Prise en charge du patient atteint d'insuffisance rénale chronique: positionner le pharmacien communautaire dans l'équipe interdisciplinaire Marie-Ève Legris, B. Pharm., M. Sc. Pharmacienne Hôpital Charles LeMoyne 28 octobre 2016

Conflits d’intérêts  Aucun

2

Objectifs  Réviser les principes d'ajustement posologique des

médicaments en insuffisance rénale chronique.  Connaître les particularités liées aux médicaments traitant les

complications de l'insuffisance rénale chronique (anémie, hyperkaliémie, désordres de l'axe phosphocalcique, etc.) afin d'en assurer une prise optimale.  S'outiller pour bien conseiller les patients sur les

médicaments en vente libre adaptés à leur fonction rénale.  Positionner le pharmacien communautaire dans l’équipe

interdisciplinaire de soins aux patients atteints d’insuffisance rénale chronique 3

Définition et épidémiologie  Insuffisance rénale chronique (IRC)

4

Stade

Débit de filtration glomérulaire (DFG)

1

≥ 90 mL/min/1,73 m2

2

60 – 89 mL/min/1,73 m2

3

30 – 59 mL/min/1,73 m2

4

15 – 29 mL/min/1,73 m2

5

< 15 mL/min/1,73 m2

Définition et épidémiologie  Les causes principales d’IRC:  le diabète 

environ 1 diabétique sur 3 est IRC

 l’hypertension 

environ 1 hypertendu sur 5 est IRC

Sources: Registre canadien des insuffisances et des transplantations d'organes de l'Institut canadien d'information sur la santé, Rapport annuel 2010. Disponible: https://secure.cihi.ca/free_products/corr_annual_report_2010_f.pdf

5

Center for Disease Control and Prevention, National Chronic Kidney Disease Fact Sheet 2014. Disponible: http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/kidney_factsheet.pdf

Définition et épidémiologie  Difficile de compiler des statistiques sur

l’IRC car plusieurs patients non diagnostiqués  Au Canada et aux États-Unis, on estime

qu’environ 1 personne sur 10 est atteinte d’un stade quelconque d’IRC Sources: Fondation canadienne du rein. Face aux faits 2016. Disponible: http://www.rein.ca/face-aux-faits

6

Center for Disease Control and Prevention, National Chronic Kidney Disease Fact Sheet 2014. Disponible: http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/kidney_factsheet.pdf

Définition et épidémiologie  Plus de données pour l’IRCT  Le nombre de Canadiens qui sont traités

(dialyse ou transplantation) pour l’IRCT a triplé en 20 ans! 

soit environ 42 000 patients en 2013

Sources: Fondation canadienne du rein. Face aux faits 2016. Disponible: http://www.rein.ca/face-aux-faits

7

Registre canadien des insuffisances et des transplantations d'organes de l'Institut canadien d'information sur la santé, Rapport annuel 2015. Disponible: https://secure.cihi.ca/free_products/2015%20CORR%20Annual%20Report_FRweb.pdf

Définition et épidémiologie  Chute moyenne du DFG  20-50 ans: 0,5 à 1 mL/min/1,73m2 par année

 > 50 ans: 1 à 2 mL/min/1,73m2 par année  si hypertension et diabète non contrôlés:

4 à 8 mL/min/1,73m2 par année!! Objectif: intervenir pour ralentir la progression de l’IRC et ultimement éviter la dialyse.

8

Source: Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, 2004. Disponible: http://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/jnc7full.pdf

Quelle est la place du pharmacien communautaire dans l’équipe traitante interdisciplinaire?

 Réviser le profil pharmacologique des patients  Ajuster les posologies/cesser les médicaments non

recommandés  Éviter les médicaments néphrotoxiques

 Assurer un suivi pour le contrôle optimal  De l’hypertension  Du diabète

 Intervenir en cas d’adhésion sous-optimale  Assurer la prise adéquate des médicaments  Conseiller les patients sur les médicaments en vente

libre adéquats pour leur fonction rénale 10

Source: Desrochers JF et coll. Am J Kidney Dis 2011; 58: 527-35.

