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À L’AT TAQUE CONTRE LES BACTÉRIES MULTIRÉSISTANTES DES POUMONS Un patient vous consulte en cabinet pour une pneumonie qui ne guérit pas après un traitement de première intention. Est-ce dû à une résistance bactérienne à l’antibiothérapie ? Ce n’est pas la première fois que vous faites face à ce type de problèmes de plus en plus fréquents. Alors, pourquoi y a-t-il émergence de germes résistants ? Quels sont les facteurs de risque associés à l’antibiorésistance ? Quelles sont nos options thérapeutiques ? Mélanie Leblanc

CAS CLINIQUE NO 1 Mme Bellehumeur, 42 ans, a consulté à l’urgence il y a cinq jours pour de la fièvre et des symptômes respiratoires. Un diagnostic de pneumonie a été posé, et un traitement d’azithromycine a été amorcé pour une durée de cinq jours. Elle termine aujourd’hui son antibiotique et doit encore s’absenter du centre de la petite enfance où elle travaille, car elle ne va pas mieux. À l’anamnèse, la patiente est en bonne santé, si ce n’est qu’elle consomme de l’alcool tous

TABLEAU I

FACTEURS DE RISQUE DE RÉSISTANCE DE STREPTOCOCCUS PNEUMONIÆ2,3

Patient de moins de 2 ans ou de plus de 65 ans Prise d’antibiotique dans les trois derniers mois (bêtalactamine, macrolide ou fluoroquinolone) h Alcoolisme h Contacts répétés avec un enfant fréquentant une garderie h Autres maladies (bronchopneumopathie chronique, cardiopathie, néphropathie, diabète, cancer, immunodépression ou traitement immunodépresseur) h h

les soirs et qu’elle fume depuis l’âge de 15 ans. Par ailleurs, elle a pris de la clarithromycine pour une sinusite il y a deux mois. Pourquoi cette patiente vous semble-t-elle en échec thérapeutique ?

Compte tenu de notre arsenal thérapeutique, l’émergence de la résistance aux antibiotiques de Streptococcus pneumoniæ constitue une préoccupation et un défi pour les cliniciens depuis quelques années.

Plusieurs agents pathogènes sont responsables des pneumonies extrahospitalières (voir l’article des Drs Luc Lapperière et Annie Delisle, intitulé : « Une toux rebelle : pneumonie, bronchite ou BPCO surinfectée ? », dans le présent numéro). Nous nous attarderons seulement aux bactéries dont la prévalence et l’émergence d’antibiorésistance sont à la hausse. Nous exclurons donc les bactéries atypiques puisqu’elles sont abordées dans l’article du Dr Jordan Volpato intitulé : « Quand l’atypie est dans l’air : regard sur les pneumonies atypiques ».

Selon les données du rapport de Surveillance du pneumocoque de 2013 de l’Institut national de santé publique du Québec (INSPQ), le taux de résistance globale de S. pneumoniæ aux macrolides était de 19 % chez les adultes et de 29,8 % chez les enfants de moins de 5 ans1. Quant à la résistance aux bêtalactamines, précisément à la pénicilline G, elle était de 10,3 % pour les souches trouvées dans le liquide céphalorachidien contre 1 % pour celles qui sont présentes dans les autres liquides biologiques1.

MAIS QUELLES SONT CES BACTÉRIES RÉSISTANTES ?

Pour ce qui est du taux de résistance aux fluoroquinolones, il est inférieur à 2 % depuis plus de dix ans. Enfin, toutes les souches demeurent sensibles à la vancomycine1.

Le grand coupable ? Streptococcus pneumoniæ, l’agent pathogène le plus souvent responsable de la pneumonie extrahospitalière chez l’adulte. Par conséquent, tout traitement empirique doit obligatoirement le cibler adéquatement.

