CLUB MEDECINE INTERNE Maxime Tessier Service de Médecine Interne Hôpital Delafontaine

Observation Patient de 20 ans, Mr H, consulte aux urgences de l’hôpital Delafontaine pour AEG, nausées et courbatures diffuses évoluant depuis 2 semaines environ. • Né à Laval, de parents d’origine syrienne. Etudiant en première année de médecine. • Habite en pavillon à Montmorency (95) • Pas d’antécédent à part une dyspepsie avec une FOGD normale en 2016. • Aucun traitements. • Pas de voyage récent. Pas de contage.

HISTOIRE DE LA MALADIE Début des symptômes mi-août 2017 : Frissons, douleurs thoraciques et toux. Automédication par paracétamol avec amélioration spontanée au bout de quelques jours. • Le 23/8/17 : reprise des symptômes avec des céphalées, une odynophagie, des courbatures notamment des lombalgies intenses et des selles liquides. • Le 25/8/17 prescription de amoxicilline 2g/j, paracétamol et ibuprofène qu’il prend pendant 72 heures.

Aux Urgences • Pouls : 94/min , TA :131 /79mm Hg,Température : 37.7°C , SpO2 : 98%, Glycémie capillaire : 0.98g/ l . Poids de 56 kg (- 2kg) • Bandelette urinaire : leucocytes : Neg. Nitrites : Négatif, Protéines : ++ (1 g/L) Sang : + (25 Ery/µL), Cétone : Trace (0,05 g/L) Glucose: Neg. • Examen clinique :    

Auscultation cardio-pulmonaire normale. Examen neurologique : G15. Conscient et orienté. Pas de syndrome méningé Abdomen souple, dépressible et indolore. BHA + Pas d’HSM Pas d’ictère. Douleur para vertébrale droite voire fosse lombaire droite avec une légère douleur à l'ébranlement de la fosse lombaire. Pas de SFU. Diurèse normale.  Aires ganglionnaires libres  ORL : gorge d'aspect normal.

• ECG : RSR PR normale QRS fins Repolarisation précoce V1-V3 • Radio de thorax normale

Examens complementaires • NFS : leucocytes : 13.670/mm3 dont PNN : 3830/mm3, PNE : 0/mm3, PNB : 0/mm3, lymphocytes : 8480/mm3, monocytes : 550/mm3, Lymphocytes activés : 550/mm3, Cellules mononuclées hyperbasophiles : 270/mm3, hémoglobine : 13.3 g/dl, plaquettes : 130.000/mm3. • Hémostases : TP : 100%, TCA : 0.93. • Fonction rénale : urée : 3.7mmol/l, créatinine : 115 µmol/l. • Ionogramme sanguin : sodium : 141 mmol/l, potassium : 4.2 mmol/l, chlore : 103 mmol/l, bicarbonates : 27 mmol/l, protides : 75 g/l. • Bilan hépatique : bilirubine totale : 9 µmol/l, ASAT : 312 UI/l, ALAT : 292 UI/l, GGT : 90 UI/l, phosphatases alcalines : 81 UI/l. • CRP : 51 mg/l.

Au total : • Patient de 20 ans sans antécédent notable • Tableau aigu, fébrile avec - céphalées, lombalgies intenses, diarrhée - syndrome mononucléosique - insuffisance rénale avec hématurie µ et protéinurie - thrombopénie modérée - cytolyse hépatique

-Quelles sont vos hypothèses? -Quels examens complémentaires feriez-vous?

• Echographie rénale: doute sur un foyer de néphrite droite • ECBU : négatif. • Sérologie virale : - CMV, toxoplasmose, VIH, VHA, VHB, VHC et VHE négatives - EBV : IgM anti VCA faiblement positif et IgG négatif

Notre première conclusion • Probable primo infection EBV devant:    

Asthénie associé à un syndrome grippal Cytolyse hépatique Syndrome mononucléosique IgM EBV faiblement positif

Mais… Hématurie et protéinurie, douleurs lombaires intenses avec un ECBU négatif…

Sérologie des infections à Hantavirus

Solution 01/09/2017

12/10/2017

IgM

3,4 (seuil 1,5)

