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SHERBROOKE

REVUE

Activation aberrante de la signalisation KRAS/BRAF/MAP Kinase dans les cancers pancréatiques et colorectaux Aberrant activation of the KRAS/BRAF/MAP Kinase signalling pathway in colorectal and pancreatic cancers Sébastien Cagnol1, Marie-Josée Boucher2, Julie C Carrier2 et Nathalie Rivard1 1 2

Département d’anatomie et de biologie cellulaire Service de gastroentérologie, Département de médecine Faculté de médecine et des sciences de la santé, Université de Sherbrooke

Correspondance : Nathalie Rivard, Ph.D Département d’anatomie et de biologie cellulaire Faculté de médecine et des sciences de la santé Université de Sherbrooke 3201, rue Jean-Mignault Sherbrooke, Québec, J1E 4K8 Canada 819 821-8000, poste 75943 [email protected]

Article reçu le : 8 mai 2012 Article accepté le : 24 septembre 2012

Vol.1 n°4

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Résumé La voie de signalisation des mitogen-activated protein kinases (MAP kinases) ERK1/2 transmet des signaux de prolifération cellulaire induits par des facteurs de croissance. L’activation des récepteurs et la mobilisation de protéines adaptatrices déclenchent l’activation du facteur RAS, stimulant une cascade de protéines kinases : RAF, MEK1/2 et ERK1/2. Des mutations gains de fonction dans les gènes KRAS et BRAF sont retrouvées dans plus de 50 % des cancers colorectaux alors que KRAS est muté dans 95 % des cancers pancréatiques. Par conséquent, les composantes de cette voie de signalisation sont considérées comme des cibles attractives en oncologie et plusieurs molécules inhibitrices ont été conçues et testées dans des essais cliniques.

Summary The ERK1/2 mitogen activated protein kinases (MAP kinases) constitute one of the main pathways that transduces proliferation signals brought by growth factors. After the activation of growth factor receptors and through various adaptor proteins, this pathway begins with the activation of RAS, which stimulates a cascade of kinases : RAF, MEK1/2 and ERK1/2. Gain-of-function mutations in KRAS and BRAF genes are found in up to 50% of colorectal cancers and KRAS is mutated in 95% of pancreatic cancers. Therefore, these oncogenic alterations represent potential targets, which are important for the conception and development of new anticancer drugs.

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NUMÉRO UNIVERSITÉ DE

SHERBROOKE Les protéines RAS et la signalisation MAP Kinase ERK1/2

L

es voies de signalisation de la famille des

les signalisations convergent toutes vers l’acti-

MAP Kinases induisent la transformation

vation des protéines RAS. Chez l’humain, trois

des stimuli extracellulaires en réponses

gènes RAS codent pour quatre protéines hau-

intracellulaires par le biais d’une grande variété

tement homologues (85 %) de 21 kDa : HRAS,

de récepteurs tels que les récepteurs couplés

NRAS, KRAS4A et KRAS4B (ces deux dernières

aux protéines G, les récepteurs de facteurs de

formes étant issues d’un épissage alternatif). Les

croissance, les intégrines ou les récepteurs de

protéines RAS activées régulent un réseau com-

cytokines. Cette famille de kinases contient

plexe d’effecteurs en aval des récepteurs mem-

principalement trois sous-familles : les MAP

branaires présents à la surface cellulaire. Sous

Kinases JNK (c-jun N-terminal kinase) et ses

leur forme active liée au GTP, les protéines RAS

trois isoformes JNK1, JNK2 et JNK3 ; les MAP

se lient et recrutent l’une des trois isoformes de

Kinases p38 et les formes , ,  et  ; et les

la kinase RAF (A-RAF, B-RAF, C-RAF ou RAF-

MAP Kinases ERK avec ERK1, ERK2, ERK3,

1). À la membrane, la protéine RAF est activée

ERK4, et ERK5. Ces MAP Kinases régulent de

par un jeu de phosphorylation/déphosphoryla-

manière coordonnée plusieurs processus cellu-

tion puis active à son tour par phosphorylation

laires dont la prolifération, la différenciation, la

les protéines kinases MEK1/2. La présence d’un

mobilité, la réponse à un stress cellulaire et la

domaine d’export nucléaire sur les MEK1/2 force

survie (pour revue [1]).