La Dre Mélanie Leblanc, omnipraticienne, est chargée d’enseignement clinique et responsable du programme de médecine de famille à l’UMF-GMF de l’Hôpital de la Cité-de-la-Santé de Laval où elle exerce également. lemedecinduquebec.org

La multirésistance se définit par la non-sensibilité à au moins deux classes d’antibiotiques et se chiffrait à 20,3 % pour les souches isolées de S. pneumoniæ en 2013. Ce phénomène est plus fréquent pour les souches non sensibles à la pénicilline G1. Les taux de résistance aux antibiotiques des souches de S. pneumoniæ isolées au Québec en 2013 sont plus faibles que ceux des États-Unis pour la pénicilline, l’érythromycine,

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la céfotaxime et le triméthoprime-sulfaméthoxazole et sont comparables aux taux pour la vancomycine et la lévofloxacine1. Les principaux facteurs de risque de résistance de Streptococcus pneumoniæ sont présentés dans le tableau I2,3. Le profil de résistance d’Hæmophilus influenzæ et de Mo­ra­xella catarrhalis ne s’est pas modifié de manière substantielle au cours des dix dernières années : de 15 % à 47 % des souches d’Hæmophilus influenzæ et plus de 90 % des souches de Moraxella catarrhalis produisent une enzyme de type bêtalactamase qui leur confère une résistance à l’ampicilline et à l’amoxicilline4.

POURQUOI LES BACTÉRIES DEVIENNENT-ELLES RÉSISTANTES ? Les bactéries peuvent posséder un profil de résistance naturel. On parle alors d’une résistance intrinsèque à certains antibiotiques. Ces bactéries peuvent toutefois développer des résistances à divers mécanismes génétiques qui peuvent aussi se combiner à la résistance naturelle : mutation de gènes cellulaires, acquisition de gènes de résistance actifs ou mutations de ceux-ci5. La résistance extrinsèque se manifeste par divers mécanismes biochimiques6 : h l’inactivation des antibiotiques par la production d’enzymes ; h l’altération des cibles membranaires ; h la diminution de la perméabilité membranaire (porines) ; h l’expulsion de l’antibiotique de la bactérie par des pompes à efflux. Les causes de l’émergence de cette résistance sont multiples. En voici quelques-unes7 : h la pression sélective engendrée par l’utilisation accrue, inappropriée ou sous-optimale d’antibiotiques chez l’humain ; h l’usage vétérinaire des antibiotiques comme facteur de croissance ; h la densité grandissante de la population favorisant une dissémination plus rapide des bactéries résistantes ; h les failles dans les mesures d’hygiène en milieu hospitalier ; h la promiscuité des patients hospitalisés ; h l’augmentation des voyages internationaux entraînant un risque accru d’infection ou de colonisation par des germes multirésistants plus prévalents dans certains pays ; h les contacts répétés avec des enfants fréquentant une garderie.

antibiotiques de cette même classe pour soigner des otites moyennes aiguës et d’autres affections des voies respiratoires. Étant donné qu’elle a été traitée récemment pour une sinusite à l’aide d’un macrolide, une autre classe d’antibiotiques, soit une bêtalactamine ou une fluoroquinolone, aurait été un choix plus judicieux.

CAS CLINIQUE NO 2 Vous recevez un appel de l’infirmière de M. Roger, 82 ans, qui demeure dans une résidence pour personnes âgées à qui vous aviez diagnostiqué une pneumonie il y a deux semaines à votre cabinet. L’état général du patient se détériore malgré un traitement initial par la clarithromycine, puis par l’association amoxicilline-acide clavulanique en deuxième intention. Vous êtes inquiet de l’état de santé de M. Roger, car il souffre de diabète, d’insuffisance rénale grave et de maladie cardiovasculaire. Par ailleurs, il a été hospitalisé il y a deux mois pour une cellulite.Vous proposez à l’infirmière de le voir cet après-midi au service de consultation sans rendez-vous. Comment allez-vous aborder la situation de M. Roger ? Il est important de bien connaître les maladies concomitantes de votre patient ainsi que son milieu de vie, car les agents pathogènes en cause ainsi que leur profil de résistance peuvent modifier le choix du traitement4,8. Les facteurs de risque associés à l’antibiorésistance chez un patient présentant une pneumonie dans un contexte ambulatoire sont indiqués dans le tableau II4,8-10.

