Pourquoi une cellule devient-elle cancéreuse? (et pourquoi n’est-elle pas éliminée par l’organisme?)
Oncogenèse – Carcinogenèse Veille vs Echappement Tumoral Raphael Rousseau – Institut d’Hématologie Oncologie Pédiatrique – Université Claude Bernard Lyon 1
Pourquoi une cellule devient-elle cancéreuse? PLAN 1.
Cancer = pathologie de l’ADN
2.
Processus multi-étapes •
arguments
•
étapes
3.
Liens entre agents carcinogènes et ADN
4.
Gènes impliqués
5.
•
oncogènes
•
gènes suppresseurs de tumeur
Vision intégrée de la carcinogenèse
Pourquoi une cellule devient-elle cancéreuse? PLAN 1.
Cancer = pathologie de l’ADN
2.
Processus multi-étapes •
arguments
•
étapes
3.
Liens entre agents carcinogènes et ADN
4.
Gènes impliqués
5.
•
oncogènes
•
gènes suppresseurs de tumeur
Vision intégrée de la carcinogenèse
ONCOGENÈSE : une vieille histoire… Rôle primaire de l’ADN dans la carcinogenèse : les pistes VIRALE le cancer peut être transmis par un virus: • érythroblastose aviaire (1907) • sarcome de Rous (1911) PHYSICOCHIMIQUE le cancer peut être induit par: • les radiations ionisantes (radiologues, ~ 1900) • le tabac (Hill, ~ 1759) • les goudrons (Pott, ~ 1800) HÉRÉDITÉ • familles de cancéreux : Broca (1866) • Xeroderma pigmentosum : susceptibilité cancers
ONCOGENÈSE : une vieille histoire… Rôle primaire de l’ADN dans la carcinogenèse : les preuves
1963 Infection de cellules normales par virus tumorigène
1970 Certains virus s’intègrent dans le génome
1975 Isolement du 1er oncogène viral (v-src)
1976 Equivalent cellulaire normal présent dans le génome des vertébrés (c-src)
1980 Transfection de cellules normales par ADN de tumeurs non virales etc, etc.
Pourquoi une cellule devient-elle cancéreuse? PLAN 1.
Cancer = pathologie de l’ADN
2.
Processus multi-étapes •
arguments
•
étapes
3.
Liens entre agents carcinogènes et ADN
4.
Gènes impliqués
5.
•
oncogènes
•
gènes suppresseurs de tumeur
Vision intégrée de la carcinogenèse
ONCOGENÈSE : un processus multi-étapes Arguments Pic
de fréquence : 60 ans
Notion
d’hérédité : cancers + fréquents et sujets + jeunes
10-15% Lésion
des 100 000 gènes humains sont mutés / même cancer pré-néoplasique augmentation du risque de cancer avéré augmentation des altérations génétiques
3
à 7 évènements mutationnels indépendants sont nécessaires
Notion
de clonalité
Notion
d’instabilité génétique
ONCOGENÈSE : notion de clonalité Les cancers sont de nature clonale Les preuves : Translocations
t(9;22), t(11;22)... Réarrangements TCR et gènes Ig Polymorphisme
RFLP
G6PDH
dans toutes les cellules
sur le X : inactivation monoclonale
PUIS divergence clonale : hétérogénéité intratumorale
ONCOGENÈSE : notion de clonalité T3 48
T6 T6
T5
T6 T6 97
T5 98
T2 47
T6 T6 T6
T6
T1
T4
T2
T5
T6
T6 T6
T1 46
T4 49 T1
LMC Ph1+
T6
Non viable
T2
N
Métastatique Drogue-résistante
T4
T4
T1
T6 T6 T6
T1 T4
Leucémie aiguë Tumeurs solides diploïde précoces
Tumeurs solides humaines
ONCOGENÈSE : notion d’instabilité génétique Les cancers sont génétiquement instables Les faits : Les mutations (et le taux d’erreurs lors de la réplication de l’ADN) existent dans les cellules normales sont augmentées +++ dans les cellules malignes Confèrent à ces cellules un avantage sélectif (Darwin…) Par perte de Gènes Suppresseurs de Tumeur (GST) impliqués dans la stabilité du génome (TP53, MMR?…) Les preuves : De plus en plus d’altérations génétiques De plus en plus d’aneuploïdie
