sont en quantité suffisante. Sinon, on doit se limiter aux groupes à risques. Actuellement, les injecteurs sans aiguilles ne sont plus autorisés à cause de la transmission potentielle de virus de l’hépatite B (VHB), VIH. Il s’agit donc d’une vaccination à l’aiguille qui pose d’importants problèmes logistiques. Au septième jour, le taux d’incidence chute brutalement.

¶ Vaccination systématique La vaccination systématique des militaires avec des vaccins classiques est actuellement mise en œuvre en France et dans de nombreuses armées du monde qui cumulent de nombreux facteurs de risque [23, 82]. L’Arabie saoudite exige une vaccination par le vaccin tétravalent A-C-W-Y datant de moins de 3 ans et de plus de 10 jours pour des voyageurs se rendant au pèlerinage de la Mecque. En France, cette vaccination est réalisée au niveau des centres de vaccination internationaux. La vaccination A-C est conseillée pour les voyageurs qui se rendent dans les pays à haut risque. Aux ÉtatsUnis, la vaccination de routine est en plus conseillée pour les groupes à risque : personne présentant un déficit en complément, splénectomisés ou aspléniques, techniciens exposés aux aérosols de méningocoques. Le vaccin conjugué C a été introduit de façon systématique au Royaume-Uni depuis octobre 1999. 21

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