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TC-PTP, un modulateur clé du système immunitaire T-cell Protein Tyrosine phosphatase (TC-PTP), a key player in immunity Stéphanie Bussières-Marmen, Michel L. Tremblay Centre de Recherche sur le Cancer Rosalind et Morris Goodman Département de Biochimie, Université McGill, Montréal

Correspondance Michel L.Tremblay, PhD Centre de Recherche sur le Cancer Rosalind et Morris Goodman Université McGill, local 601 Montréal, Québec, H3A 1A3 Canada 514 398-8280 [email protected]

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Vol.2 n°2

22 novembre 2012 11 février 2013

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Résumé TC-PTP (PTPN2) est une protéine tyrosine phosphatase fortement exprimée dans le système hématopoïétique et qui assure une diversité de rôles dans le développement et la réponse immunitaires. Nommée en référence aux cellules T, dans lesquelles elle a été découverte, elle est présente de façon ubiquitaire chez les mammifères. De récentes études génomiques ont établi un lien entre cette phosphatase et certaines maladies auto-immunes. D’ailleurs les souris génétiquement déficientes en TCPTP ont permis d’identifier son rôle de régulateur négatif des sentiers de signalisation, tel Jak1/3-STAT, dans un grand nombre de cellules hématopoïétiques. Ces découvertes positionnent donc TC-PTP comme une enzyme clé dans la modulation du système immunitaire ainsi qu’un gène important dans plusieurs maladies auto-immunes humaines.

Summary T-Cell Protein Tyrosine phosphatase (TC-PTP, gene name PTPN2) is a protein tyrosine phosphatase highly expressed in hematopoietic tissues. Genome wide association studies have linked this phosphatase to several autoimmune diseases in humans. In accordance, TC-PTP knock-out (KO) mice succumb to severe anemia, systemic inflammation and splenomegaly within 3-5 weeks of birth. The characterization of the KO mouse model helped clarify TC-PTP’s role in different immune cell lineages. In vivo studies also demonstrated the negative regulatory role of TC-PTP in different signalling pathways important in immune development such as Jak1-3-STAT. Hence the phosphatase is a key player in the modulation of the immune system and its study will provide some understanding of how the gene PTPN2 is linked to autoimmune disease in humans.

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NUMÉRO CRCQ Introduction

P

our assurer leur développement et

Cette phosphatase, aussi connue sous

leur activation, les cellules du système

le nom de PTPN2 (nom du gène), a été clo-

immunitaire dépendent de façon es-

née à partir d’ARN messagers de cellules T

sentielle d’un réseau de signalisation induit par

humaines, ce qui est à l’origine de son nom [3].

différentes cytokines. La phosphorylation tem-

Sa fonction n’est cependant pas restreinte aux

poraire des acides aminés (aa) tyrosines chez

lymphocytes T et elle est présente de façon ubi-

plusieurs protéines de cette signalisation est

quitaire, quoique fortement exprimée dans les

une modification post-translationnelle néces-

cellules du système hématopoïétique. Trois iso-

saire à la propagation des signaux de l’extérieur

formes de TC-PTP sont exprimées chez la sou-

de la cellule jusqu’au noyau cellulaire. Cette

ris mPtpn2-001 (382aa), mPtpn2-002 (406aa)

modification post-translationnelle peut mener à

et mPtpn2-003 (363aa), codant respective-

l’activation ou à l’inhibition du signal. Au cours

ment pour des protéines de poids moléculaires

des dernières années, de nombreuses études

de 45kDa, 48kDa et 42.3kDa. Chez l’humain,

ont démontré l’importance des récepteurs tyro-

plus de 15 épissages différents ont été identi-

sines kinases en tant qu’immunorégulateurs [1].