ONCOGENÈSE : notion d’instabilité génétique NIVEAU
TISSULAIRE
Tissu normal Tissu précancéreux Cancer in situ Cancer invasif CELLULAIRE
Accumulation d’anomalies génétiques
ONCOGENÈSE : la théorie de Knudson INITIATION
Un agent carcinogène (chimique, physique, héréditaire,…)
Événement unique génétique (mutation ++) ou épigénétique (+/-) Changement permanent (irréversible) Changement transmissible Etape indépendante du temps
Cellule altérée, initialisée (“immortalisée”) Cette étape est fréquente ++ mais entraine peu de cancers
ONCOGENÈSE : la théorie de Knudson PROMOTION = EXPANSION CLONALE
des agents co-carcinogènes (chimique, physique, héréditaire,…) Séries d’événements génétiques (+/-) ou épigénétiques (++): très rarement par action directe sur l’ADN le plus souvent par: stimulation mitogénique (facteurs de croissance, hormones) anomalies de médiation (dysrégulation de la signalisation, de l’apoptose) anomalies de la veille immunologique (déficit de reconnaissance, etc.)
Changements réversibles?
Cellule “transformée”, lésions in situ Ces étapes sont rares ++ : peu de cellules initiées les franchissent
ONCOGENÈSE : un processus multi-étapes e u iq s la p o e tu é i é i n s it é r n n i i p r e l e c on ll u i n s e a é c c l INITIATION
chimique virus radiation génétique
PROMOTION
if s a v in m r r e e c c n n a ca c
PROGRESSION
activation d’oncogènes inactivation de GST instabilité génétique
é s ta s a ét
Pourquoi une cellule devient-elle cancéreuse? PLAN 1.
Cancer = pathologie de l’ADN
2.
Processus multi-étapes •
arguments
•
étapes
3.
Liens entre agents carcinogènes et ADN
4.
Gènes impliqués
5.
•
oncogènes
•
gènes suppresseurs de tumeur
Vision intégrée de la carcinogenèse
ONCOGENÈSE : les causes connues Tabac
25 - 40 %
Alcool
2-4%
Alimentation
10 - 40%
Reproduction (hormones)
1- 13 %
Infections
1- 10 %
Pollution
1- 5 %
Médecine
0,5 - 3 %
Physique (UV++)
2 - 10 %
Exposition professionnelle
2- 6 %
ONCOGENÈSE : Initiateurs & Promoteurs 1 - Mutations endogènes
2 - Chimiques
3 - Physiques
4 – Facteurs héréditaires
5 - Virus
ONCOGENÈSE : les causes connues Initiateurs/promoteurs 1 - Mutations endogènes, spontanées Taux = 10 -10 mutation / base / génération cellulaire Erreurs intrinsèques lors de la réplication/réparation 2,8 x 1015 cellules cancéreuses / individu / vie ! donc > 3 mutations nécessaires or 5,5 cancers / 100 000 personnes donc les mutations spontanées ne suffisent pas
ONCOGENÈSE : les causes connues Initiateurs/promoteurs 2 - Chimiques
La plupart sont directement génotoxiques
La cible = ADN : alkylations de l’AN (riche en e-) avec la partie
électrophile du carcinogène (notamment N-7 et O6 de la guanine) Activation
métabolique d’un pro-carcinogène nécessaire ++
Spectre mutationnel parfois spécifique
ONCOGENÈSE : les causes connues
Initiateurs/promoteurs 3 - Physiques Action
directe (pontages, ruptures, mutations,...)
Action indirecte (ADN polymérase, topoisomérase 1, réparases..)
