Nouvelle

La médecine personnalisée grâce aux signatures d’expression génique : l’exemple du cancer du sein Personalized medicine through gene expression signatures: the case of breast cancer Laurent Sansregret1, Alain Nepveu2,3,4,5   1-Cancer Research UK London Research Institute, Clare Hall Laboratories, South Mimms, Hertfordshire, EN6 3LD, UK. 2-Centre du cancer Rosalind and Morris Goodman, 3-Départements de biochimie, 4-d’oncologie et 5-de médecine, Université McGill, 1160, avenue des Pins ouest, Montréal (Québec) Canada H3A 1A3 Correspondance : Alain Nepveu Tél. : (514) 398-5839 Fax : (514) 398-6769 [email protected]

      Article reçu le : Article accepté le :

   

8 septembre 2011 22 novembre 2011  

Laurent  Sansregret  et  coll.  

   

1

   

   

 

Nous entrons dans l'ère de la médecine

Les cancers HER2+ représentent 10% à

personnalisée. En termes simples, ce type

15% de tous les cancers du sein. Dans tous

de médecine suppose que l'application d'un

les autres cas, le trastuzumab n'a aucun

traitement

être

effet bénéfique. La décision de traiter ou

généralisée à tous les patients. En effet, la

non avec le trastuzumab est donc basée sur

notion de traitement unique, bien que

l'expression du récepteur HER2. Dans les

présentant

pratiques

cas de cancer du sein qui expriment le

évidents dans l'organisation d'un système

récepteur de l'estrogène (RE+), on optera

de santé, a graduellement été rejetée dans

pour un traitement hormonal (4, 5). De plus,

le cas de certaines maladies pour faire

on recommandera la chimiothérapie si, lors

place

sur

de la chirurgie, on a détecté l'infiltration de

mesure» pour chaque patient. Le cancer du

cellules cancéreuses dans les ganglions

sein, en particulier, fait figure de paradigme

lymphatiques

dans

au

spécifique

des

concept

le

puisse

avantages

de

l'établissement

gouvernant

ne

«traitement

des

développement

principes de

la

Une femme sur huit sera atteinte du du

sein.

Nous

comptons

annuellement 22 000 nouveaux cas de cancer du sein au Canada et 5500 au Québec (Société canadienne du cancer, statistiques 2010). Le cancer du sein est difficile à traiter, entre autres à cause de son hétérogénéité (1, 2). Certains types de cancer du sein répondent bien à certains traitements, mais pas à d'autres. Il est donc important de choisir le bon traitement pour chaque type. Par exemple, le trastuzumab donne de bons résultats pour les cancers du sein qui expriment le récepteur HER2 (3).

   

RE

d'infiltration

+

Dans

qui

des

ne

le

cas

des

montrent

pas

ganglions

lymphatiques

(RE+/LN-), la décision d'ajouter ou non la

médecine personnalisée.

cancer

patientes

(GL+).

chimiothérapie est plus difficile à prendre, d'une part parce que la chimiothérapie ne profite qu'à environ 10% de ces patientes (6,

7),

et

d'autre

chimiothérapie secondaires

parce

produit

des

négatifs

patientes (8, 9). incluent

part

chez

que

la

effets plusieurs

Les effets à court terme

l'alopécie

(perte

l'immunosuppression,

la

de

cheveux),

nausée

et

la

fatigue. À plus long terme, les traitements de chimiothérapie peuvent entraîner la ménopause précoce et un risque accru de cardiomyopathies,

neuropathies

et

leucémies secondaires (10). Il est donc important

Laurent  Sansregret  et  coll.  

de

   

soupeser

à

la

fois

les

2

 

   

bénéfices et les risques potentiels de la

que celui de la chimiothérapie est évalué à

chimiothérapie pour chacune des patientes.

environ 17 000 $ par patiente. Donc, le

Pour prendre leur décision, l'oncologue et

système de santé épargne de l'argent si le

sa patiente devront considérer une série de

test permet d'éviter un traitement inutile à

paramètres cliniques et histo-pathologiques.