fiés et pas moins de cinq isoformes protéiques

Les protéines tyrosines phosphatases (PTP)

sont prédites. Cependant comme chez la sou-

qui déphosphorylent ces résidus assurent des

ris, seules trois formes humaines majeures de

rôles tout aussi significatifs et leur absence peut

PTPN2 sont présentes : hPtpn2-001 (353aa),

mener à divers dysfonctionnements tels que

hPtpn2-002 (415aa) et hPtpn2-003 (387aa). Il

le développement de cancers [2]. C’est entre

faut souligner que les deux formes Ptpn2-001

autres le cas de la protéine tyrosine phospha-

et Ptpn2-002 diffèrent en raison de l’épissage

tase des cellules T (TC-PTP), qui remplit diffé-

alternatif du dernier exon lors de la transcrip-

rentes fonctions chez de nombreuses cellules

tion du gène. L’isoforme de 45kDa (Ptpn2-001)

du système immunitaire dont, comme son nom

est localisée dans le noyau alors que celle de

l’indique, les lymphocytes T (Figure 1).

48kDa (Ptpn2-002) se retrouve au niveau du

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Figure 1 Schéma des rôles de TC-PTP dans les différentes lignées hématopoïétiques TC-PTP affecte différentes lignées hématopoïétiques au niveau de la moelle osseuse, du thymus et des tissus périphériques. Les lignées positivement régulées par la phosphatase sont encadrées en vert et celles négativement régulées le sont en rouge.

réticulum endoplasmique. Au cours des der-

déséquilibre dans la signalisation des Jak/STAT

nières années, plusieurs substrats de TC-PTP

contribue au développement de différents dys-

ont été identifiés : Jak/STAT, EGFR, IR, PDGFR

fonctionnements immunitaires [12]. Ainsi, par

et autres [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11] (Tableau I).

l’entremise des substrats qu’elle affecte, TC-

Les Jak/STAT sont particulièrement d’intérêt

PTP joue un rôle de régulateur de l’activation

dans l’analyse du rôle joué par la phosphatase

des cellules du système immunitaire. Égale-

dans la signalisation immunitaire (Figure 2). Un

ment, une délétion de PTPN2 a récemment été

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NUMÉRO CRCQ observée chez certains patients atteints de leu-

ce lien entre TC-PTP et le système immunitaire

cémie lymphoblastique aiguë des lymphocytes

en démontrant une association entre un polymor-

T, confirmant ainsi l’implication de TC-PTP dans

phisme nucléotidique (SNP) localisé au locus de

le système immunitaire [13, 14].

PTPN2 (rs2542151) et trois maladies auto-im-

De plus, au cours des dernières années,

munes : le diabète de type 1, l’arthrite rhumatoïde

de nombreuses études génomiques ont renforcé

et la maladie de Crohn [15] (Figure 3 et Tableau II).

Substrats

Type cellulaire

Références

Jak 1 Jak 3 STAT 1

Cellules Cos7

[ 4] Curr Biol 2002, 12:446-453

Cellules 293T Lignée d’ostéosarcome Humaine (U2OS) Hépatocytes

[5] Mol Cell Biol 2002, 22:5662-5668

STAT 3 STAT 5a+5b STAT 6 IR EGFR p52Shc PDGFR CSF-1R Lck Fyn C3G

Cellules épitheliales mammaires (COMMA-1D) Lymphomes diffus à grandes cellules B Cellules 293 Cellules Cos Fibroblastes embryonnaires murins Macrophages Cellules Cos1

[6] Biochem Biophys Res Commun 2002, 297:811-817 [7] Mol Endocrinol 2002, 16:58-69 [8] Mol Cell Biol 2007, 27:2166-2179 [10] Mol Cell Biol 2003, 23:2096-2108 [9] Mol Cell Biol 1998, 18(3):1622-34 [11] Mol Cell Biol 2004, 24:2190-2201 [18] Mol Cell Biol 2006, 26:4149-4160 [22] J CLin Invest. 2012, 121(12):4758-74

Lignée humaine lymphoblastique T Jurkat Lignée de neuroblastome hu[12] PLoS one 2011, 6(8):e23681 main (IRM-32)

Tableau I Les substrats directs de TC-PTP Ce tableau indique les différents substrats de TC-PTP identifiés grâce à une technique qui consiste à muter la phosphatase d’intérêt afin qu’elle soit catalytiquement inactive mais conserve tout de même sa capacité à lier son substrat. Les cellules dans lesquelles ces substrats ont été identifiés ainsi que les articles de référence sont indiqués.

