NUMÉRO UNIVERSITÉ DE
SHERBROOKE
REVUE
Rôle des cellules épithéliales dans le contrôle de l’inflammation intestinale Epithelial cell-dependent regulation of intestinal inflammation Claude Asselin, François Boudreau, Fernand-Pierre Gendron, Nathalie Perreault et Nathalie Rivard Département d’anatomie et biologie cellulaire, Faculté de médecine et des sciences de la santé
Correspondance : Claude Asselin, Ph.D. Département d’anatomie et biologie cellulaire Faculté de médecine et des sciences de la santé Université de Sherbrooke 3201 rue Jean-Mignault Sherbrooke (Québec), J1E 4K8 Canada 819 821-8000, poste 75276 819 821-8000, poste 72184
[email protected] Article reçu le : 27 avril 2012 Article accepté le : 16 septembre 2012
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CLAUDE ASSELIN
ET COLL.
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Résumé Les maladies inflammatoires de l’intestin, soient la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, présentent des réponses inflammatoires désorganisées aux microbes dans des individus génétiquement sensibilisés. Des études d’association pangénomique ont suggéré plusieurs mécanismes affectant la réponse inflammatoire par l’intermédiaire des cellules épithéliales intestinales (CEI). Dans le but d’identifier les mécanismes intrinsèques ou extrinsèques aux CEI contribuant à la réponse inflammatoire intestinale, nos équipes de recherche ont établi l’importance des signaux de danger, comme les nucléotides, de la voie des Bmps, de la tyrosine phosphatase SHP-2, du facteur de transcription HNF4α et des histones désacétylases HDAC1 et HDAC2 dans le contrôle de l’homéostasie intestinale reliée entre autres, à la fonction barrière de l’épithélium et à sa capacité de régénération.
Summary Inflammatory bowel diseases, namely Crohn’s disease and ulcerative colitis, display unresolved inflammatory responses (IR) to luminal microbial contents in susceptible hosts. Genome wide association studies as well as murine models have uncovered a number of homeostatic mechanisms affecting the IR response through intestinal epithelial cells (IEC), notably barrier function, epithelial restitution, protection against microbes, autophagy and endoplasmic reticulum stress. To identify IEC novel intrinsic and extrinsic mechanisms contributing to the intestinal IR, our research groups have uncovered the importance of danger signals such as nucleotides, the Bmp growth factor pathway, the SHP-2 tyrosine phosphatase, the HNF4α transcription factor and histone deacetylases HDAC1 and HDAC2, in the control of intestinal homeostasis during inflammation, notably through modifications in the epithelial barrier function and the epithelial regeneration capacity.
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L
a différenciation des cellules intesti-
duisant un gel formé de mucines qui sert à la fois
nales épithéliales (CEI) implique des cel-
de barrière aux bactéries et de réservoir de pep-
lules souches à la base des cryptes qui
tides antimicrobiens comme les défensines, en
donnent naissance à des cellules progénitrices
plus de contenir des IgA sécrétées. Les CEI sont
qui entament leur migration hors de la niche.
aussi des cellules présentatrices d’antigènes
Dans l’intestin grêle, les cellules se différencient
non spécialisées contrôlant la réponse immuni-
en cellules absorbantes, en cellules caliciformes
taire [2]. Finalement, les CEI perçoivent le conte-
qui produisent du mucus, en cellules entéroen-
nu de la lumière intestinale, incluant les bactéries,
docrines sécrétant des hormones lors de leur
par des récepteurs de reconnaissance de motifs
migration ascendante le long de la villosité, et en
moléculaires, comme les récepteurs de type Toll
cellules de Paneth qui produisent des agents an-
(TLR). Ces interactions induisent la sécrétion de
timicrobiens, lors de leur migration descendante
cytokines ou chimiokines qui agissent sur des
à la base de la crypte. Contrairement à l’intestin
cellules présentes dans la lamina propria, et ac-
grêle, le côlon est constitué d’un épithélium de
tivent les défenses de l’hôte en cas de danger,
surface sans villosités, et ne contient pas de cel-
tout en prévenant l’inflammation excessive [3].
lules de Paneth [1].