La cible = ADN
Pas
de seuil
p. ex. :
UV et dimères de pyrimidine Rayons X et radicaux libres
ONCOGENÈSE : les causes connues
Initiateurs/promoteurs 4 – Facteurs héréditaires
1
Syndromes ‘dominants’ : cancers héréditaires Syndromes héréditaires prédisposant aux cancers
2
3
Syndromes ‘récessifs’ (XP, AT, Bloom, Fanconi)
Polymorphismes enzymatiques de détoxication des carcinogènes
ONCOGENÈSE : facteurs héréditaires
Prédispositions majeures
Gènes de forte pénétrance =
Prédispositions mineures
Gènes de faible pénétrance =
• Risque cumulé > 50% (80%)
• Risque cumulé < 50%
• < 10% de tous les cancers
• 100% des cancers?
• Environ 20 gènes mutés connus
• Gènes ?
• Agrégation familiale
• Pas de famille observée
ONCOGENÈSE : facteurs héréditaires
Prédispositions majeures
Prédispositions mineures
Augmentent considérablement le
Augmentent
risque de développer un cancer
risque de développer un cancer
chez un individu porteur de cette
chez
mutation
porteurs de ce polymorphisme
de
modérément
nombreux
le
individus
ONCOGENÈSE : prédispositions majeures sites
Fréquences géniques
gènes / locus
Cancers héréditaires rares Mélanomes Rétinoblastomes Néphroblastomes
peau rétine, os rein (Wilms)
1/10 000 1/40 000 1/100 000
MTS1/CDKN2 9p, (CDK4) RB 13q WT1 11p
SN colon-rectum rein, SN SN parathyroïde thyroïde rein, SN rein (Wilms)
1/3500 1/10 000 1/10 000 1/35 000 1/40 000 1/40 000 1/40 000 1/100 000
NF1 17q APC 5q TSC2 16p NF2 22q MEN1 11q RET 10q VHL 3p WT1 11p
Sein, ovaire côlon, endomètre, ovaire, VB sein, os, leucoses
1/200 1/500
BRCA1 17q, BRCA2 13q MLH1 3p, MSH2 2p PMS1 2q, PMS2 7q TP53 17q
Syndromes héreditaires rares Neurofibromatose de type 1 Polypose adénomateuse familiale Slérose de Bourneville Neurofibromatose de type 2 NEM 1 NEM 2 Von-Hippel Lindau WAGR
Agrégations familiales de tumeurs communes Sein +/- ovaire HNPCC (syndromes de Lynch) Li-Fraumeni
1/30 000
ONCOGENÈSE : les causes connues
Initiateurs/promoteurs 5 - Virus Arguments épidémiologiques +++ Arguments moléculaires : peu de données chez l’homme
ONCOGENÈSE : virus & cancers
Virus
Cancer
Association Prérequis épidemioliogique
HBV HTLV-1 EBV EBV HPV EBV HSV2
Hépatocarcinome Lymphome T Lymphome Burkitt Lymphome ht grade Cancer du col CNP Cancer du col
Forte Forte Forte Forte ? constante Inconstante Inconstante
Aucun Aucun Malaria HIV ? Aucun -
Pourquoi une cellule devient-elle cancéreuse? PLAN 1.
Cancer = pathologie de l’ADN
2.
Processus multi-étapes •
arguments
•
étapes
3.
Liens entre agents carcinogènes et ADN
4.
Gènes impliqués
5.