leur localisation cytoplasmique où elles activent

Exprimées de manière ubiquiste, les

par phosphorylation les sérine/thréonine kinases

MAP Kinases ERK1 et 2 sont rapidement ac-

ERK1/2, également connues sous les noms

tivées en réponse à la liaison des facteurs de

de p44/p42 MAPK (Mitogen Activated Protein

croissance à leurs récepteurs. Bien que le mode

Kinase). Une fois activées, les kinases ERK1/2

d’activation au niveau des récepteurs diffère,

se détachent de MEK1/2 et phosphorylent de

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REGF

SPROUTY

KRAS

CRAF

Rétro-contrôle négatif

BRAF

P P

MEK1/2

DUSP 2,4,5

DUSP6

P P

P P

ERK1/2

ERK1/2

transcription

cMyc

Fra1

Elk-1 P

FAK

P

Paxillin

P

MLCK

Migration

P

P

BIM

MCL1

Survie Cellulaire

transcription

Prolifération

Figure 1. La voie de signalisation RAS/MAPK et ses fonctions cellulaires La voie de signalisation RAS/MAPK est constituée d’un module comprenant les protéines RAS, RAF et MEK, activées de façon séquentielle suite à la stimulation cellulaire par des facteurs de croissance, par exemple l’EGF. La signalisation aboutit à l’activation des MAP Kinases ERK1/2 qui phosphorylent divers substrats membranaires et cytoplasmiques avant d’induire leur translocation au noyau pour y phosphoryler plusieurs facteurs de transcription. L’activité des ERK1/2 permet ainsi de contrôler différents processus cellulaires tels que la migration (phosphorylation de FAK, Paxiline et MLCK), la survie cellulaire (phosphorylation de BIM et de MCL1) et la prolifération (phosphorylation de ELK-1, de cMyc, de Fra-1). Parmi les gènes induits par l’activation des ERK1/2, certains (en rose), comme ceux encodant pour les phosphatases DUSPs, vont conduire à la déphosphorylation des ERK1/2 créant ainsi une boucle de rétrocontrôle négatif. Parmi les molécules composant le module Ras/MAPK, les gènes codant pour KRAS et BRAF (en vert) sont des cibles fréquentes de mutation activatrices oncogéniques notamment dans les cancers pancréatique et colorectal. Vol.1 n°4

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nombreux substrats membranaires et cytoplas-

déphosphorylent les deux résidus thréonine et

miques avant de migrer dans le noyau pour y

tyrosine de la boucle d’activation. Ces phospha-

phosphoryler des facteurs de transcription, ré-

tases font partie de la famille des DUSP (pour

gularisant ainsi l’expression de plusieurs gènes

DUal Specificity Phosphatase). Les DUSP ciblant

(Figure 1) [2, 3, 4, 5].

ERK1/2 comprennent DUSP1, DUSP2, DUSP4 et

L’activité des ERK1/2 est aussi finement

DUSP5 qui possèdent un signal de localisation nu-

contrôlée par des phosphatases spécifiques qui

cléaire NLS, ainsi que la phosphatase cytosolique

Type de Cancer Colon Col de l’Utérus Endomètre Estomac Foie Glande salivaire Intestin grêle Méninges Ovaire Pancréas Peau Péritoine Poumon Prostate Sein Système nerveux Tissus mous Thyroïde Voies biliaires Voies génitales Voies urinaires

KRAS (%)

HRAS (%)

33 7 14 6 5 0 20 0 14 57 3 6 17 7 4 1 7 2 31 0 5

0 9 1 4 0 15 0 0 0 0 6 0 0 6 1 0 5 4 0 0 10

NRAS (%) BRAF (%) 2 2 1 2 3 0 0 0 4 2 18 0 1 2 2 17 4 7 1 0 2

12 1 4 1 1 0 5 5 11 2 39 0 2 4 3 57 2 38 11 12 1

Tableau 1. Fréquences des mutations de RAS (KRAS, HRAS, NRAS) et BRAF dans différents types de cancers humains Les données présentées dans ce tableau proviennent de : Catalogue of Somatic Mutations in Cancer, Hinxton, Cambridge, UK: Wellcome Trust Sanger Institute, 2011, http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic. Vol.1 n°4