Les maladies inflammatoires de l’intestin
En plus de leur fonction dans la diges-
(MII), soient la maladie de Crohn et la colite ulcé-
tion et l’absorption d’éléments nutritifs, les CEI
reuse, présentent des réponses inflammatoires
forment une barrière physique entre le contenu
désorganisées aux microbes chez des individus
de la lumière intestinale et le milieu interne,
génétiquement sensibilisés. Des études d’asso-
par des jonctions serrées formées entre les
ciation pangénomique ont permis d’identifier plu-
cellules, jonctions qui contrôlent la translocation
sieurs mécanismes homéostatiques qui affectent
bactérienne à travers la barrière mucosale. Les
la réponse inflammatoire intestinale par l’inter-
CEI agissent comme barrière chimique en pro-
médiaire des CEI, incluant la fonction barrière, la
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SHERBROOKE restitution épithéliale, la défense microbienne,
Dans le but de comprendre les mé-
la régulation de l’immunité innée et adaptative,
canismes intrinsèques ou extrinsèques qui
l’autophagie et le stress du réticulum endo-
contrôlent la réponse des CEI à l’inflamma-
plasmique. En effet, plusieurs études ont rap-
tion, nos équipes de recherche ont dévelop-
porté la baisse du mucus colique sécrété par
pé et analysé différents modèles in vitro et
les cellules caliciformes et l’augmentation de la
in vivo. Nous présentons dans cette revue
perméabilité de l’épithélium dans les MII [4,5].
des résultats récents impliquant de nouveaux
Des modèles animaux de transgenèse ont
régulateurs de la réponse inflammatoire des
aussi démontré l’importance des CEI dans
CEI. Que ce soit des récepteurs, des enzymes
l’inflammation intestinale. Par exemple, l’inva-
de la signalisation intracellulaire ou des fac-
lidation CEI-spécifique de TLR4 chez la souris
teurs de transcription, ces nouveaux régula-
augmente la sensibilité à la colite induite par
teurs de l’inflammation intestinale pourraient
le dextran sulfate. L’invalidation des gènes co-
s’avérer des cibles de choix pour l’exploration
dant pour la mucine 2 ou le régulateur de NFB,
de nouvelles thérapies pour le traitement des
NEMO, entraîne une colite spontanée [5].
MII.
Les nucléotides agissent comme signaux de danger pro- ou anti-inflammatoires lors de l’inflammation Lors d’une infection ou d’une blessure, des signaux
on compte sept récepteurs fonctionnels qui ré-
de danger extrinsèques sont produits par les cel-
pondent à l’ATP, soit les récepteurs P2X1 à P2X7 [6].
lules endommagées, menant à des réponses
Bien que l’activation des récepteurs P2Y2, P2Y4 et
immunitaires adaptatives ou innées. Parmi ces
P2Y6 est associée au transport des électrolytes par
signaux, les nucléotides, dont l’ATP, activent les ré-
les cellules épithéliales, incluant les CEI, leur rôle
cepteurs purinergiques P2X et P2Y. Chez l’humain,
dans la fonction immune des CEI est peu connu.
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NUMÉRO UNIVERSITÉ DE
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CEI. De même, des souris n’exprimant pas le
du Pr. Gendron ont montré que l’activation des
récepteur P2Y2 sont plus sensibles à la colite
CEI par l’ATP, l’UTP et l’UDP crée un environ-
induite par le DSS [11]. De récentes observa-
nement extracellulaire propice au recrutement
tions suggèrent que l’activation de P2Y2 pour-
des neutrophiles et des macrophages [7,8].
rait modifier le processus de polarisation des
Ces nucléotides, en activant spécifiquement
macrophages pro-inflammatoires M1 et des
les récepteurs P2Y2 et P2Y6 exprimés par les
macrophages anti-inflammatoires M2, en faveur
CEI, contribuent à la formation d’un microenvi-
des macrophages M2 qui favorisent la guérison.
