Protocole Fi-LMC 2004. Imatinib mésylate + Interféron-alfa 2a pégylé.

Version du 26/09/2004 (amendements 1 et 2)

ETUDE AFR 10 (CODE ETUDE CSTI 571 AFR19)

ESSAI THERAPEUTIQUE DE PHASE I/II EVALUANT L'EFFICACITE ET LA TOLERANCE D’UN TRAITEMENT PAR L'ASSOCIATION IMATINIB MESYLATE + INTERFERON-α2A PEGYLE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE EN PHASE CHRONIQUE RESISTANTS OU REFRACTAIRES SUR LE PLAN CYTOGENETIQUE A L'IMATINIB MESYLATE UTILISE EN MONOTHERAPIE PENDANT AU MINIMUM UN AN Etude multicentrique de phase I/II non randomisée avec bénéfice individuel direct

Coordination: Dr F. Nicolini

Promotion: Hospices Civils de Lyon Inclusions:

Mme C. Vigouroux Unité de Recherche Clinique Service d'Hématologie Clinique – Pavillon E Hôpital Edouard Herriot 69437 LYON Cédex 03 Tél : 04.72.11.73.13, Fax : 04.72.11.73.03

- FRANCE INTERGROUPE

DES

LEUCEMIES MYELOÏDES CHRONIQUES - FI (ϕ) LMC 1/8686

Protocole Fi-LMC 2004. Imatinib mesylate + Interféron-alfa.2a pégylé. Version du 26/09/2004 (amendements 1 et 2)

TABLE DES MATIERES PRESENTATION DE L'ETUDE.............................................................. 44 INVESTIGATEURS ET LIEUX DE LA RECHERCHE.............................................. 55 SYNOPSIS............................................................................. 77 1.1. OBJECTIFS DE L'ETUDE.............................................................. 88 1.2. RATIONNEL....................................................................... 88 1.2.1. Le traitement de la Leucémie Myéloïde Chronique............................ 88 1.2.1.1. 1.2.1.2. 1.2.1.3. 1.2.1.4. 1.2.1.5.

Caractéristiques de la maladie et options thérapeutiques. .......................88 Justifications de l’Imatinib mesylate. ..........................................99 Justification de l'augmentation de dose d'Imatinib mesylate. ..................1010 Doses d'Imatinib mesylate. ....................................................1010 Informations sur l'Imatinib mesylate. .........................................1111

1.2.2.1. 1.2.2.2. 1.2.2.3. 1.2.2.4. 1.2.2.5.

IFN-α2a pégylé. ...............................................................1111 Associations Imatinib mesylate + IFN-α2a non pégylé. ..........................1111 Associations Imatinib mesylate + IFN-α2apégylé. ...............................1212 Doses d’IFN-α2a pégylé. .......................................................1313 Informations sur l’IFN-α2a pégylé. ............................................1313

1.2.2. Justification de l'IFN pégylé et de l’association Imatinib mesylate et IFNalfa pegylé. ................................................................... 1111

2. CONSIDERATIONS ETHIQUES - COMITE D'ETHIQUE. .................................... 1313 2.1. RATIONNEL, RAPPORT BENEFICES/RISQUES .............................................. 2.2. PROTECTION DES PATIENTS. ........................................................ 2.2.1. Consentement éclairé..................................................... 2.2.2. CCPPRB................................................................... 2.2.3. Début de l’étude......................................................... 2.2.4. Fin de l'étude........................................................... 2.2.5. Réglementation........................................................... 2.3. ASSURANCE.....................................................................