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DUSP6 qui possède un signal d’export nucléaire

[17], il semble maintenant clair qu’une activation

NES (Figure 1) [6, 7].

plus faible, soutenue et prolongée des ERK soit

Dans les dernières années, plusieurs

aussi nécessaire à l’induction d’un phénotype

études ont démontré que la durée, l’intensité

différencié. Ainsi, dépendamment du contexte

et la localisation subcellulaire de l’activité des

cellulaire (et donc des facteurs de transcription

ERK1/2 permettaient une grande variété, mais

qui s’y trouvent) et de l’intensité de stimulation

aussi une spécificité de réponses cellulaires,

[18], l’activation prolongée des ERK engagerait

aussi bien pendant le développement que dans

la cellule soit dans un programme de proliféra-

le fonctionnement de l’organisme adulte [2-4].

tion soit dans un programme de différenciation.

Par exemple, plusieurs évidences établissent

La signalisation ERK1/2 peut également être

clairement que l’activation nucléaire soutenue

impliquée dans le contrôle de la migration cel-

de ces kinases est nécessaire à la prolifération

lulaire en gouvernant la phosphorylation des

cellulaire [8, 9, 10]. Le blocage de l’activation

protéines MLCK, FAK, Paxiline [19] ou en favo-

des ERK par l’expression de mutants inactifs

risant l’expression des métalloprotéases [10,

ou d’un antisens de ERK1 [11] ou par la surex-

20]. Enfin, l’activation des ERK1/2 va faciliter la

pression de DUSP1 [12] inhibe la progression

survie cellulaire en contrôlant l’expression des

du cycle cellulaire en phase G1. Parallèlement,

protéines de la famille Bcl-2 [21] (Figure 1). En

l’activation constitutive de MEK1 réduit le besoin

conséquence, les anomalies d’expression de

en facteurs de croissance des fibroblastes et des

RAS ou de l’activité des kinases en aval ont été

cellules épithéliales, permet la croissance auto-

associées à la formation de plusieurs cancers

nome et induit la formation de tumeurs dans les

(Tableau 1) et à différents troubles de dévelop-

souris « nude » [10, 13, 14]. À l’inverse, dans

pement associant des malformations faciales,

les cellules PC12 [15], dans les cellules muscu-

des troubles cardiaques et des retards de déve-

laires [16] et dans les cellules pré-adipocytaires

loppement (pour revue [22]).

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NUMÉRO UNIVERSITÉ DE

SHERBROOKE Rôles de KRAS et BRAF dans le cancer colorectal La carcinogenèse colorectale Le cancer colorectal est la deuxième cause de

montrent un accroissement de l’activité prolifé-

mortalité par cancer au Canada (www.cancer.ca).

rative, souvent accompagnée d’une augmenta-

L’exposition aux substances toxiques, par l’ali-

tion de l’activité apoptotique qui ne compense

mentation notamment, et la rapidité du renou-

pas nécessairement la surproduction des cel-

vellement du tissu intestinal pourraient expli-

lules épithéliales. Les mutations activatrices du

quer sa fréquence élevée. Les cancers colorec-

gène KRAS sont en effet fréquentes dans les lé-

taux sont sporadiques dans la majorité des cas,

sions purement hyperplasiques (détaillées plus

alors qu’une prédisposition génétique associée

loin) [23]. De plus, des mutations du gène sup-

à la polypose adénomateuse familiale ou au

presseur de tumeurs APC ont souvent été dé-

syndrome de Lynch (ou hereditary non polypo-

crites, notamment dans des foyers ayant une

sis colorectal cancer, HNPCC) est documentée

morphologie dysplasique, identifiés comme

dans environ 5 % des cas [23]. L’apparition de

précurseurs de polypes adénomateux. Outre

cryptes aberrantes constitue la phase la plus

les gènes KRAS et APC, mutés dans une

précoce de la formation d’un cancer colorectal.

grande proportion des cancers colorectaux,

Une surproduction des cellules de ces cryptes

plusieurs autres gènes sont fréquemment im-

mène à leur dilatation, élongation ou fission,

pliqués dans la progression tumorale (DCC,

entrainant la formation d’un foyer de plusieurs

p53, TGFβRII, SMAD4, β-caténine, BRAF,

cryptes aberrantes. Ces lésions hyperplasiques

Ink4a/Arf, etc.) [23].