QUE FAIRE LORSQUE MON PATIENT NE VA PAS MIEUX MALGRÉ UNE ANTIBIOTHÉRAPIE DE PREMIÈRE INTENTION ? On parle de résistance clinique quand l’état du patient ne s’améliore pas dans les 48 à 72 heures du début du traitement, ce qui devrait alors être considéré comme un échec thérapeutique7,11. Lorsque l’on fait face à un tel problème, il faut réfléchir aux différentes causes possibles et se poser plusieurs questions. h

ET MME BELLEHUMEUR ? La patiente présentait des facteurs de risque considérables d’une infection par une souche de S. pneumoniæ résistante aux macrolides (tableau I2,3). De par la nature de son travail, elle côtoie régulièrement de jeunes enfants qui agissent comme des vecteurs importants d’une infection par une souche de S. pneumoniæ résistante aux macrolides dans un contexte d’expositions potentiellement répétées à des

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Mon patient présentait-il initialement des facteurs de risque de pneumonie par un germe résistant non couvert par un traitement empirique (tableau II 4,8-10) ?

Dans les centres de soins de longue durée, les personnes âgées ont tendance à souffrir de pneumonies dont le spectre des agents pathogènes se rapproche davantage de ceux de la pneumonie nosocomiale ou de la pneumonie sous ventilation assistée3. À l’instar de nos hôpitaux, ces milieux de

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vie constituent des réservoirs potentiels de bactéries multirésistantes. Les patients sont alors plus susceptibles de souffrir d’infections, notamment de pneumonies, causées par des germes multirésistants8.

TABLEAU II

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FACTEURS DE RISQUE DE PNEUMONIE À GERMES RÉSISTANTS4,8-10

Résident en milieu de soins de longue durée Soins à domicile réguliers h Immunodépression h Traitement antibiotique il y a moins de 90 jours h Traitement en centre ambulatoire il y a moins de 30 jours pour des soins tels qu’une hémodialyse, un traitement par voie intraveineuse h Hospitalisation minimale de deux jours il y a moins de 90 jours h

Aux États-Unis, on a observé, en centre de soins de longue durée, une augmentation du nombre de patients colonisés par des bactéries à Gram négatif multirésistantes, dont l’en­té­robactérie productrice de bêtalactamases à spectre étendu. De plus, S. aureus résistant à la méthicilline (SARM) est main­te­nant un agent important reconnu des pneumonies nosocomiales. Jusqu’à récemment, il était considéré comme peu fréquent dans la pneumonie extrahospitalière. Son incidence semble toutefois à la hausse. Au cours des dernières années, les États-Unis ont connu une augmentation des pneumonies extrahospitalières à SARM chez des patients sans facteurs de risque liés aux établissements de santé. Cette pneumonie est maintenant une entité en émergence et est associée à une morbimortalité importante4. h

h

Mon patient présente-t-il une complication infectieuse de sa pneumonie, telle qu’un empyème ou une infection nécrosante du parenchyme pulmonaire ? (Voir l’article de la Dre Mihaela Ionita, intitulé : « Quand la pneumonie n’évolue pas comme prévu », dans ce numéro.) Mon patient présente-t-il des facteurs de risque pouvant expliquer un retard de guérison ? Souffre-t-il, par exemple, d’une immunodépression, d’une tuberculose ou d’une pneumonie d’aspiration qui pourrait compliquer son infection pulmonaire initiale ?

Certains facteurs individuels peuvent favoriser l’apparition d’une pneumonie grave et retarder la guérison, sans toutefois être liés à une résistance bactérienne. C’est le cas du tabagisme, de l’âge avancé ainsi que de la présence de multiples autres maladies (diabète, bronchopneumopathies chroniques obstructives, maladies neurologiques, immunodépression, insuffisance cardiaque, etc.12). h

Y a-t-il des facteurs pouvant nuire à l’efficacité de l’antibiotique ?

L’observance médicamenteuse (posologie et durée totale recommandées) doit être prise en considération avant d’évo­quer un échec du traitement médical pour cause de résis­tance bactérienne. De plus, certaines interactions médicamenteuses peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques d’un antibiotique et en diminuer l’efficacité. Ainsi, un patient prenant un supplément de calcium en même temps qu’une fluoroquinolone risque d’atténuer l’effet de cette dernière molécule. Les ions multivalents, comme le calcium, le fer, le magnésium et le phosphore, forment un complexe insoluble en présence d’une fluoroquinolone, qui est ensuite éliminé par les inteslemedecinduquebec.org

h

tins, ce qui réduit par conséquent l’absorption générale de l’antibiotique13. En ce qui concerne les macrolides, ils sont responsables de multiples interactions médicamenteuses, à différents degrés, en raison de leur métabolisme lié à l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. Cependant, leur efficacité est ra­re­ment diminuée, sauf en présence d’un inducteur de l’iso­en­ zyme CYP3A4, comme la rifampicine. L’azithromycine est la molécule ayant le moins d’interactions dans la classe des macrolides13. h