•
oncogènes
•
gènes suppresseurs de tumeur
Vision intégrée de la carcinogenèse
ONCOGENÈSE : gènes de cancer (PROTO-) ONCOGÈNES Activation
: gain de fonction
Dominant
: mutation uni-allélique
Mutations
constitutionnelles : rares (sauf RET, CDK4, MET)
GÈNES SUPPRESSEURS de TUMEUR et GÈNES impliqués dans la RÉPARATION
Inactivation : perte de fonction
Récessif
: mutation bi-allélique
Mutations
constitutionnelles : fréquentes ++
ONCOGENÈSE : oncogènes
~ 300 connus Mutation
Activation Expression inappropriée
1. Translocation 2. Amplification 3. Mutation ponctuelle 4. Insertion virale (…) 5. Hypométhylation (…)
ONCOGENÈSE : oncogènes
1. Translocation t (8;14) et lymphome de Burkitt t (9;22) et LMC t (14;18) et lymphome folliculaire t (11;22) et sarcome d’Ewing t (10;17) et carcinome papillaire thyroïdien 2. Amplification
DM HSR erbB2 et cancer du sein myc et cancer du poumon, du sein N-myc et neuroblastome
ONCOGENÈSE : oncogènes
3. Mutation ponctuelle K-ras et leucémie autres gènes ras et différents cancers 4. Insertion virale HBV dans gène de cycline A HBV dans RARß 5. Hypométhylation
ONCOGENÈSE : oncogènes Protoconcogene abl erB-1 erB-2(neu) gip gsp myc L-myc N-myc H-ras K-ras N-ras ret ros K-sam sis src trk
Neoplasie(s) Leucémie myéloïde chronique cancer épidermoïde, astrocytome Cancer du sein, de l'ovaire, de l'estomac Cancer de l'ovaire et de la surrénale Adénome hypophysaire, cancer de la thyroïde Lymphome de Burkitt Cancer du poumon, du sein, du col Cancer du poumon Neuroblastome, CBPC Cancer du colon, du poumon, du pancréas ; mélanome Leucémie myéloïde et lymphoplastique, cancer de la thyroïde, mélanome Cancer de l'appareil urogénital, thyroïdien ; mélanome Cancer de la thyroïde Astrocytome Cancer de l'estomac Astrocytome Cancer du colon Cancer de la thyroïde
Lésion Translocation Amplification Amplification Mutations Mutations Translocation Amplification Amplification Amplification Mutations Mutations Mutations Réarrangement ? Amplification ? ? Réarrangement
ONCOGENÈSE : gènes suppresseurs de tumeurs
DeMars (1969), Knudson (1971), Comings (1973) x
xx
cellules germinales
cellules tumorales
xx
ONCOGENÈSE : gènes suppresseurs de tumeurs Inactivation
~ 30 gènes connus
1. Mutation ponctuelle une mutation ponctuelle + une LOH (+++) deux mutations ponctuelles 2. Délétion homozygote 3. Hyperméthylation + une LOH (+++) + une mutation ponctuelle des deux allèles 4. Dominance négative: rare LOH = loss of heterozygocity = perte d’hétérozygotie
ONCOGENÈSE : gènes suppresseurs de tumeurs Gènes RB1 p53 WT1 NF1 DCC APC VHL NF2 MSH2 MLH1 BRCA1 MTS1 BRCA2 CDH1 TGFBR2 PTC DPC4 MADR2 PTEN INI1
Locus Cancers héréditaires 13q14 rétinoblastome
ostéosarcome 17p13 Li-Fraumeni 11p13 T. de Wilms 17q11 Neurofibromatose type 1 18q21 5q21 3p25 22q12 2p22 3p21 17q21 9p21 13q12 16q22 3p21 9q22 18q21 18q21 10q23 22q11
PAF Von Hippel Lindau Neurofibromatose type 2 HNPCC HNPCC Cancers sein/ovaire Mélanomes Cancers sein Cancer gastriques HNPCC S. de Gorlin Polypose colique juvénile Mal. de Cowden Polypose colique juvénile
Cancers sporadiques CBNPC nombreux cancers
CRC, gliome CRC rein, gliome mésothéliome CRC, endomètre, estomac CRC, endomètre, estomac Mélanomes, pancréas, gliome sein, ovaire CRC, ORL pancréas, CRC CRC, CBNPC gliome, endomètre, prostate, sein T. rhabdoïde
HNPCC = Hereditary non-polyposis colorectal cancer; PAF = polypomatose adénomateuse familiale; CRC = colorectal cancer ; CBNPC = carcinome bronchique non a petites cellule
ONCOGENÈSE : syndrome de Li et Fraumeni (p53)
Pourquoi une cellule devient-elle cancéreuse? PLAN 1.
Cancer = pathologie de l’ADN
2.