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Figure 2 Schéma illustrant l’implication de TC-PTP dans les réseaux de signalisation Jak-STAT TC-PTP cible et déphosphoryle les résidus de tyrosine de différents acteurs des réseaux de signalisation Jak-STAT : Jak 1-3, STAT 1-3-5a/b-6. TC-PTP affecte ainsi l’expression de nombreux gènes régulés par ces réseaux.

Figure 3 Localisation des SNP associés à différentes maladies auto-immunes dans le locus de PTPN2 De multiples études génomiques ont identifié plusieurs SNP liés au développement de diverses maladies auto-immunes chez l’humain. Les SNP localisés dans la région chromosomale 18p11 (locus de PTPN2) sont illustrés. (Voir Tableau II pour l’information concernant ces SNP.) Vol.2 n°2

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SNP

Position dans le Allèle gène ciblée

Association aux maladies

Références

rs7234029

Intron 1

CD, UC JIA

PLoS ONE 2012, 7(3):e33682

A/G

Arthritis Rheum 2010, 62(11) :3265-76.

rs478582

Intron 3

T/C

T1D, Maladie de Graves

Nature Genetics 2007, 39(7): 857-864.

rs1893217

Intron 7

T/C

T1D, RA, Maladie de Graves JIA

Nature Genetics 2007, 39(7):857-864.

RA

Nature Genetics 2012, 44(5):511-6.

CD, T1D, RA T1D

[13] Nature 2007, 447:661-678. Immunogenetics 2011, 63(4):255-8.

rs2847297

Intron 8

A/G

rs2542151

5.5 kb en aval du T/G gène

Arthritis Rheum 2012, 62(11):3265-76.

Tableau II Les SNP localisés au locus de PTPN2 et leurs associations avec différentes maladies auto-immunes Différents SNP liés à diverses maladies auto-immunes chez l’humain ont été localisés au locus de PTPN2 (18p11). Le numéro du SNP, sa localisation dans le locus, l’allèle ciblé, la maladie associée et les articles de référence sont identifiés. CD : maladie de Crohn, UC : colite ulcéreuse, JIA : arthrite idiopathique juvénile, T1D : diabète de type 1, RA : arthrite rhumatoïde.

Caractérisation de la souris génétiquement modifiée déficiente en TC-PTP La première souris knock-out (KO, -/-) pour un

survivent que de trois à cinq semaines. La splé-

gène de la famille des PTP fut la souris PTPN2

nomégalie et la lymphadénopathie observées

générée par notre laboratoire [16]. Ces souris

chez l’animal sont en partie expliquées par une

naissent avec un rapport respectant les règles

augmentation du nombre total de cellules avec

de l’hérédité mendélienne, précisant que la

altération des proportions des différentes lignées

perte de TC-PTP n’est pas létale pour l’embryon.

hématopoïétiques dans ces organes. Ce modèle

Les souris de tous génotypes ne démontrent

murin permet donc d’étudier l’implication de TC-

aucune anomalie sévère à la naissance, et ce

PTP dans le développement et l’activation de

n’est qu’à la deuxième semaine que les souris

différentes lignées hématopoïétiques. Les sou-

KO se démarquent par leur petite taille, leur pos-

ris hétérozygotes pour l’expression de TC-PTP

ture voutée et leurs poils hérissés. Ces souris

démontrent un phénotype semblable aux souris

souffrent d’anémie, d’inflammation sévère, et ne

contrôles dites sauvages (WT).