ronnement permettant de combattre l’infiltration
Les neutrophiles jouent un rôle anti-in-
d’agents nocifs dans la muqueuse intestinale,
flammatoire, en combattant l’infiltration bacté-
et de résoudre l’inflammation. Par exemple,
rienne associée à l’inflammation, mais aussi un
la stimulation de P2Y6 par l’UDP dans les CEI
rôle pro-inflammatoire, en produisant des cyto-
induit la sécrétion d’IL-8, une substance chimio-
kines, des chimiokines et des dérivés réactifs de
attractive pour les neutrophiles [7,8]. De plus,
l’oxygène qui augmentent la réponse immune
lors d’une inflammation intestinale, l’UDP aug-
et la destruction du tissu adjacent. Au niveau
mente le recrutement des neutrophiles aux sites
intestinal, la PGE2 et les macrophages contri-
enflammés [8]. De façon similaire, l’activation
buent à l’inflammation et à la phagocytose des
du récepteur P2Y2 à la surface des CEI induit la
débris cellulaires et des agents nocifs infiltrant
migration des macrophages et stimule la libéra-
la muqueuse. En contrepartie, suite à l’initiation
tion de la prostaglandine E2 (PGE2) [9,10]. Fina-
de l’inflammation, la PGE2, en activant le récep-
lement, l’activation du récepteur P2Y2, après le
teur EP4, et les macrophages contribuent à la
début de l’inflammation intestinale induite par le
réparation de la muqueuse en bloquant l’infil-
dextran sulfate (DSS), facilite la résolution de
tration des cellules immunitaires, en induisant
l’inflammation en agissant directement sur les
l’apoptose des neutrophiles et en stimulant la
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SHERBROOKE migration des CEI afin de refermer la brèche
réponse inflammatoire intestinale causée par le
causée par la blessure.
recrutement inadéquat de neutrophiles ou par la
Les récepteurs purinergiques, notam-
sécrétion d’IL-8 par les CEI (Figure 1).
ment P2Y2 et P2Y6, peuvent donc moduler la
La tyrosine phosphatase SHP-2 est un régulateur négatif de la réponse des CEI aux produits bactériens Des polymorphismes nucléotidiques simples
une réduction du nombre de cellules à mucus, et
dans les gènes PTPN2 et PTPN11, codant
une diminution de l’expression des claudines 1,
respectivement pour les tyrosine phosphatases
4, 8 et 15, associées à une forte augmentation
TC-PTP et SHP-2, ont été récemment associés
de la perméabilité épithéliale. La baisse du
à une plus grande susceptibilité à développer la
nombre de cellules à mucus et l’augmentation
maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse (4,12).
de la perméabilité sont observées bien avant
Afin d’élucider le rôle épithélial de la phosphatase
l’apparition de la colite [13].
SHP-2, le laboratoire de la Pre Rivard a généré un
SHP-2 participe à l’activation de plusieurs
modèle murin avec une délétion conditionnelle
voies de signalisation initiées par des facteurs de
de SHP-2 dans les CEI. Les souris âgées d’un
croissance, des cytokines et des produits bac-
mois présentent des signes d’inflammation
tériens [14,15], notamment les voies Ras/Raf/
marqués du rectum jusqu’au côlon proximal,
MEK/ERK, NF-κB, Jak/STAT et TBK/IRF3 et ce,
avec une architecture du tissu fortement altérée,
tel que démontré principalement dans les fibro-
une infiltration de cellules immunitaires, des
blastes et macrophages [14,16,17]. L’absence
cryptes plus longues et de nombreux abcès [13].