Existe-t-il une cause non infectieuse pouvant expliquer la non-résolution de la pneumonie ? Par exemple, une em­bo­lie pulmonaire, une maladie immunitaire (bronchiolite oblitérante, vasculite générale, sarcoïdose) ou une tumeur maligne sous-jacente peuvent entraver l’évolution favorable de l’infection pulmonaire12 (Voir l’article de la Dre Mihaela Ionita, intitulé : « Quand la pneumonie n’évolue pas comme prévu ».)

Une fois que vous avez les réponses à ces questions, vous devez réévaluer l’antibiothérapie de votre patient et la mo­ difier au besoin. Il est essentiel de repérer les patients en provenance de la collectivité qui présentent un risque accru d’être porteur d’un germe multirésistant.

ET M. ROGER ? Vous pouvez considérer que M. Roger est susceptible d’être porteur d’une bactérie multirésistante, puisqu’il demeure en résidence, qu’il reçoit régulièrement des soins d’une infirmière pour plusieurs problèmes de santé et qu’il a été hospitalisé récemment. Il est donc possible que votre patient souffre d’une pneumonie à SARM dans le contexte d’un double échec des antibiotiques qui ne ciblaient pas cette bactérie résistante. Bien que l’utilité de la culture d’expectoration demeure controversée dans la pneumonie extrahospitalière, sa valeur est plus universellement reconnue pour la pneumonie nosocomiale. La culture d’expectoration est recommandée si l’on songe à hospitaliser un patient. Elle est

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TABLEAU III

TRAITEMENT AMBULATOIRE EMPIRIQUE DE LA PNEUMONIE EXTRAHOSPITALIÈRE2-4,11,14*

Patients ayant des facteurs de risque d’antibiorésistance† h Lévofloxacine (Levaquin) ou moxifloxacine (Avelox)‡ h Amoxicilline (fortes doses) ou amoxicilline-acide clavulanique (Clavulin) ou céfuroxime axétil (Ceftin) 1 clarithromycine (Biaxin BID ou Biaxin XL) ou azithromycine (Zithromax) Patient en CHSLD h Lévofloxacine (Levaquin) ou moxifloxacine (Avelox)‡ h Amoxicilline-acide clavulanique (Clavulin) 1 clarithromycine (Biaxin BID) ou (Biaxin XL) ou azithromycine (Zithromax) Porteur de SARM§ : hospitalisation habituellement requise h Vancomycine (Vancocin) par voie orale ou intraveineuse h Linézolide (Zyvoxam) par voie orale ou intraveineuse h Clindamycine (Dalacin C) par voie orale ou intraveineuse *Conseil du médicament du Québec. Pneumonie acquise en communauté chez l’adulte. Montréal : Institut national d’excellence en santé et en services sociaux ; 2010. 2 p. L’INESSS a mis sur pied, en avril 2016, un groupe d’experts dont le mandat est de mettre à jour ce guide en vue d’une publication en 2016. Au moment de mettre sous presse, les recommandations de ce nouveau guide n’étaient pas encore connues. † Éviter un macrolide en monothérapie. ‡ Utiliser un traitement de 1re intention par une fluoroquinolone chez les patients à risque seulement. § Selon la sensibilité de la souche et pour une durée de sept à vingt et un jours, selon l’étendue de l’infection. Vérifier également si le patient a déjà subi une culture pour le profil de résistance et réévaluer le traitement empirique à la lumière du résultat de culture d’expectoration.

optionnelle pour les patients traités au service de consultation externe3. Aucun antibiotique n’est approuvé officiellement contre la pneumonie extrahospitalière à SARM7. Les recommandations pour le traitement empirique de la pneumonie en présence de facteurs de risque d’antibiorésistance, comme la pneumonie extrahospitalière à SARM, sont décrites dans le tableau III 2-4,11,14.