Mutations des gènes RAS et RAF dans le cancer colorectal Dans les cancers non héréditaires du côlon,

61 et 146 sont typiques et conduisent à la sta-

jusqu’à 40 % des tumeurs possèdent des muta-

bilisation de KRAS sous sa forme active liée au

tions somatiques sur les gènes RAS. Des subs-

GTP. Bien que le gène KRAS soit le plus fré-

titutions nucléotidiques sur les codons 12, 13,

quemment muté, en particulier sur son codon

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NUMÉRO UNIVERSITÉ DE

SHERBROOKE 12, 3 à 7 % des cancers colorectaux ont des

BRAF est retrouvée plus spécifiquement dans

mutations du gène NRAS [3, 4]. Quant au gène

les tumeurs ayant une instabilité des microsa-

BRAF, il est muté dans 5 à 12 % des cancers

tellites, due à la méthylation du promoteur du

colorectaux, uniquement lorsque le gène KRAS

gène MLH1 détectée dans environ 15 % des

n’est pas muté. Plus de 90 % des mutations de

cancers colorectaux [5, 24].

BRAF touche une substitution T>A sur le nu-

Lorsque des mutations KRAS ou BRAF

cléotide 1796, conduisant à la substitution V>E

sont présentes, il est admis qu’elles jouent un

du codon 600 qui stabilise la forme active de

rôle essentiel dans le développement tumoral

BRAF [3, 24].

puisqu’elles surviennent précocement dans le

Bien que les mutations activatrices des

processus de carcinogenèse et sont conser-

gènes RAS ou BRAF ne corrèlent pas claire-

vées lors de l’envahissement ganglionnaire et

ment avec le stade d’envahissement du cancer,

la diffusion métastatique. Jusqu’en 2008, aucune

elles surviennent relativement tôt dans la carci-

des altérations moléculaires liées à la transforma-

nogenèse colorectale, étant décrites dans des

tion tumorale n’était utilisée pour la décision théra-

lésions pré-malignes telles que les foyers de

peutique dans le cancer colorectal localisé et mé-

cryptes aberrantes et les adénomes. De plus,

tastatique. Depuis ce temps, la présence des mu-

les mutations BRAF sont typiques des adé-

tations KRAS ou BRAF a été associée à un faible

nomes festonnés (dit aussi dentelés) et sessiles

pronostique de survie chez les patients atteints de

du côlon droit, caractérisés par un allongement

cancer colorectal. De plus, suite aux avancées de

et une fusion des cryptes donnant une structure

la médecine personnalisée, nous savons mainte-

étoilée. Par ailleurs, il est important de mention-

nant que la présence de mutations activatrices de

ner que les mutations de KRAS et BRAF sont

KRAS ou de BRAF dans la tumeur colorectale pri-

fortement associées à un phénotype de méthy-

mitive ou la métastase prédit une faible réponse

lation d’îlots CpG (CpG island methylator phe-

thérapeutique aux agents capables de bloquer le

notype [CIMP]). En effet, la mutation V600E de

récepteur de l’EGF (anti-EGFR) [25-27].

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NUMÉRO UNIVERSITÉ DE

SHERBROOKE De la biologie cellulaire aux modèles murins De nombreuses données rapportées sur la voie