En cours

IgG

3,1(seuil 1,3)

Vraisemblablement Puumala virus mais doute sur un virus Seoul à confirmer par un deuxième prélèvement (Centre de Référence de Lyon)

Introduction • Genre de virus d’identification récente en 1977 • 1er Hantavirus identifié : virus Hantaan en Asie • Transmission à l’homme par voie aérienne par inhalation de poussières d’excrétâts de rongeurs infectés qui constituent le réservoir animal • Maladie cosmopolite, 200.000 cas/an • Deux phénotypes cliniques – Fièvres hémorragiques avec syndrome rénal – Syndromes cardio-pulmonaires • En France : – 100 cas de FHSR par an – Zone d’endémie = quart Nord-Est du pays – Quelques cas rapportés en Ile-de-France

Les Hantavirus (1) • Virus à ARN • Famille Bunyaviridae : 5 genres – Bunyavirus – Nairovirus – Phlebovirus – Hantavirus – Toposvirus : infectent les plantes

Virus

Réservoir

Vecteur

Maladie humaine

Répartition géographique

Ovins, bovins, buffle

Moustique

Méningo-encéphalite Fièvre hémorragique

Kenya, Afrique du Sud, Egypte Mauritanie

Lièvre, hérisson, ovin, porcin

Tique

Fièvre hémorragique

Crimée, Europe Centrale, Congo RCA, Chine

Tamia Ecureuil

Moustique

Méningite Méningo-encéphalite

Etats-Unis Californie

Fièvres hémorragiques avec syndrome rénal

Rongeurs

Inhalation particules

Néphropathie épidémique

Asie Europe

Syndromes cardiopulmonaire à Hantavirus

Rongeurs

Inhalation particules

Détresses respiratoires aiguës

Nouveau monde

Phlébovirus Fièvre de la vallée du Rift (1931)

Nairovirus Fièvre hémorragique de Crimée et du Congo (1944/1956)

Bunyavirus Encéphalite de La Crosse (1945) Virus La Crosse (1963)

Hantavirus

Hantavirus • Ne sont pas des arboviroses contrairement aux autres Bunyaviridae • Les rongeurs sont des porteurs sains des Hantavirus présentant une infection chronique asymptomatique • Ils constituent un réservoir inépuisable • Plus de trente sérotypes : certains pathogènes et d’autres non pathogènes

Hantavirus • Classification des Hantavirus selon – Leur répartition géographique, – le syndrome clinique (FHSR ou SCPH) – les rongeurs réservoirs

• Spécificité du virus pour son rongeur réservoir : Spécificité non absolue • Un rongeur peut être le réservoir de plusieurs Hantavirus • Un Hantavirus peut infecter plusieurs rongeurs réservoirs

Arbre phylogénétique •

Figure 2: Arbre phylogénétique des Hantavirus en fonction de la séquence du segments S de l’ARN viral (d’après les CDC): HTN : Hantaan, PUU : Puumala, DOB : Dobrava, SEO : Seoul, TOP : Topografov, KBR : Khabarovsk, TUL : Tulavirus, PH : Prospect Hill, ISLA : Isla Vista, MULE : Muleshoe, BCC : Black Creek Canal, BAY : Bayou, ANDES : Andes, LEC : Lechiguanas, RIOM : Rio Mamore, LN Laguna Negra, SN : Sin Nombre, NY : New York, MON : Monongahela, ELMC : El Moro Canyon, RIOS : Rio Segundo (d’après les CDC).

Arbre phylogénétique des Hantavirus en fonction de la séquence du Segment S (SOUS FAMILLE, HANTAVIRUS, Localisation, Rongeur-réservoir)

S

HTN Corée Apodemus agrarius DOB Slovénie Apodemus flavicollis SEO Japon Rattus norvegicus