25% des patientes et plus. Or, une étude

Au-delà de ces critères classiques, il existe

clinique

maintenant des outils d'analyse moléculaire

OncotypeDX® développé en 2004 permet

qui permettent d'évaluer la probabilité de

d'identifier un groupe de patientes RE+/LN- à

récidive ou de progression de la maladie

faible

(outil pronostique) ou de prédire la réponse

chimiothérapie n'apporte aucun bénéfice (7,

à un traitement spécifique (outil prédictif)

13). Ce groupe représente environ 50% de

(11).

signatures

toutes les patientes RE+/LN-. Cet exemple

d'expression génique ont récemment été

spectaculaire de médecine personnalisée

développées afin de mieux catégoriser les

montre que la biologie moléculaire de pointe

différents types de cancer du sein et

permet d'améliorer la qualité des traitements

d'évaluer la pertinence de recourir à la

tout en diminuant les coûts. Mais il est

chimiothérapie (12).

possible de faire encore mieux. En effet, si

En

particulier,

des

Les compagnies d'assurance aux États-Unis ainsi que le régime d'assurancemaladie de l'Ontario ont récemment décidé de

rembourser

les

coûts

du

test

OncotypeDX®, afin de mieux cibler les patientes de type RE+/LN- qui devraient recevoir un traitement de chimiothérapie.

on

a

démontré

risque

considère

pour

que

que

le

test

lesquelles

90%

des

la

patientes

RE+/LN- ne retirent aucun avantage de la chimiothérapie

et

que

le

test

permet

d’identifier seulement 50% de celles-ci, il reste encore une fraction importante des patientes qui pourraient en être épargnées. Des chercheurs du Centre du cancer

Cette décision est justifiée non seulement

Goodman

par le désir de ne pas faire subir inutilement

récemment

la chimiothérapie aux patientes qui n'en

d’expression génique capable d'évaluer la

retireraient aucun bénéfice, mais aussi par

probabilité de récidive et de progression de

des considérations économiques. En effet,

plusieurs

le coût du test est d'environ 3 800 $, alors

notamment ceux du type RE+/LN- (14). La

   

Laurent  Sansregret  et  coll.  

de mis

types

   

l’université à

de

jour

McGill une

cancers

ont

signature

du

sein,

3

   

 

signature a été nommée C1S (CUX1

révélé

Signature) du fait qu'elle comprend des

améliorer le pronostic même après avoir

gènes régulés par le facteur de transcription

considéré

CUX1. Ce facteur de transcription est

pathologiques tels que le grade, l’infiltration

surexprimé dans plusieurs types de cancer

des ganglions lymphatiques et le niveau

(15-17), notamment dans le cancer du sein

d’expression du récepteur de l’estrogène

(18, 19). Les gènes régulés par CUX1 sont

(14). Des analyses comparatives ont montré

impliqués

processus

que la signature C1S était supérieure à la

cellulaires qui jouent un rôle important dans

signature de OncotypeDX® et de plusieurs

le développement et la progression des

autres

tumeurs. Ainsi, le facteur CUX1 accélère la

(Tableau 1). La qualité de ces résultats

prolifération

leurs

ainsi que la possibilité de développer un test

propriétés migratoires et invasives et permet

diagnostique d’une grande précision ont

la survie de cellules dont le caryotype est

permis l’obtention d’une subvention de

instable (14, 20-24). Des modèles de souris

l‘Institut de recherches en santé du Canada

transgéniques

la

pour valider l’utilisation de ce test dans les

surexpression de CUX1 dans les cellules

cas de cancer du sein de type RE+/LN- et de

épithéliales de la glande mammaire cause

faire une étude comparative des tests C1S

l'apparition de tumeurs mammaires qui

et OncotypeDX®.

dans

des

plusieurs

cellules,

ont

stimule

démontré

que

ressemblent à plusieurs types de cancer du sein chez l'humain (25). De plus, toutes les tumeurs mammaires induites par CUX1 présentent

un

haut

degré

d'instabilité

génétique (14). Outre l'avancement de nos connaissances sur les mécanismes sousjacents à la progression tumorale, ces recherches

pourraient

mener

à

des

applications pratiques dans le diagnostic des cancers chez l'humain. En effet, des tests

bio-informatiques

sur

plusieurs

banques de données de cancers du sein ont

   

que

la

   

signature

plusieurs

signatures

Nous

C1S

critères

récemment

croyons

que

pouvait clinico-

publiées

la

valeur

pronostique accrue de la signature C1S, par rapport à d’autres signatures d’expression génique, tient au fait que cette signature comprend deux classes de gènes impliqués dans des processus cellulaires distincts (26). En effet, alors que les signatures de OncotypeDX®

et

de

Mammaprint

comprennent essentiellement des gènes liés à la prolifération cellulaire (27, 28), la signature C1S inclut à la fois des gènes qui

Laurent  Sansregret  et  coll.  