colorectaux a permis de valider plusieurs de ces

de signalisation Ras ont été obtenues à partir

résultats [4, 6, 10, 14, 20, 30]. Il est cependant

d’une surexpression des formes oncogéniques

important de noter que l’expression des formes

de KRAS, BRAF ou même de MEK1 dans des

oncogéniques de MEK1 [14] ou de KRAS dans

lignées cellulaires d’origine intestinale immorta-

des cellules épithéliales intestinales humaines

lisées (IEC-6, IEC-18, RIE-1). En résumé, ces

non immortalisées (HIEC) conduit à une sénes-

études ont démontré que la surexpression de

cence prématurée associée à la surexpression

ces formes constitutivement actives est suffi-

de p53 et des inhibiteurs du cycle cellulaire p21

sante pour induire une transformation cellulaire

et p16INK4A (résultats non publiés). À cet égard,

[14, 28, 29], souvent de type épithélio-mésen-

l’entrée prématurée en sénescence est recon-

chymateuse associée à une perte d’expression

nue aujourd’hui comme une « barrière proliféra-

des marqueurs épithéliaux tels la E-Cadhérine

tive » s’opposant à l’immortalisation cellulaire et

et l’occludine [10, 20]. En effet, les cellules trans-

donc au développement tumoral [31].

formées par les composantes de la voie RAS/

De nombreux modèles animaux ont été

MAPK ont généralement perdu leur polarité épi-

générés pour évaluer in vivo le rôle des onco-

théliale et ont acquis une capacité de migration

gènes KRAS et BRAF dans l’initiation de la

et d’invasion dépendante de l’activité MEK [10,

tumorigenèse (pour revue [32]). Plus particu-

20]. Lorsqu’injectées chez la souris « nude »,

lièrement, l’équipe du Pr Robine a montré que

ces cellules transformées ont la capacité de for-

l’expression de KRASG12V dans toutes les cel-

mer des tumeurs sous-cutanées souvent dotées

lules épithéliales intestinales, via le contrôle de

de capacités angiogénique et métastatique.

la région régulatrice du gène murin de la villine,

L’approche complémentaire de suppression

conduisait à la formation de tumeurs intesti-

des oncogènes KRAS ou BRAF par des ARN

nales. L’apparition tardive d’un nombre limité de

interférents dans des lignées issues de cancers

tumeurs peut rappeler la pathologie du cancer

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SHERBROOKE colorectal chez l’homme, bien que les tumeurs

gressent pas en adénocarcinomes, suggérant

soient localisées surtout dans le grêle proximal

qu’une combinaison de mutations est requise à

plutôt que le côlon. Sur le plan histologique, il

la progression tumorale, et que la seule activa-

s’agit surtout d’adénomes tubulo-glandulaires et

tion des oncogènes KRAS [35, 37, 38] ou BRAF

plus rarement d’adénocarcinomes invasifs. De

[36] n’est pas suffisante pour le développement

façon intéressante, la surexpression de KRAS-

du cancer colorectal. L’analyse phénotypique

G12V

s’associe à une activation constitutive des

détaillée de l’épithélium de ces souris a révélé

ERK1/2 au niveau de la muqueuse intestinale,

que les cryptes hyperplasiques entrent en sé-

suggérant que ce mécanisme est impliqué dans

nescence, en association à une surexpression

l’initiation de la tumorigenèse [33, 34].

de l’inhibiteur du cycle cellulaire p16INK4A [36,

Par la suite, d’autres modèles murins ont

38 ]. En revanche, l’invalidation concomitante

été développés utilisant la recombinase Cre afin

du locus Ink4a/Arf [36, 38 ] ou des gènes sup-

d’induire l’expression des oncogènes KRAS [35]

presseurs de tumeurs APC [39] ou TGFβ2-R

ou BRAF [36] par leurs propres promoteurs (Lox-

[36, 38 ] conduit au développement précoce

STOP-Lox-(LSL)KRASG12D et LSL-BRAFV600E).

et rapide de tumeurs intestinales invasives et

Ainsi l’expression à des niveaux endogènes de

métastatiques. Cela suggère un modèle dans

KRASG12D ou de BRAFV600E spécifiquement dans

lequel les formes activées de KRAS ou BRAF

l’épithélium intestinal entraîne en moins de trois

sont impliquées dans le processus d’initiation

mois une hyperplasie épithéliale dépendante de

tumorale tandis que l’absence du locus Ink4a/

l’activité MEK (utilisation de l’inhibiteur de MEK

Arf ou des gènes APC et TGFβ2-R jouerait un

CI-1040) [35, 36], et la formation d’adénomes

rôle dans la conversion maligne d’adénocarci-

festonnés. Cependant, ces adénomes ne pro-

nomes invasifs.