MURINAE

ARVICOLINAE

SIGMODONTINAE

PUU Finlande Clethrionomys glareolus PUU Russie Clethrionomys glareolus

PUU Suède Clethrionomys glareolus PUU Belgique Clethrionomys glareolus TOP Russie Lemmus sibiricus KBR Russie Microtus fortis TUL Russie Microtus arvalis TUL Tchéquie Microtus arvalis TUL Slovaquie Microtus arvalis PH New York Microtus pennsylvanicus PH Maryland Microtus pennsylvanicus ISLA Californie Microtus californicus MULE Sud des EUA Sigmodon hispidus (texianus) BCC Floride Sigmodon hispidus BAY Sud Est des USA Oryzomys palustris ANDES Argentine & Chili Oligoryzomys longicaudatus LEC Argentine Oligoryzomys flavescens RIOM Bolivie & Pérou Oligoryzomys microtis LN Paraguay & Bolivie Calomys laucha SN Nouveau Mexique Peromyscus maniculatus SN Californie Peromyscus maniculatus

NY New York Peromyscus leucopus NY Rhode Island Peromyscus leucopus MON Virginie Occidentale Peromyscus maniculatus ELMC Ouest des USA & Mexique Reithrodontomys megalotis RIOS Costa Rica Reithrodontomys mexicanus

Hantavirus d’Europe et d’Asie Hantavirus pathogènes isolés en Europe et en Asie virus

Lieu d’isolement

distribution

FHSR

Hantaan

Corée

Asie et Russie

Forme sévère

Séoul

Corée

Mondiale

Forme modérée

Soochong

Corée

Corée

Forme modérée

Amur

Russie

Russie

Modérée à sévère

Puumala

Finlande

Europe

Forme modérée

Tula

Allemagne

Allemagne

Forme modérée

Dobrava

Balkans

Europe de l’est

Forme sévère

Saaremaa

Estonie

Danemark, Estonie

Forme modérée

Hantavirus non pathogènes isolés en Europe Khabarovsk

Sibérie

?

Topografov

Sibérie

?

Hantavirus du Nouveau Monde (1) virus

lieu et année d’isolement

distribution

Sin Nombre

Nouveau Mexique(1993)

EUA. Canada

Bayou

Louisiane(1995) Sud ouest EUA

SCPH

Black creek canal

Floride(1995)

SCPH

New York

New York(1994) Est des EUA

SCPH

Prospect Hill

Maryland(1982)

Nord des EUA

?

Bloodland Lake

Missouri(1995)

Nord des EUA

?

Isla Vista

Californie(1995) EUA,Mexique

?

Muleshoe

Texas(1996)

Sud des EUA

?

El Moro Canyon

Californie(1994) Ouest EUA,Mexique

?

Monongahela

Floride

Canada, Est EUA

tableau clinique SCPH

SCPH

Hantavirus du Nouveau monde (2) Andes

Argentine(1996) Argentine, Chili, SCPH Uruguay

Rio Mamore

Bolivie(1996)

Bolivie, Pérou

SCPH

Rio Segundo

Costa Rica (1995)

Costa Rica

?