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TC-PTP et le développement des érythrocytes Comme mentionné précédemment, la souris KO

partiellement expliquée par un stroma déficient

souffre d’anémie. Un bas niveau d’hématocrite

dans la moelle osseuse. De plus, une amplifi-

et une absence d’auto-anticorps IgM dans la cir-

cation de la production de globules rouges est

culation sanguine de l’animal (déterminée par

notée au niveau de la rate, responsable d’une

le test de Coombs) caractérisent cette anémie.

augmentation du volume de la pulpe rouge et

L’analyse histologique de la moelle osseuse

expliquant en partie la splénomégalie observée

démontre une diminution du nombre de cellules

chez l’animal. Ce phénomène indique que la

stromales. L’intégrité de la moelle osseuse étant

rate ne semble pas pouvoir compenser l’incapa-

sévèrement affectée, l’environnement de syn-

cité de la moelle osseuse à assurer une érythro-

thèse des cellules (sécrétions ambiantes et ad-

poïèse appropriée. Ces résultats démontrent

hésions) devient inadéquat à leur bon dévelop-

l’implication nécessaire de TC-PTP dans le dé-

pement. Ainsi, l’érythropoïèse défectueuse est

veloppement des érythrocytes [16].

TC-PTP et les leucocytes myéloïdes Dans la rate des souris homozygotes déficientes

a été démontrée responsable de cette inhibi-

en TC-PTP, la prolifération des lymphocytes T

tion. En stimulant les cellules Gr1+ des souris

est inhibée, mais ce phénomène est en partie

TC-PTP KO avec l’interféron-gamma (IFN-γ),

contré lorsque ceux-ci sont stimulés in vitro [17].

on constate une augmentation des niveaux de

Cette observation a mené à l’étude des diffé-

protéine nitrique oxyde synthase (iNOS) et de

rents groupes cellulaires présents dans la rate

la production d’oxyde nitrique (NO). C’est cette

qui pourraient être responsables de cet effet.

production de NO qui bloque la prolifération des

C’est la population positive pour le marqueur

lymphocytes T, tel que validé par l’utilisation d’in-

Gr1, regroupant les macrophages, les cellules

hibiteurs de NO permettant le rétablissement de

tueuses naturelles (NK) et les neutrophiles, qui

la prolifération des cellules. Il a aussi été noté

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que les macrophages sans TC-PTP, cellules

substrats directs de TC-PTP [19]. CSF-1 étant

appartenant au groupe Gr1+ mentionné, pré-

un facteur de croissance primaire pour la pro-

sentent une augmentation de l’expression du

lifération et la différentiation des macrophages,

marqueur d’activation CD80, signe d’une hype-

l’hyperphosphorylation de CSF1R chez les

ractivation de ces cellules [17].

macrophages TC-PTP -/- semble expliquer leur

L’analyse histologique des tissus des

prolifération dérégulée.

souris TC-PTP -/- permet de constater l’infiltra-

Différents tests clonogéniques utilisant

tion des macrophages aussi bien au niveau des

les cellules progénitrices de la moelle osseuse

tissus lymphoïdes (rate) que non-lymphoïdes

des souris KO ont démontré la préférence de

(reins). Ces tissus possèdent aussi de très

ces dernières à se différencier en lignées mono-

hauts niveaux d’expression d’ARN messagers

nucléaires phagocytaires telles que les macro-

de l’IFN-γ, d’IL12 et de NO, tous d’importants

phages [17]. La perte de TC-PTP mène donc

marqueurs du processus d’inflammation [18].

à une augmentation de la prolifération et de la

Lorsqu’ils sont stimulés aux lipopolysaccha-

sensibilité des macrophages ainsi qu’à une pré-

rides (LPS) in vivo ou in vitro, les macrophages

férence des cellules progénitrices à l’engage-

TC-PTP -/- produisent, tout comme le groupe

ment vers le développement de lignées mono-

de cellules Gr1+ précédemment décrit, de très

cytiques. Par conséquent, TC-PTP assure un

hauts niveaux d’iNOS et de NO. Afin de com-

rôle d’inhibiteur chez cette lignée cellulaire et

prendre l’hypersensibilité des macrophages TC-

prévient l’inflammation qui découle habituelle-

PTP -/-, les mécanismes de signalisation ont été

ment de l’hyperactivation de ces cellules.