   

4

 

   

jouent un rôle dans la prolifération cellulaire

capacité des cellules tumorales à évoluer

et des gènes qui ont un impact sur

rapidement

l’instabilité

cellules

hétérogénéité tant histologique (29-31) que

Or, l’instabilité génomique

génétique (32-35). Au plan pratique, un test

permet aux cellules cancéreuses d’évoluer

diagnostique capable à la fois d'évaluer le

rapidement et ainsi de générer de larges

potentiel de croissance d'une tumeur et de

populations de variants génétiques. Il est

prédire la stabilité ou l'instabilité génétique

entendu

des

génomique

cancéreuses.

génétique

que

les

ont

des

changements

généralement

d’ordre

un

effet

est

cellules

l'information

illustrée

cancéreuses

nécessaire

aux

par

leur

fournira patientes

délétère sur les cellules. Toutefois, les

atteintes du cancer du sein du type RE+/LN-

populations de cellules cancéreuses qui

pour décider de la pertinence de recourir ou

évoluent

non à la chimiothérapie.

rapidement

permettent

l’émergence de rares variants génétiques aux propriétés tumorigènes accrues. La

   

Laurent  Sansregret  et  coll.  

   

5

   

 

   

Tableau 1. Analyses univariées

Variable Grade 2 (vs 1) Grade 3 (vs 1) Ganglion lymphatiques HER2 ER Signature CUX1 (14) Sotiriou (12) Carter (36) Liu (37) Teschendorff t52 (38) van de Vijver (38) (Mammaprint) Chang (39) Paik (OncotypeDX) (40) Wang (40) Finak (41) van Vliet (42) Teschendorff t17 (38)

Cancers RE+/GL- , n = 920 Intervalle Valeurs de p de confiance (95% CI) 1,69 (1,09-2,63) 2,0 x 10-2 *** 2,76 (1,73-4,39) 1,9 x 10-5 1,38 (0,94-2,02) 9,9 x 10-1 2,73 (2,12-3,52) 6,3 x 10-15 *** 2,74 (2,11-3,56) 5,5 x 10-14 *** 2,73 (2,12-3,52) 6,3 x 10-15 *** 1,49 (1,14-1,97) 4,2 x 10-3 ** -10 2,26 (1,74-2,94) 9,0 x 10 *** 1,58 (1,17-2,14) 2,9 x 10-3 **

Tous les cas, n=1474 Intervalle Valeurs de p de confiance (95% CI) 2,25 (1,65 – 3,05) 2,1 x 10-7 *** 3,18 (2,34 -4,31) 1,4 x 10-13 *** 1,51 (1,27 -1,78) 1,8 x 10-6 *** 1,47 (1,21 – 1,78) 1,0 x 10-4 *** 1,51 (1,27 – 1,80) 4,1 x 10-6 *** 2,34 (2,01 – 2,73) < 1 x 10-19 *** 2,31 (1,97-2,71) < 1 x 10-19 *** 0,55 (0,48-0,64) 1,5 x 10-14 *** 1,73 (1,49-2,01) 4 x 10-13 *** 2,09 (1,79-2,44) < 1 x 10-19 *** 0,62 (0,39-0,85) 9,6 x 10-10 *** 1,72 (1,48-2,00) 1,15 (0,71-1,02) 0,76 (0,65-0,88) 1,15 (0,99-1,34) 0,49 (0,42-0,56) 0,57 (0,49-0,66)

1 x 10-12 6,1 x 10-2 2,8 x 10-4 6,8 x 10-2 1 < 10-19 1,8 x 10-13

***

1,64 (1,27-2,11) 1,03 (0,77-1,39) 0,96 (0,73-1,25) 1,19 (0,91-1,56) 0,44 (0,34-0,57) 0,65 (0,50-0,83)

*** *** ***

1,5 x 10-4 *** 8,3 x 10-2 7,4 x 10-1 2,0 x 10-1 2,3 x 10-10 *** 6,6 x 10-4

Tableau 1 Des analyses unitaires ont été effectuées pour mesurer la valeur pronostique de 12 signatures d’expression génique pour 1474 cas de cancer du sien, provenant de 8 bases de données, et pour lesquels les paramètres cliniques (grade, infiltration des ganglions lymphatiques, expression de HER2 et du récepteur de l'estrogène (RE) étaient disponibles (12, 14, 36-44). Les analyses unitaires considèrent indépendamment les signatures d’expression génique et les paramètres cliniques. La valeur pronostique de chaque signature est calculée soit pour tous les 1474 cas (les deux colonnes à gauche) ou seulement pour les 920 cas positifs pour le récepteur de l'estrogène et négatifs quant à l'infiltration des ganglions + lymphatiques (RE /GL ). La valeur pronostique des paramètres et des signatures est statistiquement significative lorsque la valeur de p, calculée par le test de Student, est inférieure à 0,05*, 0,01** ou 0,001***.