1313 1313 1313 1414 1414 1414 1414 1414

3. SELECTION DES PATIENTS. ........................................................ 1414 3.1. DEFINITION DES ETATS RESISTANTS OU REFRACTAIRES SUR LE PLAN CYTOGENETIQUE, A L'IMATINIB MESYLATE. 1414 3.2. CRITERES D'INCLUSION............................................................ 1515 3.3. CRITERES DE NON INCLUSION ........................................................ 1515 4. TRAITEMENTS. ................................................................... 1616 4.1. ADMINISTRATION DE L'IMATINIB MESYLATE. ............................................. 4.1.1. Description: formule et stabilité........................................ 4.1.2. Conservation............................................................. 4.1.3. Mode d'administration.................................................... 4.1.4. Précautions d'emploi..................................................... 4.2. ADMINISTRATION DE L'IFN-α2A PEGYLE (PEGASYS®). ..................................... 4.2.1. Le Pegasys@ se présente sous forme de flacons prêts à l'emploi. .......... 4.2.2. Administration du Pegasys@. .............................................. 4.3. TRAITEMENTS ASSOCIES. ........................................................... 4.4. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE. ........................................................ 4.4.1. Le traitement par Imatinib mesylate...................................... 4.4.2. Le traitement par IFN-α2a pégylé (Pegasys®) ............................. 4.4.3. Modifications de doses pour toxicité hématologique....................... 4.4.4. Modifications de doses pour toxicités extra-hématologiques............... 4.4.5. Durée du traitement par Imatinib mesylate + IFN-α2a pégylé...............

1616 1616 1616 1616 1616 1616 1616 1616 1617 1717 1717 1717 1718 1818 1818

5. CRITERES D'EFFICACITE. ......................................................... 1919 5.1. CRITERES D'EFFICACITE ........................................................... 1919 5.2. DEFINITION DES REPONSES. ........................................................ 1919 5.3. LA SURVIE..................................................................... 1919 6. BILAN INITIAL ET SUIVI DES PATIENTS. ........................................... 1919 6.1. ENREGISTREMENT................................................................. 1919 6.2. EXAMEN ET BILAN INITIAL (VOIR ANNEXE 7)............................................ 1920 2/8686

Protocole Fi-LMC 2004. Imatinib mesylate + Interféron-alfa.2a pégylé. Version du 26/09/2004 (amendements 1 et 2)

6.3. BILANS LE PREMIER MOIS (VOIR ANNEXE 7). ........................................... 6.4. BILANS LES 12 PREMIERS MOIS (VOIR ANNEXE 7). ....................................... 6.5. BILANS ULTERIEURS (VOIR ANNEXE 7), JUSQU’AU DECES DU PATIENT. ......................... 6.6. VISITE DE SORTIE D'ETUDE. ....................................................... 6.7. EVENEMENTS INDESIRABLES. ........................................................ 6.7.1. Définitions.............................................................. 6.7.2. Critères étudiés......................................................... 6.7.3. Transmission et déclaration des effets indésirables......................

2020 2021 2121 2121 2121 2121 2222 2222

7. ASPECTS METHODOLOGIQUES ET STATISTIQUES ........................................ 2323 7.1. 7.2. 7.3. 7.4. 7.5.

NOMBRE ET PRESENTATION DES PATIENTS. ............................................... REMPLACEMENT DES PATIENTS. ....................................................... TOLERANCE..................................................................... ESTIMATION DE L’EFFICACITE. ...................................................... SURVEILLANCE DE L’ETUDE. ........................................................

2323 2323 2324 2424 2425

8. EXPLOITATION DES DONNEES ET ASSURANCE QUALITE .................................. 2525 8.1. 8.2. 8.3. 8.4. 8.5. 8.6. 8.7. 8.8. 8.9.

MONITORING .................................................................... TRAITEMENT DES DONNEES .......................................................... DECLARATION IMMEDIATE DES EVENEMENTS INDESIRABLES..................................... FIN PREMATUREE DE L'ETUDE........................................................ CONFIDENTIALITE ................................................................ RAPPORT FINAL ................................................................. PUBLICATIONS. ................................................................. AUDITS. ...................................................................... AUTORITE D'EXECUTION............................................................