Processus multi-étapes •
arguments
•
étapes
3.
Liens entre agents carcinogènes et ADN
4.
Gènes impliqués
5.
•
oncogènes
•
gènes suppresseurs de tumeur
Vision intégrée de la carcinogenèse
ONCOGENÈSE : un processus complexe!!! Auto-suffisance en facteurs de croissance Echappement à l’apoptose
Angiogenèse
Insensibilité aux inhibiteurs de croissance
Invasivité et potentiel métastatique Potentiel de réplication illimitée
ONCOGENÈSE : un processus complexe!!!
Facteurs de croissance, voies de transduction Cycle cellulaire Apoptose, sénescence Réparation Interactions cellulaires Angiogenèse Gènes de métastases?
ONCOGENÈSE : un processus complexe!!! Auto-suffisance en facteurs de croissance Echappement à l’apoptose
Angiogenèse
Insensibilité aux inhibiteurs de croissance
Invasivité et potentiel métastatique Potentiel de réplication illimitée
ONCOGENÈSE : gènes de cancer Facteurs de croissance Stimulent la croissance et souvent la différentiation cellulaires A l’exclusion des acides aminés, glucose, vitamines
Facteurs de croissance Insuline IGF1, IGF2 bFGF NGF EGF PDGF AA, BB, et AB TGFα α et TGFβ β GM-, G-et M-CSF, IL1, IL2, IL3...
Cellules cibles Toutes Toutes Fibroblastes, endothéliales, musculaires Ganglions sympathiques Cellules épithéliales Fibroblastes, cellules gliales idem EGF Cellules hématopoïétiques
ONCOGENÈSE : gènes de cancer Facteurs de croissance / angiogenèse facteur
bFGF aFGF VEGF/VPF TGF α PD-ECGF Angiogénine TGF β TNF α
stimulation mitotique des cellules endothéliales in vitro
+ + + + + 0
-
ONCOGENÈSE : gènes de cancer Récepteurs 1- R. à activité tyrosine kinase 3 domaines : IntraC, transmb, ExtraC actif par dimérisation, autoPh, Ph d’autres substrats interaction avec : PLCγγ, GAP, Src-like tyr kinase, PI3 k, raf 2- R. transmembranaire à protéines G (hétérotrimères α β γ) 7 boucles intramb, 3 boucles intracytoplasmiques GTP α : flux ioniques, Ca++, sti. adénylate cyclase, PLC 3- R. intracellulaires spécifiques (R. aux horm, A. rétinoïque…) 4- R. à activité sérine/thréonine kinase (TGFβ βR1 et 2) 3 domaines : IntraC, transmb, ExtraC
ONCOGENÈSE : récepteurs à dépendance • Une double signalisation:
ΩΩ
Hom Cancer éostasie Homéostasie Cancer
• La nétrine-1 et ses récepteurs DCC et UNC 2. Gain de ligand
Nétrine-1 DCC UNC5 (A à C)
Signal positif Survie, Prolifération… • Mise en place du système nerveux • Morphogenèse des organes branchés
ΩΩ
ΩΩΩΩ
1. Perte de fonction du récepteur
Signal négatif Apoptose Surveillance antitumorale
Perte de UNC5C dans les tumeurs colorectales associée à la progression tumorale Mazelin et al., Nature (2004) Bernet et al., Gastroenterology (2007)
ONCOGENÈSE : gènes de cancer Voies de transduction 1- Activation de l’adénylate cyclase génère AMPc régulée par les protéines G hétérotrimériques régule les protéines kinases AMPc dépendantes 2- Activation du guanylate cyclase génère GMPc régule flux ioniques 3- Activation des enzymes phospholipasiques PtIns-PLCβ β1 ++ 4- Activation des protéines kinases Tyrosines kinases ++
ONCOGENÈSE : un cycle cellulaire complexe! R
Hs Oestradiol Progestérone Glucocorticoïdes
R
?