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NUMÉRO UNIVERSITÉ DE

SHERBROOKE Composé

Compagnie

Tumeurs ciblées

Phase clinique*

Cible moléculaire

Tipifarnib, Zarnestra

Johnson & Johnson

Leucémie, Sein, Neurofibrome, Colon

Phase II

Farnésyltransférase

PLX4032, Vemurafenib

Plexxicon/Roche

Mélanome, Colon

Phase II

BRAFV600E

Sorafenib, Nexavar, BAY439-006

Bayer/Onyx

Rein, Foie, Colon Thyroïde, Poumon Glioblastomes

Phase III

ARAF, BRAF, VEGFR2, PDGFR, c-kit

ISIS 5132

Isis

Ovaire, Sein, Colon

Phase II

CRAF

XL281, BMS-908662

Exelixis

Mélanome,Poumon Colon, Thyroïde

Phase I

BRAF

RDEA119/BAY869766

Ardea Biosciences

Mélanome, Pancréas, Colon, Foie

Phase I

MEK1/2

CI1040, PD184352

Pfizer

Sein, Poumon, Pancréas, Colon, Thyroïde

Phase II

MEK1/2

PD0325901

Pfizer

Mélanome, Poumon, Sein

Phase II

MEK1/2

AZD6244, solumetinib, ARRY-142886

AstraZeneca

Sein, Poumon, Foie, Pancréas, Colon, Mélanome, Thyroïde

Phase II

MEK1/2

* données provenant du site http://clinicaltrials.gov Tableau 2. Inhibiteurs pharmacologiques de la voie de signalisation RAS/RAF/MEK/ERK Pour chaque inhibiteur pharmacologique (composé) est indiquée la compagnie pharmaceutique à l’origine du développement, le type de tumeurs ciblées, la phase de développement clinique et la cible moléculaire de l’inhibiteur. Les informations ont été tirées de : http://clinicaltrials.gov. Vol.1 n°4

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NUMÉRO UNIVERSITÉ DE

SHERBROOKE Rôles de KRAS dans le cancer pancréatique La carcinogenèse pancréatique L’adénocarcinome ductal pancréatique (can-

du syndrome de Lynch (ou HNPCC) ou de la

cer pancréatique) représente la 4e cause de

pancréatite chronique héréditaire présentent

mortalité par cancer au Canada, mais surtout

des risques plus élevés de développer un can-

il s’agit du cancer avec le plus faible taux de

cer du pancréas. Dans les cas de cancers spo-

survie après 5 ans [40, 41]. Le cancer pan-

radiques, une mutation activatrice de KRAS est

créatique se développe principalement suivant

un événement quasi universel alors que l’inacti-

des mutations sporadiques alors qu’il survient

vation subséquente des gènes suppresseurs de

dans environ 10 % des cas chez des patients

tumeurs p16Ink4a, p53 ainsi que SMAD4 participe

génétiquement prédisposés. Entre autres, les

à la progression tumorale [40, 41].

patients atteints du syndrome Peutz-Jeghers, Les mutations KRAS dans le cancer pancréatique Dans les cancers pancréatiques, jusqu’à 90 %

pancréatiques les plus précoces (PanIN-1) pré-

des tumeurs possèdent des mutations soma-

sentent déjà une mutation KRAS [40, 43], sug-

tiques sur le gène KRAS dans le codon 12 [42].

gérant un rôle clé de KRAS dans l’initiation de la

Les analyses moléculaires ont permis de démon-

carcinogenèse pancréatique.

trer que 15-40 % des lésions précancéreuses De la biologie cellulaire aux modèles murins Plusieurs études réalisées dans les cellules