étudiés et CSF1R a été identifié comme l’un des

TC-PTP et les leucocytes lymphoïdes : cellules B La moelle osseuse des souris TC-PTP -/- démontre une diminution du nombre total des cellules hématopoïétiques; plus précisément ciblées sont les celVol.2 n°2

lules pré-B, les cellules immatures B et les cellules stromales [16]. Au cours de leur développement STÉPHANIE BUSSIÈRES-MARMEN ET COLL. 9

NUMÉRO CRCQ dans la moelle osseuse, les cellules progénitrices B

est surprenant compte tenu du fait que la perte de

souffrent d’une obstruction durant leur transition de

TC-PTP mène généralement à une augmenta-

petites cellules pré-B à cellules B immatures. Ces

tion de la phosphorylation de ses substrats. Tou-

deux sous-types cellulaires présentent d’ailleurs une

tefois, au niveau des cellules pré-B TC-PTP -/-,

augmentation de l’expression du marqueur de mort

une diminution de l’expression du récepteur IL7

cellulaire Annexin V. Des études de co-culture ont dé-

contribue à cette hypophosphorylation de Jak1 et

montré que l’obstruction observée dans le processus

STAT5. Pour ce qui est des cellules stromales

de maturation des cellules B est expliquée par une

de la moelle osseuse, elles sécrètent de grande

déficience au niveau de l’environnement dans lequel

quantité d’IFN-γ, cytokine reconnue pour dimi-

celles-ci se développent, mais aussi au niveau des

nuer la sensibilité des cellules B à une stimula-

cellules elles-mêmes [20].

tion à l’IL7 [22]. Ainsi, la perte de TC-PTP chez

Les cellules pré-B TC-PTP -/- stimulées

les cellules B mène à une diminution du nombre

in vitro avec l’interleukine 7 (IL7) prolifèrent plus

d’IL7R et à une baisse de sensibilité à l’IL7

lentement que les cellules pré-B WT. En effet, la

causée par l’importante concentration d’IFN-γ

baisse de sensibilité des cellules à l’IL7 est expli-

dans l’environnement. Ces deux phénomènes

quée par une diminution de la phosphorylation des

expliquent la diminution de la prolifération des

facteurs Jak1 et STAT5 qui assurent la signalisa-

cellules B ainsi que le blocage dans leur pro-

tion du récepteur IL7 (IL7R) [21]. Ce phénomène

cessus de maturation.

TC-PTP et les leucocytes lymphoïdes : cellules T L’inflammation systémique observée chez la sou-

absolus de cellules T ne sont pas affectés; par

ris KO mène à une atrophie du thymus. L’ana-

contre, leur pourcentage est diminué en raison

lyse du thymus de ces souris indique une dimi-

de l’augmentation des autres types cellulaires,

nution du nombre de cellules T doubles positives

dont le nombre s’accroît [16].

(DP) mais aucun effet apparent sur les cellules

Comme mentionné précédemment, la

simples positives. Du côté de la rate, les niveaux

capacité de proliférer des cellules T dans la rate

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NUMÉRO CRCQ des souris TC-PTP KO est inhibée. Cette capa-

la signalisation du récepteur des cellules T

cité est partiellement restituée lorsque les cel-

(TCR), qui assure la survie et la sélection de

lules KO sont isolées et stimulées in vitro, mais

ce type cellulaire, a été réalisée. TC-PTP joue

les cellules KO sont tout de même encore 2 à

un rôle de régulateur négatif du TCR en inhi-

3 fois moins prolifératrices que les cellules WT

bant la signalisation de certains membres de la

lorsqu’elles sont isolées et stimulées [17]. L’inhi-

famille des kinases Src. Deux importants parti-

bition générée par l’environnement présent dans

cipants de cette signalisation, Lck et Fyn, ont

la rate ainsi que celle notée au niveau de la cel-

été identifiés comme substrats de TC-PTP.