Maciel

Argentine

Argentine

SCPH

Laguna Negra

Paraguay

Paraguay, Bolivie

SCPH

Panama

SCPH

Choclo Bermejo

Argentine

Argentine, Bolivie

SCPH

Oran

Argentine

Argentine

SCPH

Araraquara

Brésil

Brésil

SCPH

Castelo dos Sohnos

Brésil

Brésil

SCPH

Lechiguanas

Argentine

Argentine

SCPH

Hantavirus du Nouveau Monde Hantavirus du Nouveau Monde New York

Sin Nombre

Peromyscus leucopus

Peromyscus maniculatus

Prospect Hill Microtus pennsylvanicus

Muleshoe Sigmodon hispidus

Bloodland Lake Microtus ochrogaster

Isla Vista

Bayou

Microtus californicus

Oryzomys palustris

Black Creek Canal

El Moro Canyon

Sigmodon hispidus

Reithrodontomys megalotis

Rio Segundo Reithrodontomys mexicanus

Calabazo Zygodontomys brevicauda

Choclo

Juquitiba Caño Delgadito Sigmodon alstoni

Oligoryzomys fulvescens

Rio Mamore Oligoryzomys microtis

Orán Oligoryzomys longicaudatus

Virus Rongeur ré réservoir

Bermejo Oligoryzomys chacoensis

Andes Oligoryzomys longicaudatus

Hôte inconnu

Laguna Negra Calomys laucha

Maciel Necromys benefactus

Hu39694 Hôte inconnu

Lechiguanas Oligoryzomys flavescens

Pergamino Akodon azarae

Chevauchement des 2 phénotypes cliniques : FHSR - SCPH FHSR

SCPH

Europe - Asie

Amérique

++++

+*

Atteinte rénale fonctionnelle

+

+++

Atteinte pulmonaire spécifique

+

++++

Atteinte pulmonaire secondaire

++**

++

Atteinte rénale spécifique

* Cas particulier des SCPH sud-américain qui associent atteintes pulmonaires et rénales spécifiques ** OAP secondaire à l’I rénale aiguë

Physiopathologie • Cellules cibles : cellules endothéliales (rein, poumons) • Récepteur cellulaire : sous unité v 3 des intégrines

– Inhibition des mécanismes d’adhésion et de fixation cellulaire – Fuite plasmatique, hémorragies, hypotension

Sécrétion de cytokines : TNF,IL-2,6,10,INT.. • Augmentation des Immunoglobulines: IgA1,IgM,IgE,IgG1 • Profil cellulaire : monocytes, lymphocytes CD8+ • Mécanismes de la maladie = rôle prédominant de la réponse immune de l’hôte

Histoire des FHSR Premières descriptions en Chine: Il y à 1000 ans Epidémies pendant conflits armés : Première guerre mondiale : trench nephritis ». En 1916 : Dr Ameuille décrit les premiers cas de FHSR (en France) Guerre de Corée (1951-54): 3000 cas de FHSR chez des soldats de l’ONU (rattachés a posteriori au virus Hantaan, diagnostic sur des biopsie rénales).

1934-1935 (Suède) : Myhrman et Zetterholm, « nephropathia epidemica » chez des civils (1945)

Histoire des FHSR Identification du virus Hantaan en 1977 par Lee et coll. (Hantaan : nom de la rivière séparant les deux Corée) 1980 en Finlande : virus Puumala (lac de Puumala en Finlande) 1982 Premier cas confirmé sérologiquement en France 1983 : l’OMS regroupe les formes cliniques des infections par Hantavirus observées en Europe et en Asie sous le nom de: Fièvre hémorragique avec syndrome rénal (FHSR)

Épidémiologie des Fièvres hémorragiques avec syndrome rénal (1) • • • • • • • • • • •

150 à 200 000 cas par an dans le monde dont 50% en Chine 3000 cas en Russie En Europe (2000-2009) 3138 cas/an 1000 cas Finlande 100 à 200 cas : France, Allemagne, Belgique Professions à risque : forestiers, agricole, bois Activités de loisirs Sexe ratio : 2 à 5 hommes / 1 femme Age moyen : 35 ans Automne-Hiver en Europe du Nord et en Chine Printemps-Eté : Europe Est et de l’Ouest

Épidémiologie des FHSR en Europe (2).(Vapalahti et coll.2003)

Pays

Nombre de cas/an Prévalence

Russie

3000

6%

Finlande

1000

5%

Suède

300

8%

France

100

Allemagne

100

1,3%

Belgique

100

1,5%

Slovénie

15

2%

Grèce

5

4%

Épidémiologie des FHSR en Europe (3) • Fréquence en Europe : Puumala (81 %) > Dobrava (37 %) > Tula (31 %) > Saaremaa (28 %) > Seoul (9% alors que c’est le plus important en Asie) • PUUV : Europe Ouest et Nord => FHSR • DOBV : Europe Est et Sud => FHSR sévère • SEOV : angleterre, Suède et France • Prévalence variable années, saisons, zones géographiques • Épidémies tri-annuelles: 1990,1993, 1996, 1999, 2003, 2005 étroitement liées aux variations des populations de rongeurs

Réservoir du virus Pumalaa : le campagnol roussâtre (Cléthrionomys glaréolus) Sous famille Arvicolinae, genre Cléthrionomys (Rt, gaperi, centralis, californicus) Réservoir du virus Puumala Espagne, Italie-Scandinavie, Sibérie Plaines, forets, roselières, montagnes(Alpes) Taille: 8 à 12 cm, trapue, couleur brun rousse Omnivore Reproduction au printemps, 4 portées par an Gestation 20 jours Durée de vie: 18 mois Maximum de population: tous les 3 ans