2525 2626 2626 2626 2626 2727 2727 2727 2727

9. REFERENCES. .................................................................... 2828 10.

ANNEXES....................................................................... 3131

ANNEXE 1 : DEFINITIONS : RCH, RCM, RCP, RCm, RCC, ACCELERATION, ACUTISATION........ 3131 ANNEXE 2 : CRITERES DE TOXICITE (NCI/NIH).......................................... 3232 ANNEXE 3 : DECLARATION D’HELSINKI.................................................. 5858 ANNEXE 4 : LETTRE D’INFORMATION.................................................... 6262 ANNEXE 5: CONSENTEMENT ECLAIRE..................................................... 6767 ANNEXE 5BIS: CONSENTEMENT ECLAIRE GENETIQUE ET BIOLOGIQUE.......................... 6969 ANNEXE 6: FICHE D’ENREGISTREMENT................................................... 7070 ANNEXE 6BIS:FICHE DE RETOUR D'ENREGISTREMENT....................................... 7171 ANNEXE 7: SUIVI CLINIQUE ET BIOLOGIQUE............................................. 7272 ANNEXE 8: AVIS DU CCPPRB........................................................... 7373 ANNEXE 9: ASSURANCE................................................................ 7474 ANNEXE 10: ASSOCIATIONS MEDICAMENTEUSES AVEC L'IMATINIB MESYLATE................... 7575 ANNEXE 11: FICHE PRODUIT PEGASYS®. ................................................. 7676

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Protocole Fi-LMC 2004. Imatinib mesylate + Interféron-alfa.2a pégylé. Version du 26/09/2004 (amendements 1 et 2)

PRESENTATION DE L'ETUDE

Titre

ESSAI

THERAPEUTIQUE

DE

PHASE

I/II

EVALUANT

L'EFFICACITE

ET

LA

TOLERANCE D’UN TRAITEMENT PAR L'ASSOCIATION IMATINIB MESYLATE + INTERFERON ALFA 2A PEGYLE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE EN PHASE CHRONIQUE RESISTANTS OU REFRACTAIRES SUR

LE

PLAN

CYTOGENETIQUE

A

L’IMATINIB

MESYLATE

UTILISE

EN

MONOTHERAPIE PENDANT AU MINIMUM UN AN

Nom des produits

Imatinib mesylate, Interféron-alfa 2a pégylé Mars 2004 Ö Mars 2005

Période d'étude Comité de pilotage

-

Nicolini F, Michallet M, Mahon F-X, Rousselot Ph, Guilhot F, Rigal-Huguet F., Legros L, Cony-Makhoul P, Preudhomme C, Marit G.

Coordonnateur

-

Investigateurs

Abgrall J.F, Bouscary D, Brière J, Buzyn A, Castaigne

Nicolini F.

S, Cony-Makhoul P, De Revel T, Dumont J, Gardembas

M,

Goldschmidt

E,

Guerci

A,

Facon T, Guilhot

F,

Guyotat D, Huguet F, Ifrah N, Legros L, Mahon F-X, Maloisel F, Marit G, Michallet M, Najman A, Nicolini F, Pautas. C, Reiffers J, Rio B, Rousselot P, Tulliez M, Vey N, Vigier M. Biostatisticien

Lé Q-H.

Promoteur

Hospices Civils de Lyon- Hôpital Edouard Herriot

Enregistrement des

Mme Céline VIGOUROUX

patients

Unité de recherche clinique

Surveillance de l’étude Service d'Hématologique Clinique Déclaration

Hôpital Edouard Herriot – 5, place d'Arsonval- 69437

d'évènements

LYON Cedex 03

indésirables graves

Tél : 04 72 11 73 13 - Fax : 04 72 11 74 03 e-mail:[email protected]

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Protocole Fi-LMC 2004. Imatinib mesylate + Interféron-alfa.2a pégylé. Version du 26/09/2004 (amendements 1 et 2)

INVESTIGATEURS ET LIEUX DE LA RECHERCHE Centre n °01 : Pr GUILHOT François. Département d'Hématologie et Oncologie - Hôpital Jean Bernard - CHU de Poitiers -

86021 POITIERS

Cédex Tél : 05.49.44. 44.72 - Fax : 05.49.44.38.63 – e-mail: [email protected] Centre n° 02 : Pr REIFFERS Josy; Pr MARIT Gérald ; Pr MAHON François-Xavier ; Dr TABRIZI Reza ; Pr BOIRON Jean-Michel ; Dr PIGNEUX Arnaud, Dr LEGUAY Thibaut ; Dr BOUABDALLAH Kamal Service d'Hématologie Clinique, Avenue de Magellan - Hôpital Haut Lévêque - 33604 PESSAC Tél

:

05

57

65

65.11

-

Fax

:

05

57

65

65

14

–

e-mail:

[email protected]

bordeaux2.fr , [email protected] Centre n°03 : Dr ROUSSELOT Philippe. Fédération d'Hématologie et d'Oncologie - Service Clinique des Maladies du Sang - Myosotis 3ème étage - Hôpital Saint Louis - 1 Avenue Claude Vellefaux - 75475 PARIS Cedex 10 Tél : 01.42.49.96.43 - Fax : 01.42.49.93.45 – e-mail: [email protected] Centre n° 04 : Dr RIGAL-HUGUET Françoise ; Dr NOUVEL Christiane. Service d'Hématologie Clinique- Hôpital Purpan - 31059 TOULOUSE Tél : 05.61..77.22.33 - Fax : 05.61.77.75.41 – e-mail: [email protected] Centre n° 05 : Dr BUZYN Agnès. Service d’Hématologie Clinique-Hôpital Tel : 01.44.49.52.86

Necker-Enfants Malades-75011 PARIS

- Fax : 01.44.49.52.80 – e-mail: [email protected]

Centre n° 06 : Dr. MALOISEL Frédéric. Service d'Onco-Hématologie - Hôpital de Hautepierre - Avenue Molière - 67098 STRASBOURG Tél : 03.88.12.76.67 - Fax : 03.88.12.76.81 – e-mail: [email protected] Centre n° 07 : Pr FACON Thierry. Service des Maladies du Sang - Hôpital Claude Huriez - Place de Verdun - 59037 LILLE Tél : 03.20.44.42.90 - Fax : 03.20.44.40.94 - e-mail: [email protected] Centre n°08 : Dr GUERCI Agnès. Service de Médecine A - C.H.U. Brabois - Allée du Morvan - 54500 VANDOEUVRE LES NANCY Tél : 03.83.15.30.30 - Fax : 03.83.15.35.58 – e-mail: [email protected] Centre n° 09 : Pr TULLIEZ Michel. Laboratoire d'Hématologie - Hôpital Henri Mondor - 51 Av Maréchal de Lattre de Tassigny - 94000 CRETEIL Tél : 01.49.81.20.51 - Fax : 01.49.81.20.67 – e-mail: [email protected] Centre n°10 : Dr CHEVALLIER Patrice – Dr DUBRUILLE Viviane – Dr VIGOUROUX Stéphane Service d'Hémato-Cancérologie - CHU Hôtel-Dieu - Place Alexis Ricordeau - BP 1005 - 44035 NANTES Tél : 02.40.08.32.89 - Fax : 02.40.08.32.50 – e-mail: Centre n° 11 : Pr BERTHOUX. Service d'Hématologie Clinique- Hôpital Morvan - 5 Avenue Foch - 29200 BREST Tél : 02.98.22.34.45 - Fax : 02.98.46.15.22 –e-mail : [email protected] Centre n° 12 : Pr IFRAH Norbert - Dr GARDEMBAS-PAIN Martine. Service de Médecine D - C.H.U. d'Angers - 4 Rue Larrey - 49033 ANGERS, Cedex 01. Tél : 02.41.35.47.05 - Fax : 02.41.35. 53.81 - e-mail: [email protected] Centre n°13 : Dr NICOLINI Franck – Pr MICHALLET Mauricette. Service d'Hématologie - Hôpital Edouard Herriot - 5 Place d'Arsonval -

69437 LYON Cedex 03

Tél

mauricette.michallet@chu-

:

04.72.11.73

15-

Fax

:

04.72.11.74.04

–

e-mail:

lyon.fr/[email protected] Centre n° 14 : Dr VEY Norbert. Service d'Hématotologie- Institut Paoli -Calmette – Boulevard Sainte Marguerite -13273 MARSEILLE Cedex 9

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Protocole Fi-LMC 2004. Imatinib mesylate + Interféron-alfa.2a pégylé. Version du 26/09/2004 (amendements 1 et 2)