Ajustements posologiques selon la fonction rénale

Modifications pharmacocinétiques en IRC  Diminution de l’élimination rénale et accumulation  Molécule-mère et/ou métabolite actif/toxique  Significatif si élimination rénale > 30%

Diminution des doses et/ou allongement de l’intervalle

 Hypoalbuminémie  ↑ fraction libre de certains médicaments (ex: phénytoïne) 

ATTENTION! Dosage sérique de la phénytoïne totale donc un résultat « normal » n’exclut pas un surdosage (utiliser formule de correction)

L’estimation de la fonction rénale  Débit de filtration glomérulaire (DFG) =

somme du taux de filtration de chaque néphron fonctionnel  Mesurable avec inuline ou radio-isotope 

Complexe et coûteux

 Estimable avec la créatinine sérique

13

L’estimation de la fonction rénale Limites de la créatinine comme marqueur  Issue du métabolisme musculaire de la créatine Créatinine ↑

Créatinine ↓

Hommes

Femmes

Race noire

Personnes âgées

Diète riche en viandes

Végétariens, dénutris

Triméthoprime, cimétidine

Paralysés, amputés

 Biaisée si fonction rénale instable  Ex: patients aux soins intensifs ou en IRA

14

L’estimation de la fonction rénale Limites de la créatinine comme marqueur  Non seulement filtrée, mais aussi sécrétée  Pour DFG normal, sécrétion tubulaire ~ 10%  Pour IRC terminale, sécrétion tubulaire > 50% 

Clairance de la créatinine (Clcr) = somme de la filtration glomérulaire et de la sécrétion tubulaire, donc surestime le DFG

 Méthode colorimétrique de Jaffe = source de grande

variabilité entre les laboratoires (ad 20%)  Depuis 2005, standardisation par spectrométrie de masse par

dilution isotopique (IDMS) à l’international 15

L’estimation de la fonction rénale Formule Cockcroft-Gault (1976) Clcr = (140 - âge) x poids (kg) x 60 (x 0.85 pour les femmes) 49 x Crs (mcmol/L)

 Estime la Clcr en mL/min  249 hommes 18-92 ans = réduction de 15% chez les

femmes arbitraire  Choix du poids (réel, idéal, ajusté) = controverse  Ne peut pas être ré-exprimée pour utilisation avec la

créatinine standardisée = ↓ performance

16

Sources: Cockcroft DW, Gault MH. Nephron 1976;16:31-41. Stevens LA, et coll. Am J Kidney Dis 2007;50:21-35.

**Certaines monographies mentionnent le poids à utiliser** (ex: poids réel pour la daptomycine)

L’estimation de la fonction rénale Formule Cockcroft-Gault (1976)  Controverse sur le poids à utiliser  Étude originale: poids réel, mais peu/pas de patients obèses  Masse musculaire n'augmente pas proportionnellement avec poids réel 

Meilleur reflet de la masse musculaire = poids maigre (lean body weight) hommes : poids maigre (kg) = (9270 x poids réel) / (6680 + 216 x IMC) femmes : poids maigre (kg) = (9270 x poids réel) / (8780 + 244 x IMC)



Suggestion: Si poids réel < poids idéal : utiliser le poids réel Si poids réel > poids idéal : utiliser le poids ajusté poids ajusté (kg) = poids idéal + [0,4 x (poids réel – poids idéal)] Considérer le poids maigre si obèse morbide (IMC > 40)

17

Sources: Pai MP. Adv Chronic Kidney Dis 2010;17:e53-e62. Demirovic JA et coll. Am J Health-Syst Pharm 2009;66:642-8. Park EJ et coll. Ann Pharmacother 2012;46:1174-87.