de SHP-2 dans l’épithélium murin entraîne l’hy-
Ces caractéristiques s’apparentent fortement à
peractivation des facteurs de transcription NF-
ce qui est observé chez des patients atteints de
κB et STAT3. Dans des CEI en culture, l’inhibi-
colite ulcéreuse [4,5]. Les souris déficientes ont
tion de l’expression de SHP-2 par interférence
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Figure 1. Plusieurs mécanismes extrinsèques ou intrinsèques aux cellules intestinales épithéliales contrôlent la réponse inflammatoire intestinale A. Suite à un dommage à l’épithélium causé par différents stress, les CEI sont influencées par des éléments extrinsèques comprenant des signaux de danger comme des nucléotides, des produits microbiens, des chimiokines et cytokines produites par des neutrophiles et macrophages, et des facteurs de croissance. Ces éléments extrinsèques affectent différentes voies intrinsèques à une réponse inflammatoire des CEI, notamment les voies de signalisation stimulant les facteurs de transcription NF-κB et STAT3, menant entre autres à la production de cytokines, de chimiokines (IL-8) et de prostaglandines (PGE2). Nous avons identifié plusieurs régulateurs de cette réponse inflammatoire, qui incluent les récepteurs purinergiques, la tyrosine phosphatase SHP-2, les facteurs de transcription Smads et HNF4α, et des régulateurs épigénétiques comme les HDAC. Ces régulateurs contrôlent plusieurs des phénotypes des CEI qui sont modifiés durant une réponse inflammatoire, à savoir l’hyperplasie, la perméabilité, la migration, le contenu de la barrière chimique et la polarisation. Neu : neutrophile; Mɸ : macrophages. B. SHP-2 inhibe les voies de signalisation pro-inflammatoires dépendantes de NF-κB et STAT3, menant à l’induction de chimiokines (CXCL). Plusieurs régulateurs, comme SHP-2, Smads, HNF4α et HDAC, convergent vers des classes de gènes, dont les claudines, les chimiokines et les cytokines, qui peuvent affecter la composition de la barrière physique et de la barrière chimique, ainsi que la capacité de migration des CEI. Vol.1 n°4
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NUMÉRO UNIVERSITÉ DE
SHERBROOKE d’ARN mène à une stimulation accrue de NF-
TBK1 et IKKi, qui amplifient le signal et induisent
κB, et une augmentation de l’expression des
ou suppriment l’expression de gènes organi-
chimiokines CXCL1 et CXCL5, en réponse aux
sant la réponse inflammatoire [18]. L’absence
lipopolysaccharides (LPS), suggérant que SHP-
de MyD88 dans les souris déficientes pour l’ex-
2 est un régulateur négatif de la signalisation
pression épithéliale de SHP-2 prévient le déve-
initiée par ce produit bactérien.
loppement de l’inflammation colique (résultats
Les LPS activent les récepteurs de type
non publiés, manuscrit en préparation). Ainsi,
toll-like, TLR2 et TLR4. Leur activation entraîne
ces résultats montrent que l’absence de SHP-2
le recrutement d’adaptateurs pour propager le
rend l’épithélium plus sensible à l’action de la
signal au niveau intracellulaire, dont MyD88.
flore bactérienne intestinale (Figure 1). SHP-2
Ces adaptateurs activent entre autres des pro-
pourrait être impliqué dans l’établissement de la
téines kinases, notamment IRAK1, IRAK4,
tolérance aux produits bactériens [5].
La voie des Bmps contrôle l’inflammation en maintenant l’intégrité de la barrière épithéliale Les bone morphogenetic proteins (Bmps) sont
més à la fois dans les compartiments épithéliaux
des morphogènes de la superfamille du TGFb
et mésenchymateux du tube digestif, conférant
qui agissent par l’intermédiaire de récepteurs à
ainsi une signalisation bidirectionnelle. Ainsi, la
activité sérine/thréonine kinase, composés des
voie des Bmps influence non seulement l’épi-
récepteurs de type I, soit Bmpr1a et Bmpr1b, et
thélium, mais aussi le mésenchyme, ce qui,
de type II. Le tube digestif exprime Bmp2, Bmp4
dans ce dernier cas, permet au mésenchyme
et Bmp7 et le récepteur Bmpr1a. Cette voie de
d’acquérir de nouvelles fonctions qui agissent
signalisation entraîne l’activation des facteurs
indirectement sur l’épithélium [20]. Les travaux
de transcription Smad1, Smad5 et Smad8 [19].
du laboratoire de la Pre Perreault ont démontré
Les ligands Bmps et leurs récepteurs sont expri-
l’importance des rôles spécifiques épithéliaux ou
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NUMÉRO UNIVERSITÉ DE
SHERBROOKE mésenchymateux de la voie des Bmps, pour as-
entraînant entre autres, les MII [2]. Chez les
surer le maintien des fonctions des CEI [21,22].