Tél : 04.91.22.33.33 - Fax : 04.91.22.35.79 – e-mail: [email protected] Centre n° 15 : Dr LEGROS Laurence. Service d’Hématologie – Hôpital Archet 1 – 151 Rte de St Antoine– BP 3079, 06202 NICE Cedex 3 Tel : 04.92.03.58.44 – Fax : 04.92.03.58.95 – e-mail: [email protected] Centre n°16 : Pr GUYOTAT Denis. Service d'Hématologie Clinique-Hôpital Nord-St Priest en Jarez - 42055 SAINT ETIENNE Cedex 2 Tél : 04.77.82.83.63 - Fax : 04.77.82.84.55 - e-mail: [email protected] Centre n° 17 : Pr BRIERE Jean. Service d'Hématologie - Hôpital Beaujon - 100 Bd du Général Leclerc - 92100 CLICHY Tél : 01.40.87.58.88 - Fax : 01.40.87.54.87 – e-mail: [email protected] Centre n° 18 : Pr NAJMAN Albert – Dr FOUILLARD Loïc. Service des Maladies du Sang - CHU Saint Antoine - 184 Rue du Fg Saint Antoine - 75571 PARIS Tél

:

01.49.28.26.20

-

Fax

:

01.43.44.55.01

-

e-mail:[email protected]

paris.fr/[email protected] Centre n° 19 : Dr RIO Bernard. Service d’Hématologie – 1 place du Parvis Notre Dame -CHU Hôtel Dieu -75181 Paris Cedex 04 Tel : 01.42.34.84.13 – Fax : 01.42.34.84.06 – e-mail: [email protected] Centre n° 20: Dr De REVEL Thierry. Service d'Hématologie – Hôpital Percy – 101, avenue Henri Barbusse – 92141 CLAMART Cédex Tel : 01.41.46.63.03 – Fax : 01.41.46.64.55 – e-mail: [email protected] Centre n° 21: Dr DUMONT Janine. Service d'Hématologie – Institut Curie – 26, rue d'Ulm – 75231 PARIS Cédex 05 Tel : 01.44.32.46.92 – Fax : 01.44.32.46.93 – e-mail: [email protected] Centre n° 22: Dr BOUSCARY Didier. Service d'Hématologie – Hôpital Cochin – 27, rue du faubourg Saint Jacques – 75679 PARIS Cédex 14 Tel : 01.58.41.21.34 – Fax : 01.58.41.20.90 – e-mail: [email protected] Centre n° 23: Pr CASTAIGNE Sylvie. Service d'Hématologie – Hôpital A. Mignot – 177, rue de Versailles – 78153 LE CHESNAY Cédex Tel : 01.39.63.89.09 – Fax : 01.39.63.94.08 – e-mail: [email protected] Centre n° 24: Dr GOLDSCHMIDT Emma. Service des Maladies Sanguines immunitaires et Tumorales – Hôpital Paul. Brousse – 12, avenue Paul Vaillant Couturier – 94800 VILLEJUIF Tel : 01.58.41.21.19 – Fax : 01.45.59.35.71 – e-mail: [email protected] Centre n° 25: Dr Magda PASZEK-ALEXIS. Service d’Hématologie – CHR Hôpital de la Source – 14, av. de l’Hôpital – 45100 ORLEANS Tel : 02.38.22.95.46 – e-mail: [email protected]

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Protocole Fi-LMC 2004. Imatinib mesylate + Interféron-alfa.2a pégylé. Version du 26/09/2004 (amendements 1 et 2)

SYNOPSIS Investigateur coordonnateur Objectif Principal

F. NICOLINI

Objectifs Secondaires

- Evaluer la tolérance de l’association - Evaluer le maintien de réponse hématologique complète - Estimer la survie de la population traitée - LMC Ph1+ en phase chronique confirmée par un examen cytogénétique, en rémission hématologique complète sous Imatinib mesylate. - Absence de rémission cytogénétique majeure lors de l'inclusion, après un minimum de 1 an de traitement par Imatinib mesylate seul, dont un minimum de 90 jours à une dose ≥ 600 mg/jour. - Hommes et femmes ≥ 18 ans. - Consentement éclairé signé. - Pas de greffe de Cellules Souches Hématopoïétiques envisagée. - Performans status grade 0 - 2 (ECOG). - SGOT et SGPT 10% de blastes dans le sang ou dans la moelle. - > 20% de blastes + promyélocytes dans le sang ou dans la moelle. - > 20% de basophiles ou d'éosinophiles dans le sang. - Apparition d'anomalies cytogénétiques additionnelles. - Augmentation du volume de la rate. - Anémie ou thrombopénie. - Thrombocytose persistante. - Développement d’une myélofibrose ou d’un chlorome. PHASE BLASTIQUE (Critères de l’IBMTR): - > 20% de blastes dans le sang ou dans la moelle. - > 30% de blastes + promyélocytes dans le sang et/ou dans la moelle.