L’estimation de la fonction rénale Formule MDRD (1999, 2000, 2005) Version 2005: DFG = 175 x Crs-1,154 x âge-0,203 (x 0,742 pour les femmes) (x 1,212 pour les noirs)

 Estime le DFG en mL/min/1,73m2  1628 patients 18-70 ans  Indépendante du poids  Ré-exprimée en 2005 pour utilisation avec la créatinine

standardisée  Mais, sous-estime les DFG > 60 mL/min/1,73m2 18

Sources: Levey AS et coll. for the Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999;130:461-70. Levey AS et coll. J Am Soc Nephrol 2005;16:69A. Abstract.

L’estimation de la fonction rénale Formule CKD-EPI (2009) femme, Crs ≤ 62 umol/L: DFG = 144 x (Cr/62)-0,329 x (0,993)âge femme, Crs > 62 umol/L: DFG = 144 x (Cr/62)-1,209 x (0,993)âge homme, Crs ≤ 80 umol/L: DFG = 141 x (Cr/80)-0,411 x (0,993)âge homme, Crs > 80 umol/L: DFG = 141 x (Cr/80)-1,209 x (0,993)âge

(x 1,159 pour population noire)

 Estime le DFG en mL/min/1,73m2  12 150 patients  Indépendante du poids  Déjà exprimée pour utilisation avec la créatinine standardisée  Aussi précise que MDRD < 60 mL/min/1,73m2 mais plus

précise > 60 ml/min/1,73m2  MDRD n’a plus lieu d’être utilisée 19

Source: Levey AS et coll, for the CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). Ann Intern Med 2009;150:604-12.

L’estimation de la fonction rénale Formule CKD-EPI (2009)

Calculée d’emblée sur les rapports de laboratoire avec toute demande de créatinine

20

L’estimation de la fonction rénale Ajustements posologiques  Médicaments éliminés du corps proportionnellement à la fonction

rénale brute en mL/min  Ajuster le résultat de CKD-EPI selon la SC réelle du patient:

DFG (mL/min) = [DFG selon CKD-EPI (mL/min/1,73m2) X SC (m2)] /1,73 où SC (m2) = 0,007184 X taille (cm)0,725 X poids réel (kg)0,425

 Dans les études évaluant l’ajustement posologique, les formules CG

et MDRD/CKD-EPI entraînent des choix concordants dans 80 à 85% des cas en moyenne  généralement recommandations de doses supérieures avec

MDRD/CKD-EPI

21

Sources: Nyman HA et coll. Pharmacotherapy 2011;31:1130-44. Hudson JQ et coll. Curr Opin Nephrol Hypertens 2011;20:482-91. Clément V. Pharmactuel 2016;49: 158-63.

L’estimation de la fonction rénale Ajustements posologiques  Ajustements posologiques des monographies suggérés suite

à une estimation de la fonction rénale par CG  À la recommandation de la FDA… qui date de 1998, avant

MDRD et CKD-EPI  Études pharmacocinétiques

22



6-8 patients par stade d’IRC recevant dose unique ou suffisamment de doses pour état équilibre puis modélisation mathématique



effectuées pour la plupart avant la standardisation de la créatinine = application inconsistante en clinique



pas une étude d’efficacité/sécurité!

Sources: U.S. Department of Health and Human Services, FDA, CDER and CBER. Guidance for Industry: Pharmacokinetics in Patients with Impaired Renal Function – Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling. 1998: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm072127.pdf European Medicines Agency, Science Medicines Health; Guideline on the evaluation of the pharmacokinetics of medicinal products in patients with decreased renal function. 2016: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/02/WC500200841.pdf

L’estimation de la fonction rénale Ajustements posologiques  Révision 2010 des recommandations de la FDA

(ébauche): fournir ajustement selon Clcr et DFG  Recommandations européennes (EMA) 2016: mesurer

la fonction rénale par marqueur exogène lors des études PK et l’exprimer en mL/min Voie de l’avenir!  Santé Canada accepte les soumissions selon Clcr ou DFG