souris déficientes en Smad5 dans l’épithélium,
En plus de la voie de signalisation du
une dérégulation de l’expression des claudine-1
TGFb impliquée dans la pathogenèse des MII
et claudine-2, protéines formant le CAJ, et une
et dans la réparation des blessures, la voie des
internalisation cytoplasmique de la E-cadhérine,
Bmps a été associée à un rôle anti-inflammatoire
sont observées. De plus, ces souris sont non
dans l’intestin par une communication croisée
seulement plus sensibles à l’induction d’une
entre les voies des TLRs et des Bmps [23]. De
colite par le DSS, mais démontrent aussi une
plus, des traitements avec Bmp7 chez des rats
capacité réduite à réparer les blessures subies
souffrant d’une colite induite par l’acide 2,4,6
par l’épithélium pendant la phase aiguë de la
trinitrobenzène sulfonique (TNBS) protègent
maladie [25]. Il a été démontré que les niveaux
contre l’inflammation intestinale et accélèrent
d’expression du gène Smad5 étaient réduits de
la réparation des blessures [24]. Cependant,
40 % dans le côlon de patients atteints de la
ces études ne permettent pas de déterminer
maladie de Crohn et de 70 % chez les patients
la contribution épithéliale versus mésenchyma-
atteints de colite ulcéreuse [25]., L’absence
teuse dans les phénotypes observés. Le labora-
de Smad5 épithélial augmente donc la migra-
toire de la Pre Perreault a inactivé l’effecteur in-
tion des CEI en désassemblant le CAJ, affec-
tracellulaire de la voie des Bmps, Smad5, dans
tant ainsi l’intégrité de la barrière épithéliale.
l’épithélium intestinal murin. Il a été observé une
La perte de Smad5 dans l’épithélium contribue
augmentation de la migration des CEI [25]. La
ainsi à augmenter la sensibilité du côlon murin
barrière épithéliale intestinale joue un rôle central
à la colite chimique. Par conséquent, la voie de
dans le maintien de l’homéostasie intestinale, et
signalisation des Bmps, via Smad5, joue un rôle
une dérégulation du complexe apical de jonction
important dans le contrôle de la fonction bar-
(CAJ) compromet l’étanchéité de la barrière,
rière épithéliale (Figure 1).
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NUMÉRO UNIVERSITÉ DE
SHERBROOKE Le facteur de transcription HNF4α protège de l’inflammation en régularisant le transport d’ions Hepatocyte Nuclear Factor 4 alpha, ou HNF4α,
risation des CEI en culture [28], ce qui laisse
est un facteur de transcription de la famille des
suggérer que HNF4α contrôlerait l’intégrité de
récepteurs nucléaires exprimés entre autres,
la barrière épithéliale, limitant ainsi une stimula-
dans l’épithélium intestinal. HNF4α lie l’ADN par
tion immunitaire locale exagérée et maintenant
un motif à doigt de zinc et interagit avec des
un équilibre avec le contenu de la lumière intes-
cofacteurs qui lui confèrent son activité trans-
tinale.
criptionnelle. HNF4α contrôle l’expression de
Contrairement à l’absence de phénotype
gènes impliqués dans le métabolisme, la proli-
chez les jeunes souris, la délétion condition-
fération et la différenciation, et assure le déve-
nelle de Hnf4α au niveau de l’épithélium colique
loppement fonctionnel de l’endoderme viscéral
mène, chez les souris plus âgées, à une inflam-
chez la souris. En effet, l’invalidation condition-
mation intestinale chronique et spontanée ca-
nelle de Hnf4α dans le foie altère la différencia-
ractérisée par des zones d’érosion des cryptes,
tion de l’épithélium hépatique [26]. De même, la
l’augmentation de la sécrétion de cytokines et
maturation des CEI du côlon dépend de HNF4α
chimiokines, la présence de cellules immuni-
chez l’embryon alors qu’une délétion condition-
taires et l’hyperplasie [30]. Un profilage génique
nelle plus tardive de Hnf4α affecte peu le dé-
a identifié des changements d’expression de plu-
veloppement postnatal à court terme [27-28].
sieurs gènes contrôlant la mort et la prolifération
Chez l’homme, des mutations du gène HNF4A
cellulaire, ainsi que la protection immunitaire en
sont associées au diabète MODY1 (maturi-
relation avec la barrière épithéliale, notamment
ty-onset diabetes of the young) [29] de même
le transporteur ionique Claudine 15 (Cldn15). Ce
qu’à la colite ulcéreuse [4]. Le laboratoire du Pr
défaut d’expression coïncide avec une diminu-
Boudreau a observé que HNF4α induit la pola-
tion du transport d’ions par la muqueuse, alors
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NUMÉRO UNIVERSITÉ DE
SHERBROOKE que la perméabilité de la barrière n’est pas af-
chez la souris dépourvue de HNF4α dans les
fectée. Il a été suggéré que Cldn15, en tant que
CEI résulte d’anomalies de transport d’ions.