Répartition géographique du campagnol roussâtre

En France 4 types de Hantavirus ont été détectés en France: Puumala, SEOV, Tula et Nova virus Les infections à SEOV ne sont pas communs en France 4 (1,7%) des 234 cas de Hantavirus détectées en France dans la même période (1977-1996)

Seoul Virus Infection in Humans, France, 2014–2016 En gris zones d’endémie du virus Puumala Cercle colorés infection confirmé par virus Seoul

Les zones endémo-épidémiques des FHSR en France (CNRFV)

Épidémiologie en Ile-de-France Zones à risque: Seine saint Denis, Seine et Marne, Val d’Oise • Age moyen: 34 ans (17-67ans) • Sexe ratio: 1,8 • Facteur de risque : promenade ou travail en foret, activité dans un local abandonné • Période de contamination : de juillet à novembre • Durée d’hospitalisation : 6,5 jours • La méconnaissance du diagnostic peut être à l’origine d’explorations multiples : 6 patients ont subit des examens invasifs (coloscopie, cœlioscopie, biopsie rénale, fibroscopie bronchique, myélogramme)

Les phases cliniques des FHSR • Période d’incubation: 1 à 8 semaines • Début brutal • Phase algique et fébrile: fièvre, céphalées, myalgies, lombalgies, douleurs abdominales • Phase hypotensive: peu marquée dans les formes légères, • Phase oligurique: secondaire à la fuite plasmatique et à la néphrite tubulo-interstitielle aigue; protéinurie, hématurie. • Phase polyurique: diurèse de 3 à 6 litres • Phase de convalescence: 2 à 3 mois

Signes cliniques des FHSR • Myopie aigue dans 30 à 50 %, œdème des corps ciliaires • Néphrite tubulo-interstitielle aigue avec hémorragies de la médulla: – infiltrat de lymphocytes, de macrophages – atteinte épithéliale du néphron proximal – glomérules optiquement normaux

• Atteinte respiratoire dans 30 à 50 % (méconnue) : – Nguyen et coll. 2/3 : œdème pulmonaire, 1/3 d’atteinte spécifique – Kanerva et coll. 23 à 53 % d’atteinte radiologique

• Hémorragies: épistaxis, pétéchies, hémorragies sous conjonctivales • Autres: Guillain Barré, péricardite, polyadénopathies..

Comparaison entre les FHSR liées aux virus Dobrava et Puumala (d’après Vapalahti et coll.2003)

Puumala (%)

Dobrava (%)

pétéchie

12

59

conjonctivite

14

50-63

Hémorragies internes

2

9-26

hypotension

1-2

44-49

protéinurie

80-100

95-100

hématurie

55-80

100

créatininémie>150 µmol/l

90

95-100

dialyse

5-7

30-45

0

9-12

mortalité

Diagnostic biologique et sérologique des FHSR • Thrombopénie, hyperleucocytose, syndrome mononucléosique • Protéinurie, hématurie, insuffisance rénale aiguë • Cytolyse hépatique Le diagnostic est confirmé par la sérologie: – ELISA et IFI : IgM puis IgG spécifique – Kits ELISA et tests d’immunochromatographie rapide – Réactions croisées entre: « Hantaan/Dobrava/Séoul » «Puumala/Tula/Sin nombre » permettant l’utilisation d’antigène recombinant d’un Hantavirus de chaque classe :Puumala et Hantaan

• En France, toutes les sérologies d’Hantavirus positives doivent être confirmées par le Centre national de référence des fièvres hémorragiques virales (CNRFV) de Lyon pour identification du sérotype par PCR ou par séroneutralisation

Quand évoquer le diagnostic d’infection par Hantavirus en France • • • • • • • • •

Résidence ou séjour en zone d’endémie Risque d’exposition aux rongeurs Début brutal d’un syndrome grippal atypique Lombalgies intenses Myopie aigue Thrombopénie Protéinurie-hématurie-insuffisance rénale aigue ELISA, IFI Confirmation par CNRFHV