23

Sources: U.S. Department of Health and Human Services, FDA, CDER and CBER. Guidance for Industry: Pharmacokinetics in Patients with Impaired Renal Function – Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling. 2010: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/UCM204959.pdf European Medicines Agency, Science Medicines Health; Guideline on the evaluation of the pharmacokinetics of medicinal products in patients with decreased renal function. 2016: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/02/WC500200841.pdf

L’estimation de la fonction rénale Ajustements posologiques  Avis des experts: KDIGO, NKDEP (NIH) et AMBQ-SQN  CG ou CKD-EPI ajustée selon SC  Mesurer (radio-isotope ou collecte urinaire) si:

24



CG et CKD-EPI très discordants



Médicament à index thérapeutique étroit



Individus avec créatinine trop biaisée (ex: masse musculaire extrême, diète inhabituelle, etc.)

Sources: KDIGO. Kidney Int Suppl 2013;3:1-150. Matzke GR et coll. Kidney Int 2011;80:1122-37. NIH-NIDDKD: NKDEP. CKD and Drug Dosing : Information for Providers, révisé en avril 2015. Disponible: http://www.niddk.nih.gov/health-information/health-communication-programs/nkdep/a-z/ckd-drugdosing/Documents/ckd-drug-dosing-508.pdf AMBQ, SQN, juin 2010. Disponible: http://www.ambq.org/telechargement/Documents/Onglet%20DPC/ AMBQrapport_DFGe_AMBQ_SQN_2010.pdf

L’estimation de la fonction rénale Ajustements posologiques  Aucune formule parfaite dans toutes les

situations  Individualiser notre analyse clinique pour

chaque patient selon intention conservatrice ou agressive

 Suivi de l’efficacité, de la toxicité et des

dosages sériques 25

26

Traduit et adapté de : Nyman HA et coll. Pharmacotherapy 2011;31:1130-44.

L’estimation de la fonction rénale Ajustements posologiques  Références de base: CPS, Drug

Information Handbook, Micromedex, UpToDate, etc.  Bémol sur les tables de Bennett: seulement 3

niveaux (50mL/min) souvent moins précis

 Pour les antimicrobiens: ABX Guide de

Johns Hopkins 27

L’estimation de la fonction rénale Ajustements posologiques  Questions supplémentaires chez le dialysé:  Est-ce que le médicament est dialysable?

Si oui: donner après la dialyse ou donner une dose supplémentaire après la dialyse (selon les recommandations)  Le patient a-t-il une fonction rénale résiduelle, c’est-à-

dire urine-t-il encore? Si oui, éviter aussi les médicaments néphrotoxiques, comme chez le patient IRC non dialysé. 28

L’estimation de la fonction rénale Ajustements posologiques  Références spécifiques sur la dialysance

des médicaments:  Dialysis of Drugs (mis à jour annuellement)  Site préparé par des pharmaciens du

BC Renal Agency: http://www.dialyzeihd.com/  The Renal Drug Handbook pour les données

physico-chimiques (PM, Vd, liaison protéique et Clrénale) 29

Complications liées à l’insuffisance rénale: médicaments et particularités pour une prise optimale

Désordres de l’axe phosphocalcique  Un rappel:

31

Source: Guide clinique, programme ProFiL (Legris ME et coll. J. Contin. Educ. Health Prof. 2011;31:140-150.)

Désordres de l’axe phosphocalcique Chélateurs de phosphates  Principale source de phosphates = alimentation

PRIMORDIAL de prendre avec les repas, sinon c’est inefficace!

32

Désordres de l’axe phosphocalcique Chélateurs de phosphates  Calcium: exception!  Le médecin peut préciser le moment

d’administration selon l’effet désiré: 

AVEC les repas: objectif de chélater les phosphates



ENTRE les repas: objectif d’augmenter la calcémie

33

Patient hyperPO4

Patient hypoCa mais normoPO4

Désordres de l’axe phosphocalcique Chélateurs de phosphates  Possibilités d’individualisation pour votre patient  Carbonate de calcium disponible en comprimés à

avaler, en comprimés croquables et en liquide Attention de bien calculer dose équivalente en calcium élémentaire!  Chélateurs non calciques: sevelamer à avaler vs

lanthane à croquer 34

Désordres de l’axe phosphocalcique Vitamine D  2 types

Possible de prendre les deux de façon concomitante!

