Master « Biologie Cellulaire, Physiologie, Pathologie » des Universités Paris 5 et 7 Master 1 médical UE8 : Biologie cellulaire, physiologie, pathologie cardiovasculaire et de l’hémostase Pr J.-J. MERCADIER Cours N°3

Pathophysiology of heart failure Progression of Pathologic Hypertrophy ? Hypertrophied

Normal

?

Dilated

? ?

Seidman and Seidman, 2001, Cell

Cardiac hypertrophy is likely maladaptive long-term • Risk factor for arrhythmia and sudden death • Risk factor for developing heart failure • Response to hypertension, coarctation, infarct, genetic mutations, infection, etc. Jeffery D. MOLKENTIN

Various types of LV hypertrophy Mechanical overload

Monogenic SARCOMERE

Pressure

HBP AS MI

?

?

βMHC MLC2 Actin TnT, I αTM MBPC …

CYTOSKELETON

Volume

Desmin Dystrophin Lamin A/C MLP …

AVF MR AR

Physiologic? Various degrees of fibrosis

LV REACTION TO CHRONIC OVERLOAD THE LEFT VENTRICLE (the pressure generator) Reshaping - wall thickness - size and shape of the cavity ASSOCIATED WITH MYOCARDIAL HYPERTROPHY WHEN THE LOAD/CONTRACTILE CAPACITY RATIO OF THE MYOCARDIUM IS INCREASED ACCORDING TO THE LAPLACE LAW

P x r = k Wall stress = σ e INSERM U 460 Faculté X. Bichat

THE LAPLACE LAW

INSERM U 460 Faculté X. Bichat

Grossmann et al. J. Clin. Invest. 1975

LV REACTION TO CHRONIC OVERLOAD THE LEFT VENTRICLE (the pump=the pressure generator) Reshaping - wall thickness - size and shape of the cavity

THE MYOCARDIUM (the force generator of the pump) Hypertrophy - bigger (and different) myocytes = more muscle

INSERM U 460 Faculté X. Bichat

- more non muscle cells - changes in the extracellular matrix

MYOCARDIAL HYPERTROPHY

INSERM U 460 Faculté X. Bichat

LV REACTION TO CHRONIC WORK OVERLOAD

- changes in size and shape of LV cavity

MYOCARDIUM (the force generator of the pump) Hypertrophy - bigger myocytes (more muscle)

- more non muscle cells - changes in the ECM

MYOCYTES (the force generator of the myocardium) Destructuration bigger myocytes with changes - in cell microarchitecture and - in protein phenotype

GENES INSIDE MYOCARDIAL CELLS CHANGE THEIR EXPRESSION

REMODELING

LEFT VENTRICLE (the pump = pressure generator) Reshaping - increased wall thickness

II. Compensated Hypertrophy

III. Heart Failure

Increased σ

Normal σ

Increased σ

Neurohumoral activation

I. Acute Phase

? Remodeling Hypertrophic gene program

0 INSERM U 460 Faculté X. Bichat

Time

Myocardial remode ling

CHRONIC LEFT VENTRICULAR OVERLOAD

OBJECTIF Notre équipe a créé un modèle de souris double transgénique conditionnelle (Tet-off/FKBP12.6) dans le fond génétique B6D2. L’expression du transgène est réprimée en présence de doxycycline (Dox) et induite par le retrait de la Dox de l’alimentation des souris. Ces souris devant être soumises à une sténose de l’aorte thoracique (TAC) pour induire hypertrophie et insuffisance cardiaque, nous avons voulu savoir si la Dox exerce un effet sur ces paramètres.

Matériels et Méthodes Modèle expérimental: La TAC = surcharge de pression par sténose de l’aorte thoracique réalisée sur des souris mâles B6D2/F1 (19-22g) (n=120) anasthésiées par Kétamine/Xylasine. Guide d’un diamètre 0,4 mm ( du diamètre ~ 60%).

Cathétérisme du ventricule gauche: Anesthésie: Isoflurane 2%, 100% O2 Introduction de la sonde Millar 1,4 French par la carotide droite jusqu’au ventricule gauche. Logiciel d’analyse : Iox (EMKA). PCR en temps réel: Extraction et Reverse Transcription des ARNm du ventricule gauche. Les amplifications en temps réel des ADNc du BNP et de la GAPDH sont réalisées dans un Lightcycler (Roche). Le BNP est normalisé par rapport à la GAPDH de chaque échantillon.

Paramètres anatomiques

VG+VD/BW (mg/g)

p