Histoire des syndromes cardio-pulmonaires En 1993: épidémie de détresse respiratoire dans la région « des Four corners » jeunes indiens Navajo Identification du virus Sin Nombre en novembre 1993. Facteurs favorisants : - conditions climatiques - pullulation des rongeurs - promiscuité homme réservoir Diagnostics rétrospectifs : - premier cas en 1959 (Utah) - autre épidémie en 1978. Autres Hantavirus : New York, Black Creek Canal, Bayou

Réservoir du virus Sin Nombre: la souris sylvestre (Peromyscus maniculatus) Sous famille Sigmodontinae, genre Peromyscus Réservoir du virus Sin nombre Présent en Amérique du nord, zones boisées, prairies Pelage gris à roux-queue bicolore Taille: 20cm, poids:10 à 24 grammes Omnivore, coprophage Portée: 4 à 6 petits Durée de vie en captivité 8 ans

Répartition géographique de la souris sylvestre

Épidémiologie des SCPH • • • • • • • •

300 à 400 cas par an en Amérique Incidence selon les zones et les années Même population à risque que les FHSR Age moyen : 35 ans Saison: printemps, été Les virus : Sin nombre, Bayou, BCC, NY Taux de mortalité de 50% Cas particulier des pays d’Amérique du sud: – taux élevé de cas pauci ou asymptomatiques – grande proportion de cas pédiatriques

• Les virus: Andes, Oran, Lechiguanas, Bermejo • Transmission interhumaine du virus Andes

Signes cliniques et biologiques des SCPH • • • • •

• • •

Incubation: 1 à 6 semaines Installation brutale des symptômes Phase fébrile: fièvre myalgies, signes digestifs Phase cardio-pulmonaire (24-48heures) : détresse respiratoire brutale, état de choc, IRA: 50 % de décès Phase de polyurie: régression de l’atteinte pulmonaire Phase de convalescence : asthénie, diminution de CO Biologie: thrombopénie, hyperleucocytose, hémoconcentration, syndrome mononucléosique Diagnostic sérologique par Western Blott, IFI avec les antigènes Sin Nombre, Andes, Laguna Negra..

Diagnostic différentiels • Néphrotoxicité aux AINS ou ATB • SHU : – peut retrouver des schizocytes dans les infections à hantavirus. – Diarrhée sanglante dans les infections à DOBV • HELLP syndrome : peut mimer par sd pseudo grippal, douleur abdo et trouble de la vision. • Fièvre dû aux morsure de rat : arthralgies, rash cutanée extrémités, fièvre • Autres fièvre hémorragique virale : en Europe : la fièvre hémorragique de Crimée-Congo principalement. • Autres infections qui commence par fièvre, thrombopénie suivi d’une IRA : Dengue et Rickestiose (surtout Typhus des brousailles : fièvre, myalgie et ADP) • Leptospirose

Traitement des Infections à Hantavirus - Dans le cas des FHSR : – Antalgique / antipyrétique : préférer le doliprane à l’aspirine (du fait du risque de saignement). – Rester prudent quand à la réhydratation IV. – Dialyse dans certains cas – Les CTC n’ont pas prouvé leur efficacité – Ribavirine IV ou Icatibant

- Dans le cas des SCPH : - Hospitalisation USI et surveillance cardiorespiratoire - Parfois jusqu’à la ventilation mécanique.

- Mesures d’isolement dans les formes sud-américaines

Rôle de la RIBAVIRINE Essaies en double aveugle conduit en Chine: Réduction de la fréquence des manifestations et de l’insuffisance rénale aigue dans les FHSR (en particulier les infection à l’HTNV). Réduction par 7 de la mortalité Pas d’efficacité dans les formes du Nouveau monde

ICATIBANT • Antagoniste des récepteur de la bradykinine • A montré son efficacité dans un cas de néphropathie épidémique sévère (Puumala virus) • Manque d’études

Pronostic des Infections à Hantavirus  Taux de mortalité est fonction du sérotype viral: Dobrava ou Hantaan : 5-15% Puumala :