Club de médecine interne HOPITAL AVICENNE-SERVICE DU PR DHOTE VALENTINE PAGIS – GHASSAN ELOURIMI

Monsieur M. 26 ans Hospitalisé en médecine interne en juillet 2005 pour un syndrome polyalgique avec fièvre vespérale et frissons depuis 10 jours

Mode de vie Vit avec sa femme, un enfant de 2 ans Travaille comme agent de sécurité Pas de consommation de tabac Consommation d’alcool occasionnelle Pas d’allergie Pas de voyage récent

Antécédents et traitements ANTECEDENTS: - Cophose droite depuis l’enfance - hypoacousie gauche fluctuante appareillée

TRAITEMENTS: 0

Histoire de la maladie Apparition d’une fièvre à prédominance vespérale Amaigrissement de 7 kg en 10 j Douleur pharyngée, odynophagie Douleurs abdominales Pas de notion d’éruption cutanée, pas de voyage récent.

Clinique Constantes: PA: 108/64 mmHg, FC 68/min, Sat 97% en AA, T: 39°C

Examen digestif: douleurs abdominales diffuses, sans trouble du transit abdomen souple et dépressible, pas d’hépatosplénomégalie Examen ORL: odynophagie, dysphagie. Angine érythémateuse. Adénopathies jugulo carotidiennes infracentimétriques bilatérales Reste de l’examen clinique sans particularité, notamment pas d’éruption cutanée

Examens complémentaires Biologie: - NFS: Hyperleucocytose à 12 G/L, thrombopénie à 100 000, Hb: 14 g/dL - CRP à 75 - Cytolyse à 2N, pas de cholestase

Hypothèses diagnostiques Infectieuses: - virales: EBV, CMV, HSV, VZV, Parvo B19, VIH, VHB, VHC - bactériennes: endocardite, angine, colite, prostatite, Tuberculose Vascularites: PAN, vascularite à ANCA Syndrome d’activation lymphohistiocytaire Maladie de Still

Examens biologiques Bilan infectieux négatif: sérologies et PCR virales négatives, hémocultures négatives, BK crachats négatifs, TDM TAP: pas de foyer infectieux, pas d’adénopathie, pas d’hépato splénomégalie

TDM cervicale: quelques adénopathies jugulocarotidiennes infra centimétriques FAN négatifs, anti DNA négatifs ANCA négatifs Ferritine à 9000 μg/dL

Hypothèses diagnostiques restantes Syndrome d’activation histiolymphocytaire

Poussée de la maladie de Still

MALADIE DE STILL

HLH

•Fièvre

• Fièvre

•ADP

•ADP

•SMG/HMG

•SMG/HMG

•Éruption cutanée

•Éruption cutanée

•Hyperferritinémie

•Hyperferritinémie

•Cytolyse

•Cytolyse

•Douleur pharyngée

•Cytopénies (affectant au – 2 lignées) • Hypertriglycéridémie •Hypofibrinogénémie

Maladie de Still Ferritine glycosylée à 13% => on retient le diagnostic de Maladie de Still Traitement de la poussée par des bolus Methylprednisolone 3j de suite Puis corticothérapie orale: 0,5 mg/kg/j => amélioration clinique, décroissance de la CRP, de la ferritine

Nouvelle rechute en 2016, nécessitant la reprise d’une corticothérapie à 1mg/kg

Rechute à la décroissance des corticoides (15 mg/j) => Introduction d’Anakinra 100 mg 1 injection SC quotidienne

Syndrome auto inflammatoire et surdité Surdité neurosensorielle qui s’installe à l’adolescence vs ici surdité dans l’enfance Recherche génétique négative

=> Pas de lien entre surdité de notre patient Maladie de Still

Evolution Patient controlé sous Anakinra 1 injection/j Episodes de diarrhées glairo-sanglantes, sans argument pour une rechute de la MSA Anapath en faveur d’une RCH

Evolution Lors de l’espacement des injections d’Anakinra 1j/2 e, 2017 Fièvre, odynophagie, céphalées, douleurs abdominales CRP: 50 mg/L Bilan infectieux négatif Ferritine > 4 000 Ferritine glycosylée: 12%

=> poussée de Maladie de Still Bolus de corticoides et introduction de Tocilizumab => Amélioration rapide des symptomes sous traitement et normalisation de la ferritinémie.

Décroissance de la ferritine après bolus de corticoides + Tocilizumab

Conclusion Patient de 39 ans suivi pour une maladie de Still de l’adulte cortico dépendante, ayant rechuté suite l’espacement des injections d’Anakinra. Switch pour Tocilizumab: perfusion en HDJ toutes les 2 Semaines

Maladie de Still de l’adulte - Introduction Maladie inflammatoire systémique rare d’étiologie inconnue Initialement décrite chez l’enfant par Still en 1897 / Décrite chez l’adulte en 1971 Incidence en France: 0,16 /100 000 personnes Sex ratio = 1 Age: 16-35 ans Ubiquitaire

Physiopathologie Immunité innée: -Activation des cellules de l’immunité innée: neutrophiles et macrophages . Les marqueurs reflétant l’activation des macrophages sont corrélés à l’activité de la maladie