cible directe de HNF4α [30], pourrait protéger
Les résultats du laboratoire du Pr Bou-
contre le développement de MII. En effet, des
dreau démontrent un rôle majeur d’un régulateur
défauts du transport des ions pourraient contri-
de la différenciation des CEI dans le maintien de
buer à la génération des symptômes associés
la fonction barrière de la muqueuse épithéliale
aux maladies inflammatoires intestinales. Par
intestinale. La délétion épithéliale de HNF4α
exemple, l’altération du pH acide de la surface
chez la souris enclenche une cascade d’évé-
intestinale favoriserait l’adhérence des bacté-
nements qui mène à une induction spontanée
ries à la muqueuse et faciliterait la transloca-
d’un phénotype inflammatoire ressemblant aux
tion microbienne au niveau de l’épithélium. Il
MII observées chez l’homme (Figure 1).
est donc possible que l’inflammation chronique
Les histones désacétylases contrôlent la différenciation et la polarité des CEI Les histones désacétylases de classe I (HDAC),
dans des cas de colite induite par le DSS chez
comprenant entre autres HDAC1 et HDAC2,
la souris, en induisant l’apoptose de lympho-
sont des enzymes nucléaires qui retirent les
cytes de la lamina propria et en supprimant l’ex-
groupements acétyl retrouvés sur les histones
pression de cytokines pro-inflammatoires, ou
et sur de nombreuses autres protéines, influen-
en favorisant la production de cellules T-régula-
çant ainsi la structure de la chromatine et l’état
trices avec des fonctions immunitaires suppres-
d’activation ou de répression de l’expression des
sives [31]. Le rôle spécifique des HDAC dans
gènes [31]. Des résultats récents ont démontré
les effets produits par les HDACi, qui inhibent
que des inhibiteurs de désacétylases (HDACi)
plus d’une HDAC à la fois, reste à démontrer,
pouvaient avoir une action anti-inflammatoire
particulièrement au niveau des CEI.
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NUMÉRO UNIVERSITÉ DE
SHERBROOKE A-
Tunicamycine
-
2h
4h
8h
48h
24h
Ctrl shHD1 Ctrl shHD1 Ctrl shHD1 Ctrl shHD1 Ctrl shHD1 Ctrl shHD1
CHOP Actine BCtrl
HDAC1/2 ΔIEC
Figure 2. Les histones désacétylases contrôlent la réponse au stress du réticulum endoplasmique et la prolifération des CEI Les histones désacétylases HDAC1 et HDAC2 sont des régulateurs globaux influençant la structure de la chromatine et l’état d’activation ou de répression des gènes. HDAC1 contrôle la réponse des CEI au stress du réticulum endoplasmique induit par la tunicamycine, tel que démontré par une réduction de l’expression de CHOP dans des cellules dépourvues de HDAC1 (shHD1), et démontré par immunobuvardage de type Western (A). L’inactivation de HDAC1 et HDAC2 spécifiquement dans les CEI mène à une hyperplasie, tel que démontré par un marquage au BrDU (B).