EGF, PDGF FGF, IGF
PLC
Thrombine Bombesine Vasopressine Angiotensine
Raf-1 Ser/thr/kinases
Src tyr kinases
Tyr-K
PIP2 G
PKC ser/thr kinases
Facteurs de transcription
Épigénétique +
Régulation de gènes
DAG IP3 Ca++
AC
H
PKA
Protéines kinases Ca dépendantes
Prolifération différenciation
ONCOGENÈSE : un processus complexe!!! Auto-suffisance en facteurs de croissance Echappement à l’apoptose
Angiogenèse
Insensibilité aux inhibiteurs de croissance
Invasivité et potentiel métastatique Potentiel de réplication illimitée
ONCOGENÈSE : potentiel de réplication illimitée Cycle cellulaire G1 - S - G2 - M Phosphorylation / déphosphorylation de protéines Régulations de la phosphorylation du gène Rb par des kinases (CDK) sous le contrôle de cyclines (proto-oncogènes) Complexes CDK - cyclines sous le contrôle de CDI (gènes suppresseurs de tumeurs)
ONCOGENÈSE : potentiel de réplication illimitée TAg
INK4
P53 Sénescence
PIC1
p16 p15 p19 p18
TGFβ β
?
CD11/CIP2
P27
CDI ?
KIP1
p21
Cycline-D1-CDK4 Cycline D-CDK2
Cycline E-CDK2 Cycline A-CDK2
Cycline-B-CDK1
R G1
S
G1
M
ONCOGENÈSE : potentiel de réplication illimitée Apoptose = mort cellulaire programmée, physiologique Biochimie +++ activation endonucléases: cassures de l’ADN double-brin influx calciques - enzymes Ca++ et Mg++ dépendants synthèses protéiques, activation de protéines kinases
Gènes BCL2 / BAX, BCLX ICE (Interleukine1B Converting enzyme) protéases MYC, TP53, FOS
ONCOGENÈSE : potentiel de réplication illimitée Sénescence = arrêt de la prolifération, précède l’apoptose Télomèrase : enzyme à activité « reverse transcriptase » assure la réplication des TTAGGG des télomères assure leur stabilité par maintien de leur taille télomères courts induction de la mort cellulaire forte activité télomèrase dans les cellules hématopoïétiques, muqueuse digestive, gonades et cellules cancéreuses nécessaire à l’immortalisation et la croissance tumorale intérêt pour la détection précoce, maladie résiduelle, pronostic cible thérapeutique
ONCOGENÈSE : potentiel de réplication illimitée Réparation Excision - resynthèse
XP, Bloom
ERCC2, ERCC3, ... Réparation des mésappariements
HNPCC
MSH2, MLH1, TGFβ βR2 PMS1, PMS2, MSH6 Contrôle du cycle cellulaire TP53, ATM
Ataxie-Télangiectasie
ONCOGENÈSE : un processus complexe!!! Auto-suffisance en facteurs de croissance Echappement à l’apoptose
Angiogenèse
Insensibilité aux inhibiteurs de croissance
Invasivité et potentiel métastatique Potentiel de réplication illimitée
ONCOGENÈSE : invasivité et potentiel métastatique Interactions cellulaires et métastases : étapes 1- Perte d’adhésion intercellulaire Nécessaire, non suffisante Rôle des cadhérines, famille des CAM (Ca++AM) Homotypique / E cadhérine / épithélium 2- Libération des cellules tumorales Rôle d’enzymes lytiques Perte des connections intercellulaires 3- Migration des cellules tumorales scatter factor, TNF... 4- Néoangiogenèse (voir plus loin) 5- Adhésion dans les organes cibles : hétérotypique 2 substrats : cellules endothéliales et membrane basale