 Vitamine D activée: alfacalcidol (1a-OH-D) ou calcitriol (1,25-OH-D)  

Rôle hormonal pour diminuer la PTH en excès Nécessaire en IRC car ↓ activité alphahydroxylase rénale

 Vitamine D3 « régulière » (cholécalciférol) 

 

35

Rôle de supplément vitaminique pour les effets bénéfiques multiples supposés: diminution des fractures, prévention de certains cancer, de troubles cardiovasculaires, de certaines maladies auto-immunes, etc. Activée par les alphahydroxylases extra-rénales Besoins reflétés par le dosage sanguin de la 25-OH-D (75-150 nmol/L)

Source: KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder 2009. Disponible: http://kdigo.org/home/mineral-bone-disorder/

Anémie  Un rappel:

36

Source: Guide clinique, programme ProFiL (Legris ME et coll. J. Contin. Educ. Health Prof. 2011;31:140-150.)

Anémie Agents stimulant l’érythropoïèse  Darbépoétine alfa et époétine alfa: $$$  Formulaire d’exception RAMQ

 Programme AIDE de la compagnie Amgen

pour Aranesp® 1-866-479-6377  Programme d’assistance de la compagnie

Janssen pour Eprex® (max 12 semaines) 37

Anémie Agents stimulant l’érythropoïèse  Posologie variable, boîtes de 4-6 seringues  Pour éviter gaspillage $ et produit, écouler les

seringues restantes Ex:

Patient sous Aranesp 60mcg SC q1sem Nouvelle Rx: ↓ Aranesp 40mcg SC q1sem Patient a encore 2 seringues de 60mcg chez lui 40mcg q1sem ≈ 5,7mcg/jr 60mcg ÷ 5,7mcg/jr ≈ 10jrs Donc: écouler les seringues de 60mcg q10jrs

38

Hyperkaliémie

Observance = un défi !

 Sulfonate de polystyrène sodique  En suspension dans le sorbitol 

Associé à des nécroses intestinales et autres effets secondaires GI sérieux

 En poudre = à privilégier 

À diluer dans un peu de liquide: eau, jus de canneberge, jus de pomme



PAS dans un jus riche en K+ (ex: jus d’orange) ni une boisson chaude!

Source: http://www.fda.gov/safety/MedWatch/SafetyInformation/ucm186845

39

Les médicaments en vente libre

Médicaments en vente libre Le pharmacien communautaire est un professionnel clé pour conseiller les patients sur l’utilisation des médicaments en vente libre (MVL)

41

Médicaments en vente libre  Privilégier les produits à ingrédient

unique  Prendre l’habitude de s’informer auprès

des patients s’ils sont atteints d’IRC  Haute prévalence  Maladie invisible 42

MVL-Douleur Acétaminophène

Analgésique de choix.

Codéine

• Peut être utilisée sur une courte durée en IRC légère à modérée en ajustant la posologie. • À éviter en IRC sévère car son métabolite s’accumule (risques de neurotoxicité).

Diclofénac gel

• Absorption systémique d’environ 10%, donc privilégier application sur petite région durant courte durée.

Méthocarbamol

• Peu de données en IRC. Diminuer les doses. • Éviter les associations avec les AINS.

AINS (ex: ibuprofène, naproxen, aspirine)

• À éviter sous 30 mL/min car néphrotoxiques. • Peuvent augmenter la tension artérielle et la kaliémie. • L’aspirine peut être utilisée sans danger à faible dose (8081mg) en prévention des maladies cardiovasculaires.