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Protocole Fi-LMC 2004. Imatinib mesylate + Interféron-alfa.2a pégylé. Version du 26/09/2004 (amendements 1 et 2)

ANNEXE 2 : CRITERES DE TOXICITE (NCI/NIH). Grade Toxicity 0 ALLERGY/IMMUNOLOGY Allergic reaction/ hypersensitivity (including drug fever)

none

1 transient rash, drug fever < 38°C ( 60 years)

1

2

3

4

mildly hypocellular or 25% reduction from normal cellularity for age

moderately hypocellular or >25 50% reduction from normal cellularity for age or >2 but 50 - 75% reduction in cellularity for age or 4 - 6 weeks to recovery of normal bone marrow cellularity

aplasia or >6 weeks to recovery of normal bone marrow cellularity

90% cellularity average 60-70% cellularity average 50% cellularity average

Grade Bone marrow cellularity only for changes related to treatment not disease < LLN - 500/mm3

200 - < 500/mm3

50 - < 200/mm3

< 50/mm3

normal

decreased

-

Absent

-

WNL

< LLN - 10.0 g/dl < LLN - 100 g/L < LLN - 6.2 mmol/L

8.0 - < 10.0 g/dl 80 - < 100 g/L 4.9 - < 6.2 mmol/L

6.5 - < 8.0 g/dl 65 - 80 g/L 4.0 - < 4.9 mmol/L

< 6.5 g/dl < 65 g/L < 4.0 mmol/L

CD4 count

WNL

Haptoglobin Hemoglobin (Hgb)

The following criteria may be used for leukemia studies or bone marrow infiltrative/myelophthisic process if the protocol so specifies. For leukemia studies or bone marrow infiltrative/ myelophthisic processes Hemolysis (e.g., immune hemolytic anemia, drugrelated hemolysis)

WNL

10 - < 25%decrease from pretreatment

25 - < 50% decrease from pretreatment

50 - < 75% decrease from pretreatment

>75% decrease from pretreatment

none

only laboratory evidence of hemolysis [e.g., direct antiglobulin test (Coombs’) schistocytes]

evidence of red cell destruction and 2 gm decrease in hemoglobin, no transfusion

requiring transfusion and/or medical intervention (e.g., steroids)

catastrophic consequences of hemolysis (e.g., renal failure, hypotension, bronchospasm, splenectomy)

Also consider Haptoglobin, Hgb Leukocytes (total WBC)

WNL

< LLN - 3.0 x 109 /L < LLN - 3000/mm3

2.0 - < 3.0 x 109 /L 2000 - < 3000/mm3

1.0 - < 2.0 x 109 /L 1000 - < 2000/mm3

< 1.0 x 109 /L < 1000/mm3

Lymphopenia

WNL

20.0 x ULN

-

encephalopathy or coma

reversal/retrograde portal vein flow > 5.0 - 20.0 x ULN

> 20.0 x ULN

> 5.0 - 20.0 x ULN

> 20.0 x ULN

Severe

life-threatening or disabling

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Protocole Fi-LMC 2004. Imatinib mesylate + Interféron-alfa.2a pégylé. Version du 26/09/2004 (amendements 1 et 2)

INFECTION/FEBRILE NEUTROPENIA Grade Toxicity

0

1

2

Catheter-related infection

none

mild, no active treatment

moderate, localized infection, requiring local or oral treatment

Febrile neutropenia (fever of unknown origin without clinically or microbiologically documented infection) (ANC < 1.0 x 9 10 /L, fever 38.5°C)

none

-

-

3

4

severe, systemic infection, requiring IV antibiotic or antifungal treatment or hospitalization Present

life-threatening sepsis (e.g., septic shock)

Present

life-threatening sepsis (e.g., septic shock)

life-threatening sepsis (e.g., septic shock)

Hypothermia instead of fever may be associated with neutropenia and is graded here.