   

Laurent  Sansregret  et  coll.  

   

6

 

   

Tableau 2. Analyses multivariées Variable Grade 2 (vs 1) Grade 3 (vs 1) Ganglion lymphatiques HER2 ER Signature CUX1 (14) Sotiriou (12) Carter (36) Liu (37) Teschendorff t52 (38) van de Vijver (38) (Mammaprint) Chang (39) Paik (OncotypeDX) (40) Wang (40) Finak (41) van Vliet (42) Teschendorff t17 (38)

Cancers RE+/GL-, n = 657 Intervalle Valeurs de p de confiance (95% CI) 1,38 (0,87-2,18) 1,7 x 10-1 1,54 (0,90-2,65) 1,1 x 10-1 -

Tous les cas, n=1474 Intervalle Valeurs de p de confiance (95% CI) 1,77 (1,26-2,49) 9,2 x 10-4 *** 1,58 (1,08-2,30) 1,8 x 10-2 * 1,57 (1,29-1,92) 8,5 x 10-6 *** 1,18 (0,91-1,53) 1,08 (0,83-1,40) 1,65 (1,20-2,29) 1,37 (0,92-2,04) 1,33 (0,89-1,97) 1,21 (0,93-1,57) 1,20 (0,87-1,65) 1,17 (0,88-1,55)

2,2 x 10-1 5,7 x 10-1 2,4 x 10-3 1,2 x 10-1 1,6 x 10-1 1,5 x 10-1 2,6 x 10-1 2,9 x 10-1

0,99 (0,59-1,64) 2,13 (1,28-3,55) 1,94 (1,01-3,74) 1,10 (0,59-2,04) 1,15 (0,77-1,74) 1,35 (0,81-2,25) 1,12 (0,71-1,77)

9,6 x 10-1 3,8 x 10-3 4,7 x 10-2 7,7 x 10-1 4,9 x 10-1 2,6 x 10-1 6,3 x 10-1

1,15 (0,88-1,50) 1,11 (0,88-1,39)

3,0 x 10-1 3,8 x 10-1

1,03 (0,66-1,60) 1,17 (0,78-1,75)

9,1 x 10-1 4,4 x 10-1

1,07 (0,87-1,32) 1,03 (0,84-1,26) 1,02 (0,71-1,46) 1,02 (0,74-1,40)

5,3 x 10-1 8,0 x 10-1 9,3 x 10-1 9,3 x 10-1

1.,21 (0,86-1,71) 0,99 (0,69-1,40) 1,59 (0,87-2,89) 1,13 (0,66-1,94)

2,7 x 10-1 9,3 x 10-1 1,3 x 10-1 6,6 x 10-1

**

Tableau 2 Des analyses multivariées ont été effectuées pour mesurer la valeur pronostique de 12 signatures d’expression génique pour 1474 cas de cancer du sien, provenant de 8 bases de données, et pour lesquels les paramètres cliniques (grade, infiltration des ganglions lymphatiques, expression de HER2 et de RE) étaient disponibles (12, 14, 36-44). Alors que les analyses unitaires considèrent indépendamment les signatures d’expression génique et les paramètres cliniques, les analyses multivariées considèrent à la fois les paramètres cliniques ainsi que chacune des signatures d’expression génique. En d’autres termes, les analyses multivariées vérifient si les signatures d’expression génique peuvent fournir de l’information additionnelle au-delà des paramètres cliniques. La valeur pronostique de chaque signature est calculée soit pour tous les 1474 cas (les deux colonnes à gauche) ou seulement pour les 920 cas positifs pour le récepteur de l'estrogène et négatifs quant à l'infiltration des ganglions lymphatiques + (RE /GL ). La valeur pronostique des paramètres et des signatures est statistiquement significative lorsque la valeur de p, calculée par le test de Student, est inférieure à 0,05*, 0,01** ou 0,001***.

   

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