43

MVL-Rhume Toux Dextrométorphan

Aucun ajustement de dose, mais les effets secondaires peuvent être accrus en IRC.

Codéine

•Peut être utilisée sur une courte durée en IRC légère à modérée en ajustant la posologie. • À éviter en IRC sévère car son métabolite s’accumule (risques de neurotoxicité).

Congestion nasale Eau saline

Décongestionnant de choix.

Xylométazoline (pédiatrique de préférence)

Alternative pour congestion sévère (max 3 jours). La formule pédiatrique hausse moins la tension artérielle s’il y a absorption systémique.

Pseudoéphédrine Phényléphrine

Peuvent augmenter la tension artérielle.

44

MVL-Constipation Docusate de sodium Sennoside Bisacodyl Polyéthylène glycol Lactulose Suppositoires de glycérine Lavement à l’huile minérale

Laxatifs de choix.

Fibres

Doivent être prises avec beaucoup d’eau ce qui peut nuire au respect de la limite liquidienne.

Produits à base de magnésium (Citro-Mag, lait de magnésie) Lavement de phosphate de sodium Phosphate de sodium oral

Absorption significative du magnésium et du phosphate et risque de débalancements électrolytiques (déjà problématique chez les IRC).

45

MVL-Dyspepsie Ranitidine Famotidine

Doses à ajuster.

Antiacides à base de magnésium, calcium, aluminium, sodium

• Absorption significative et risque de débalancements électrolytiques si pris régulièrement. • Magnésium, calcium et aluminium agissent aussi en tant que chélateurs de phosphates et peuvent créer des débalancements phosphocalciques.

46

MVL-Vitamines  Plusieurs vitamines s’accumulent en IRC, par

exemple:  Vitamine A: risque d’hypervitaminose A peu

importe la quantité  Vitamine C: risque de néphrolithiase d’oxalate de

calcium; une dose ≤ 250mg semble sécuritaire  Vitamine E: risque augmenté de mortalité

cardiovasculaire possible à ≥ 400 UI/jour 47

MVL-Vitamines  Des multivitamines adaptées à l’IRC

existent sous ordonnance:  Replavite et Diamine 

**Ne pas confondre avec Forza**

 Toutes les autres (Centrum, etc.) sont à

éviter! 48

MVL-Vitamines  Qu’en est-il des vitamines pour la DMLA?  Regarder les ingrédients! 

Peu de données avec lutéine, zinc et cuivre…

 Ajuster la posologie: souvent, max 1 co die

49

Ressources  Fondation canadienne du rein (www.rein.ca)  Informations pour les patients, matériel éducatif, etc.

50

QUESTIONS ?

51

Références supplémentaires  Ajustements posologiques selon la fonction rénale

52



MacGregor MS, Methven S. Assessing Kidney Function. Dans : Daugirgas JT, éditeur. Handbook of Chronic Kidney Disease Management. Philadelphie: Lippincott Williams & Wilkins, Wolters Kluwer Health; 2011. p. 1-18.



National Kidney Foundation, Inc, 2014. Frequently Asked Questions About GFR Estimates. [en ligne] https://www.kidney.org/sites/default/files/docs/12-104004_abe_faqs_aboutgfrrev1b_singleb.pdf



Delanaye P, Flamant M, Cavalier E, Guerber F, Vallotton T, Moranne O et coll. Adaptation posologique des médicaments et fonction rénale : quel(s) estimateur(s) faut-il choisir? Nephrol Ther 2016; 12: 18-31.



Legris ME, Desforges K. Ajustement posologique : pour un choix éclairé de la formule d’estimation de la fonction rénale (Pharmactuel, en attente de publication)

Références supplémentaires  Médicaments en vente libre

53



Guide clinique, programme ProFiL : Legris ME et coll. J. Contin. Educ. Health Prof. 2011;31:140-150.



Dykeman-Sharpe J. CANNT Journal. April-June 2003; 13-2: 17-30.



Laliberté MC et coll. Am J Kidney Dis. 2007: 49: 245-256.