ONCOGENÈSE : invasivité et potentiel métastatique Interactions cellulaires et métastases : molécules (1) Cadhérines Ca++ dépendante, adhésion/jonctions adhérentes 3 domaines : intracellulaire, membranaire, extracellulaire plusieurs selon tissus Intégrines hétérodimères αβ (VLAX, LFA1,..) liens avec la membrane basale, la membrane extracellulaire, le cytosquelette, les protéines kinases,… Sélectines domaine lectine- et EGF-like adhésion via les cellules endothéliales de l’organe cible CD44 glycoprotéine transmembranaire adhésion homotypiques et hétérotypiques avec la MEC
ONCOGENÈSE : invasivité et potentiel métastatique Interactions cellulaires et métastases : molécules (2) Protéases Famille de la Plasmine ← plasminogène, spectre ++ activée par uPA et tPA (sérines protéases) uPA et tPA inhibés par PAI1 et 2 Cathepsines B et D / lysosomes (cystéine ou asparaginase protéases) Métalloprotéases endopeptidases Ca++ dépendantes collagénases, gélatinase, stromyélisine inhibiteurs : TIMP1, 2 et 3
Facteurs de motilité Scatter Factor Autocrine motility factor TNF a FGF et b FGF
Adhésion hétérotypique LFA1 VLA 4 MUC18 ICAM1, ECAM CD44, ACE
m+ m-
NM23 mb basale
Hydrolases Urokinase Plasminogen Activator Plasmine Métalloprotéases Cathepsines glycosidases Stromyélisines
Cytokines IL1, IL6 TNF TGFB Adhésion cellule/substrat VLA2/collagène + laminine VLA 4 et 5/ fibronectine VLA 6, intégrine/laminine intégrine/vitronectine CD44/hyaluronan
ONCOGENÈSE : un processus complexe!!! Auto-suffisance en facteurs de croissance Echappement à l’apoptose
Angiogenèse
Insensibilité aux inhibiteurs de croissance
Invasivité et potentiel métastatique Potentiel de réplication illimitée
ONCOGENÈSE : néovascularisation tumorale Angiogenèse : étapes 1- Rupture de la membrane basale Rôle des protéases
2- Prolifération des cellules endothéliales Rôle de facteurs de croissance
3- Mouvement des cellules endothéliales Rôle des molécules d’adhésion
ONCOGENÈSE : néovascularisation tumorale Angiogenèse: la tumeur produit un signal (dont le VEGF ) qui stimule la prolifération des vaisseaux sanguins avoisinants
ONCOGENÈSE : le switch angiogénique
ONCOGENÈSE : l’angiogenèse est autosuffisante
ONCOGENÈSE : néovascularisation tumorale Angiogenèse : molécules Promoteurs
Inhibiteurs
bFGF, aFGF Angiogénine VEGF/VPF EGF, TGFα α PD-ECGF TGFβ β TNFα α prostaglandines E1, E2 Intégrines
Angiostatine interférons α β thrombospondine TIMP1, TIMP2,.. Suramine, fumagilline Stéroïdes héparinases
ONCOGENÈSE : conclusion Le chaînon manquant Coordination des informations qui arrivent aux gènes Connaissance des protéines codées par ces gènes Mitose Différentiation Apoptose Mobilité
cellulaire, etc, etc...
ONCOGENÈSE : Génomique & Protéomique Amplification de ERBB2 (comédocarcinome) Amplification de CCND1 LOH 17p
Ampl. MYC
Ampl. 8q
HyperM.CDKN2
Dysrégulation hormones facteurs de croissance
LOH 17q
LOH 1q21
LOH NME1
LOH 3p
LOH 1pter
LOH 1p21 LOH 13q HyperM. RE
HyperM. HIC
LOH 6q
Ampl. ERBB2 LOH 18q
Ampl. 1q LOH 7q31
Mut. TP53 HyperM. Cadhérine E
LOH 8p
LOH 11p15.5
LOH 16qter
Epithélium normal
Hyperplasie Dysplasie
Carcinome in situ
Carcinome invasif
Carcinome métastatique
Pourquoi une cellule devient-elle cancéreuse? PLAN 1.
Cancer = pathologie de l’ADN
2.
Processus multi-étapes •
arguments
•
étapes
3.
Liens entre agents carcinogènes et ADN
4.
Gènes impliqués
5.
•
oncogènes
•
gènes suppresseurs de tumeur
Vision intégrée de la carcinogenèse