lule T elle-même démontrent un rôle intrinsèque

Cette implication au niveau du TCR affecte

et extrinsèque de TC-PTP dans le développe-

le développement des cellules T, mais aus-

ment des cellules T, tout comme dans celui des

si leur fonction en périphérie. Au niveau du

cellules B. Pour ce qui est des cellules T en

développement dans le thymus, l’induction

périphérie, une augmentation de la proportion

significative du TCR et l’altération de la si-

des lymphocytes T mémoires est notée chez la

gnalisation des cytokines, causée par la perte

souris KO [16].

de TC-PTP, mènent à une augmentation des

Pour décoder le rôle de la phosphatase

cellules T SP CD8+ et CD4+. En périphérie,

au niveau de la prolifération et de l’activation

les ratios de cellules T effectrices et mémoires

des cellules T et éliminer le facteur environne-

sont augmentés, ce qui peut mener à une perte

mental causé par la perte globale de TC-PTP

de la tolérance immunitaire chez l’animal.

chez l’animal, un modèle de souris KO condi-

Ainsi, dans le modèle avec la perte condi-

tionnel a été généré [23]. La perte de TC-PTP

tionnelle de TC-PTP, la phosphatase contribue à

chez cette souris conditionnelle est restreinte

la régulation de la sélection positive des cellules T

aux lymphocytes T et débute dès la formation

durant leur développement dans le thymus sans

des DN. C’est avec ce modèle que l’étude de

affecter la sélection négative. Ce phénomène

l’implication de la phosphatase au niveau de

semble moins présent chez la souris avec un KO

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de TC-PTP généralisé en raison de la déficience

notamment des glucocorticoïdes, modulateurs

stromale qui affecte de nombreux composants,

reconnus des DP.

Conclusion et perspectives En ciblant différentes cascades de signa-

PTP dans le développement et l’activation

lisation, TC-PTP affecte le développement

des lymphocytes T [23].

et l’activation de multiples types cellulaires

Les phénotypes observés dans les diffé-

jouant des rôles majeurs dans le système

rentes cellules immunitaires du modèle de souris

hématopoïétique. La perte totale de la

TC-PTP KO ne font que renforcer les liens entre

phosphatase chez la souris mène à une

PTPN2 et certaines maladies auto-immunes

inflammation généralisée causée en partie

établis par des études génomiques. Déjà, de ré-

par l’hyper-activation des macrophages,

centes études effectuées dans notre laboratoire

à une anémie partiellement expliquée par

ont démontré l’implication de la phosphatase

une moelle osseuse défectueuse et à une

dans le développement de la maladie de Crohn

diminution de la prolifération et de l’activa-

[24] et de l’arthrite rhumatoïde [25]. Toutefois,

t ion des lymphocytes T et B [16]. La souris

plusieurs questions sur les mécanismes de

TC-PTP KO permet de démontrer comment

contrôle influençant l’expression et l’action de

la phosphatase affecte l’environnement

cette tyrosine phosphatase restent à résoudre

des différents types cellulaires en main-

afin de pouvoir utiliser ce gène comme biomar-

tenant une stabilité dans la production et

queur et cible thérapeutique en médecine per-

la réponse des cytokines. Des modèles de

sonnalisée [26]. Notamment, la compréhension

souris KO conditionnel doivent être utilisés

de la fonction anti-inflammatoire de TC-PTP se-

afin de mieux comprendre le phénomène

rait d’une grande aide dans le développement

cellulaire engendré par la perte de TC-PTP,

de traitements spécifiques aux patients possé-

comme démontré par l’étude du rôle de TC-

dant le SNP dans le locus PTPN2.

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STÉPHANIE BUSSIÈRES-MARMEN ET COLL. 12

NUMÉRO CRCQ Remerciements et financements

bué à l’avancement des recherches sur TC-PTP.

Les auteurs remercient le département de biochi-

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’in-

mie de l’Université McGill ainsi que la Société Ca-

térêts concernant les données publiées dans

nadienne du Cancer pour les fonds qui ont contri-

cet article.

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Vol.2 n°2

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