-Natural killer (NK): le nombre de cellules NK et leur activité cytotoxique sont diminués / ils augmentent sous traitement -Augmentation des cytokines pro inflammatoires dont l’ IL-1 beta, IL-18 (induit prod de cytokines Th1), IL-6, TNF alpha -TLR 7 => recrutement des neutrophiles + amplification de la réponse Th17 -Anomalies de l’inflammasome NLRP3 pourrait etre impliquées dans la physiopathologie Immunité adaptative: -Polarisation Th1 des LT CD4+, qui activent macrophages, cellules NK - le niveau de cellules Th17 est corrélé avec l’activité de la maladie et le taux de ferritine - Lymphocytes T rég: sont inversement corrélés avec l’activité

Clinique - fièvre (60-100%): 1 ou 2 pics fébriles/j, > 39°C - arthralgies/arthrites (70-100%): poignets, genoux, chevilles - éruption cutanée maculeuse érythémateuse (60-80%): concommitante de la fièvre (membres et troncs) - odynophagie (70%): souvent inaugurale des poussées - myalgies (40%) - Adénopathies (50%) - splénomégalie/hépatomégalie - épanchement pleural (21%), péricardite ( 16%) - Douleur abdominale (18%)

Critères diagnostiques Critères de Yamaguchi ou critères de Fautrel

Différentes formes Formes systémiques: Monocyclique: Manifestations systémiques (fièvre, rash, HSMG) résolutives en quelques semaines à qq mois

Polycyclique: Plusieurs poussées systémiques ou articulaires, entrecoupées de périodes de rémission de quelques semaines à plusieurs années Poussées de moins en moins sévères et de plus en plus courtes Forme chronique articulaire: Polyarthrite active persistante Pouvant conduire à une destruction articulaire/ handicap important ++

Diagnostics différentiels • Infections: - virales ++ :Herpès virus, parvo B19, VIH, virus des hépatites - bactériennes, endocardites • Pathologies lymphoprolifératives • Maladies auto immunes (Lupus, PR) • Vascularites: PAN

• Syndromes auto inflammatoires

Pronostic Taux de mortalité faible en Occident. Lié aux effets secondaires des traitements Facteurs de mauvais pronostic - arthrite érosive au diagnostic - atteinte des épaules et des hanches Atteintes articulaires associées à un mauvais pronostic fonctionnel

Complications - RHL (SAM): 12-15 % - Myocardite, tamponnade - insuffisance hépatique - CIVD - Amylose AA suite à l’inflammation chronique

Traitements Empirique, à partir d’études rétrospectives AINS: efficaces dans 20% des cas, avec de nombreux effets secondaires Corticothérapie: efficaces chez 65% des patients. + efficaces dans les formes systémiques

Dose initiale de 0,5 à 1 mg/kg/j Méthotrexate et autres DMARDs: aussi efficaces dans les formes systémiques qu’articulaires Cyclosporine A, aussi efficace que Méthotrexate, mais moins bonne tolérance IgIV: peut être indiquées dans le HLH, ou pour controler la maladie pendant la grossesse avec des perfusions mensuelles Anti TNF alpha: dans les formes articulaires chroniques Anti IL1 : Anakinra, voie SC, 2mg/kg/j, rechute qq jours après l’arret du traitement, effet uniquement suspensif Antagonistes de l’IL-6: Tocilizumab: IV toutes les 2 semaines, efficace dans les formes réfractaires

8 études (sur 273 articles identifiés): 134 patients Efficacité dans la MSA: - Taux de rémission globale: 81%

- Taux de rémission complète: 66.75% Effet épargneur de CTC: Réduction significative de CTC sous Anakinra: différence moyenne de 21 mg/j Effets sur les paramètres cliniques et biologiques: - Réduction symptomes articulaires - Diminution de la CRP Tolérance: -éruption cutanée (5)/ Réaction urticarienne (3)

Review dans Clinical Rheumatology de 2012. Étude rétrospective 35 Patients en échec après pls traitements immunosuppresseurs: MTX, anti TNF, anti IL1; => Qui répondent au Tocilizumab aux doses validées dans la PR: 8mg/kg/mois: disparition manifestations systémiques dans 96%, amélioration rapide des symptomes articulaires chez 86% des patients => Réduction doses de CTC Rechutes: 11% de rechutes, pendant une durée médiane de suivie de 8 mois, après diminution ou arret du TCZ Bonne tolérance globalement Effets secondaires: 11 évènements sur 35 patients - 2 réactivations CMV - 3 SAM Complications infectieuses pour des injections 1 /1-2 semaines Quelle durée pour le tocilizumab ? IL 18: biomarqueur prédictif de rechute sous TCZ ?

Take home messages Maladie de Still de l’adulte: maladie autoinflammatoire multigénique 2 phénotypes: - systémique, très symptomatique, évoluant par poussées - forme plus indolente, chronique avec une atteinte articulaire prédominante La mortalité est faible, en dehors des rares complications graves Les corticoides restent un des traitements principaux

Efficacité de l’anakinra, mais effet suspensif Interet du tocilizumab dans les formes réfractaires