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NUMÉRO UNIVERSITÉ DE
SHERBROOKE ACtrl
HDAC1/2 ΔIEC
B-
25
DAI
20
****
Ctrl HDAC1/2 ΔIEC
15 10 5 0
Figure 3. Les histones désacétylases contrôlent la différenciation et la polarité des CEI A. L’inactivation de HDAC1 et HDAC2 spécifiquement dans les CEI mène à une réduction du nombre de cellules à mucus, tel que démontré par coloration à l’acide périodique de Schiff, et à une architecture tissulaire modifiée, avec perte de polarité. Certaines cellules à mucus sont indiquées par une flèche. B. Ces souris sont plus sensibles à l’induction d’une colite par le DSS, tel que déterminé par la mesure de l’indice d’activation de la maladie (DAI). Les paramètres du DAI comprennent la longueur du côlon, la perte de poids, la présence de sang dans les selles, la consistance des selles et le saignement rectal, avec un indice de 0 à 4 pour chaque paramètre, pour un total de 20 au maximum. Chaque point correspond à un animal. Vol.1 n°4
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NUMÉRO UNIVERSITÉ DE
SHERBROOKE Le laboratoire du Pr Asselin a identifié
au SRE. Plusieurs gènes impliqués dans la ré-
des groupes de gènes inflammatoires contrôlés
ponse cellulaire à l’accumulation de protéines
par la cytokine IL-1β, et réprimés ou induits par
mal repliées, déclenchée par le SRE, sont modi-
des HDACi. Il a démontré que des différences
fiés dans les maladies inflammatoires de l’intes-
promoteur-spécifiques
ces
tin [34]. L’invalidation de HDAC1 et HDAC2 dans
gènes à une régulation spécifique par les HDA-
l’épithélium murin mène à une augmentation de
Ci [32]. L’inactivation de HDAC1 par des ARNs
la prolifération, à une diminution du nombre de
interférents dans les CEI a montré l’importance
cellules à mucus et à une architecture tissulaire
de HDAC1 dans le contrôle négatif de l’expres-
modifiée, avec perte de polarité (Figure 2B,
sion des gènes induits par le facteur de trans-
3A). Les souris montrent aussi une sensibilité
cription C/EBP [33]. En plus d’altérations dans
accrue à l’induction d’une colite par le DSS, tel
les patrons d’expression de gènes inflamma-
que révélé par la mesure de l’indice d’activation
toires, l’absence de HDAC1 inhibe l’induction
de la maladie (DAI) (Figure 3B). Ces résultats
d’un stress du réticulum endoplasmique (SRE)
démontrent le rôle important des modifications
par la tunicamycine, tel que démontré par un
de la chromatine, tels que l’acétylation, dans le
délai important dans l’induction de la protéine
contrôle de l’homéostasie intestinale (Figure 1),
CHOP associée à ce processus (Figure 2A).
et ajoutent des préoccupations quant à l’inno-
Ceci est important puisqu’il a été rapporté que
cuité des HDACi sur l’épithélium intestinal, ou
les cellules de Paneth et les cellules à mucus
à l’intérêt à utiliser des HDACi plus spécifiques
retrouvées dans l’intestin sont très sensibles
dans leur action.
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prédisposaient
CLAUDE ASSELIN
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NUMÉRO UNIVERSITÉ DE
SHERBROOKE Conclusion Nous avons identifié de nouvelles voies de
entraîne une hyperplasie. Finalement, alors que
régulation de l’homéostasie épithéliale intes-
l’invalidation du récepteur purinergique P2Y2, de
tinale, qui contrôlent la réponse inflammatoire
la voie des Bmps et de HDAC1/2, augmente la
intestinale. Plusieurs de ces voies convergent
sensibilité à l’induction d’une colite par le DSS,
vers des propriétés communes des CEI. Par
l’inactivation de SHP-2 ou de HNF4α produit une
exemple, l’activation par des signaux de danger,
colite spontanée et chronique. Il sera intéressant
ou l’inactivation de la voie des Bmps, affectent
de déterminer les interactions croisées entre les
les processus de migration des CEI et de répa-
différents gènes nouvellement identifiés dans
ration de l’épithélium. L’inactivation de la voie
nos travaux, qui pourraient expliquer la simili-
des Bmps, de SHP-2, de HNF4α et de HDAC1/2
tude de certains des phénotypes observés. Ces
affecte la perméabilité de l’épithélium. HNF4α et
travaux futurs permettront d’identifier de nou-
HDAC1/2 contrôlent la polarité des CEI. L’inac-
veaux réseaux génétiques contrôlant la réponse
tivation de SHP-2, de HNF4α et de HDAC1/2
inflammatoire CEI-spécifique.
Remerciements et financement Les auteurs sont membres du centre de re-
NR) et par les Instituts de recherche en santé du
cherche clinique Étienne-Lebel finançé par le
Canada (FB, NP, NR). Nous remercions Tanya
FRQ-S. Les travaux des auteurs ont été finan-
Fayad pour la révision de l’article de même que
cés par la Fondation canadienne des maladies
Pierre Chailler pour la préparation de la figure 1,
inflammatoires de l’intestin (CA, FB, FPG, NP et
et Naomie Turgeon pour la Figure 2.
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