Infection (documented clinically or microbiologically ) with grade 3 or 4 neutropenia

none

-

-

(ANC < 1.0 x 9 10 /L) Hypothermia instead of fever may be associated with neutropenia and is graded here. In the absence of documented infection with grade 3 or 4 neutropenia, grade as Febrile neutropenia.

Infection with unknown ANC

none

-

-

This toxicity criterion is used in the rare case when ANC is unknown Infection without none mild, no active moderate, localized neutropenia treatment infection, requiring local or oral treatment

Present

life-threatening sepsis (e.g., septic shock)

severe, systemic infection, requiring IV antibiotic or antifungal treatment, or hospitalization

life-threatening sepsis (e.g., septic shock)

Wound-infectious is graded under DERMATOLOGY/SKIN.

LYMPHATICS Lymphatics

normal

mild lymphedema

moderate lymphedema requiring compression; lymphocyst

Severe lymphedema limiting function; lymphocyst requiring surgery

severe lymphedema limiting function with ulceration

LymphaticsOther (Specify)

none

mild

moderate

Severe

life-threatening or disabling

pH < normal, but 7.3

-

pH < 7.3

pH < 7.3 with lifethreatening physiologic consequences

METABOLIC/LABORATORY Acidosis (metabolic or respiratory)

normal

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Protocole Fi-LMC 2004. Imatinib mesylate + Interféron-alfa.2a pégylé. Version du 26/09/2004 (amendements 1 et 2)

METABOLIC/LABORATORY (CONT’D) Grade Toxicity

0

1

2

3

4

Alkalosis (metabolic or respiratory)

normal

pH > normal, but 7.5

-

pH > 7.5

Amylase Bicarbonate CPK (creatine phosphokinase) Hypercalcemia

WNL WNL WNL

> ULN - 1.5 x ULN < LLN - 16 mEq/dl > ULN - 2.5 x ULN

> 1.5 - 2.0 x ULN 11 - 15 mEq/dl > 2.5 - 5 x ULN

> 2.0 - 5.0 x ULN 8 - 10 mEq/dl > 5 - 10 X ULN

WNL

Hypercholesterolemia

WNL

Hyperglycemia

WNL

>ULN - 11.5 mg/dl > ULN - 2.9 mmol/L > ULN - 300 mg/dl > ULN - 7.75 mmol/L > ULN - 160 mg/dl > ULN - 8.9 mmol/L

>11.5 - 12.5 mg/d > 2.9 - 3.1 mmol/L > 300 - 400 mg/dl > 7.75 - 10.34 mmol/L > 160 - 250 mg/dl > 8.9 - 13.9 mmol/L

>12.5 - 13.5 mg/dl > 3.1 - 3.4 mmol/L > 400 - 500 mg/dl >10.34 - 12.92 mmol/L > 250 - 500 mg/dl > 13.9 - 27.8 mmol/L

Hyperkalemia Hypermagnesemia

WNL WNL

> 5.5 - 6.0 mmol/L -

> 6.0 - 7.0 mmol/L > 3.0 - 8.0 mg/dl > 1.23 - 3.30 mmol/L

Hypernatremia Hypertriglyceridemia Hyperuricemia

WNL WNL

> ULN - 5.5 mmol/L > ULN - 3.0 mg/dl > ULN - 1.23 mmol/L >ULN - 150 mmol/L > ULN - 2.5 x ULN

> 500 mg/dl > 27.8 mmol/L or ketoacidosis > 7.0 mmol/L > 8.0 mg/dl > 3.30 mmol/L

>150 - 155 mmol/L > 2.5 - 5.0 x ULN

>155 - 160 mmol/L > 5.0 - 10 x ULN

>160 mmol/L > 10 x ULN

> ULN - 10 mg/dl < 0.59 mmol/L with physiologic consequences

> 10 mg/dl > 0.59 mmol/L

6.0 - < 7.0 mg/dl 1.5 - < 1.75 mmol/L 30 - < 40 mg/dl 1.7 - < 2.2 mmol/L 2.5 -