QUELLE EST DONC LA MEILLEURE APPROCHE ? Le traitement initial demeure évidemment empirique. Les choix thérapeutiques devront être modulés en fonction de la probabilité d’un agent pathogène donné selon les données épidémiologiques, la connaissance du profil des résistances locales, des facteurs de risque individuels d’antibiorésistance, des maladies concomitantes du patient ainsi que la gravité de la pneumonie. On doit toujours optimiser la posologie initiale de tout anti­bio­ tique de manière à obtenir l’efficacité maximale, peu importe le profil de résistance des bactéries ciblées. On contribue ainsi à limiter l’émergence d’une résistance bactérienne.

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Pour la majorité des adultes atteints de pneumonie extrahospitalière, le traitement empirique doit posséder une activité contre S. pneumoniæ, H. influenzæ et contre les bactéries atypiques. Cependant, avec l’augmentation de la résistance de S. pneumoniæ, de l’incidence accrue de pneumonie à S. aureus et l’émergence de pneumonies causées par des entérobactéries multirésistantes, il faudra réfléchir à élargir le spectre des antibiotiques lorsque le patient est susceptible d’être porteur d’un de ces germes. Les lignes directrices de l’American Thoracic Society (ATS) et de l’Infectious Diseases Society of America (IDSA) reconnaissent que les patients présentant des facteurs de risque de résistance et qui ont contracté une pneumonie extrahospitalière possèdent les mêmes caractéristiques bactériologiques que ceux qui sont atteints d’une pneumonie nosocomiale et devraient également être traités par une antibiothérapie empirique à large spectre3,10. Il est important de souligner que les lignes directrices cana­ diennes reposent sur les recommandations de l’ATS et de l’IDSA, et non sur celles de l’Europe, puisque la prévalence d’une résistance bactérienne aux États-Unis ressemble davantage à la nôtre qu’à celle de l’Europe. Les traitements empiriques d’une pneumonie extrahospitalière non compliquée sont décrits dans l’article des Drs Luc Laperrière et Annie Delisle, intitulé : « Une toux rebelle : pneumonie, bronchite ou BPCO surinfectée ? », dans le présent numéro.

CONCLUSION Chacun d’entre nous demeure responsable d’adopter des conduites thérapeutiques optimales ainsi que des mesures d’hygiène constantes afin de ralentir la croissance de la résistance bactérienne. Face à un patient, il est donc primordial de toujours se questionner sur la nécessité réelle d’une antibiothérapie et sur les facteurs de risque qui peuvent contribuer à l’antibiorésistance et d’opter pour le bon choix thérapeutique, la bonne posologie et la durée idéale. Le phénomène grandissant de la résistance aux macrolides ainsi que l’apparition croissante du SARM doivent faire partie intégrante de notre réflexion lorsque vient le temps de prescrire un antibiotique contre une pneumonie. La résistance bactérienne est en émergence. Si nous n’uti­ li­sons pas les moyens nécessaires pour la ralentir, nous vi­vrons de plus en plus d’échecs thérapeutiques. // Date de réception : le 31 décembre 2015 Date d’acceptation : le 18 janvier 2016 La Dre Mélanie Leblanc n’a signalé aucun conflit d’intérêts.

CE QUE VOUS DEVEZ RETENIR Streptoccus pneumoniæ demeure la bactérie le plus sou­ vent responsable de la pneumonie extrahospitalière. Sa ré­sis­tance aux macrolides en 2013 était globalement estimée à 19 % chez les adultes et jusqu’à 29,8 % chez les enfants de moins de 5 ans1. h Une pneumonie à SARM doit être soupçonnée en cas d’échec thérapeutique chez un patient qui réside dans un centre de soins de longue durée et qui est atteint de plusieurs maladies concomitantes. h Les patients présentant des facteurs de risque de résistance et qui ont contracté une pneumonie extrahospitalière possèdent les mêmes caractéristiques bactériologiques que ceux qui sont atteints d’une pneumonie nosocomiale et devraient être traités par une antibiothérapie empirique à large spectre. h

FORMATION CONTINUE 2016-2017 fmoq.org

LA THÉRAPEUTIQUE 13 ET 14 OCTOBRE 2016 HÔTEL DELTA QUÉBEC, QUÉBEC

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