[44]. De manière similaire, l’inhibition d’expression

pancréatiques tumorales humaines en culture,

de KSR (kinase suppressor of ras-1) prévient

à l’aide d’ARN interférents, ont démontré que

l’activation des ERK en réponse à l’EGF et

le ciblage du KRAS oncogénique atténue

réduit la capacité des cellules pancréatiques

considérablement leur phénotype transformé

tumorales humaines à croître en indépendance

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d’ancrage [45]. Ces effets sont prévenus suite

observées chez l’humain. Cependant, malgré

à la co-expression d’une forme active de RAF

le fait qu’une forme oncogénique de KRAS soit

appuyant la contribution de la signalisation RAF/

suffisante pour initier la transformation des cel-

MEK/ERK dans le maintien de l’état transformé

lules épithéliales pancréatiques, elle s’avère

des cellules pancréatiques cancéreuses.

peu efficace pour assurer la progression vers le

La génération de modèles murins expri-

cancer pancréatique. En effet, seulement 10 %

mant une forme oncogénique de KRAS sous le

de ces modèles murins développent un cancer

contrôle de son propre promoteur au niveau de

suivant un temps de latence d’un an [46]. Tout

l’épithélium pancréatique a confirmé le rôle es-

comme pour le cancer colorectal, l’expression

sentiel de KRAS dans l’initiation de la carcinoge-

de la forme oncogénique de KRAS induit une

nèse pancréatique. En effet, l’expression d’une

sénescence prématurée. L’inactivation conco-

forme oncogénique de KRAS est suffisante pour

mitante d’un gène suppresseur de tumeur tels

initier la formation de lésions précancéreuses

p53, p16Ink4A, TGFβ2-R ou SMAD4 permet la

présentant différents degrés d’atypie cytoplas-

progression des lésions pancréatiques initiées

mique et nucléaire [40, 41, 43]. Ces lésions

par KRAS vers des tumeurs malignes et le can-

récapitulent parfaitement le spectre des lésions

cer [47-50].

Les stratégies thérapeutiques ciblant la voie RAS/MAP Kinase Une des premières approches développées a

le Tipifarnib, ayant fait l’objet d’un large essai cli-

consisté à bloquer les modifications post-traduc-

nique de phase III dans les cancers colorectaux

tionnelles de Ras, telle que la farnésylation, qui

avancés et pancréatiques [51].

permet son association à la membrane et son

Malheuheureusement, ce traitement n’ayant

activation. L’enzyme la plus étudiée est la farné-

pas abouti à une augmentation significative de

syltransférase dont plusieurs inhibiteurs ont été

la survie des patients, l’efficacité oncologique

développés. Celui qui est le plus caractérisé est

des inhibiteurs de Ras reste encore à prouver.

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NUMÉRO UNIVERSITÉ DE

SHERBROOKE Deux agents inhibiteurs de Raf ont été ini-

activité antitumorale encourageante, des efforts

tialement développés : une approche par oligo-

ont été poursuivis dans cette voie et plusieurs

nucléotides antisens (ISIS 5132) s’étant révélée

analogues du CI-1040 ont été développés. Le

décevante dans un essai en phase II [52], et une

PD0325901 et le AZD-6244 (solumetinib/ARRY-

petite molécule, le Sorafenib ou BAY439-006,

142886) plus efficace en termes de solubilité et

qui inhibe ARAF, BRAF, VEGFR2, PDGFR et

d’inhibition de MEK1/2 sont en phase II d’essai

c-kit et qui a démontré un effet antitumoral dans

clinique pour le traitement de nombreux types

des modèles de xénogreffes de cancer du côlon

de cancers (sein, poumon, colorectal, foie...).

[3]. Un autre inhibiteur efficace pour bloquer

Cependant, plusieurs effets secondaires ont été

l’oncogène BRAF, le PLX4032 (Vemurafenib) a

observés pour cette classe d’inhibiteurs, tels

aussi été récemment développé et testé pour le

que des éruptions cutanées, des œdèmes et

traitement des mélanomes. Cependant, son uti-

des troubles de la vision, probablement en rai-

lisation est controversée suite à l’apparition de

son de l’inhibition des ERK dans les tissus sains

tumeurs satellites dues à l’activation croisée de

[3]. Un nouvel inhibiteur de MEK, le RDEA119/

CRAF [3, 24]. De plus, on a récemment rappor-

BAY869766, ayant potentiellement moins d’ef-

té que le traitement de lignées cancéreuses co-

fets secondaires que le PD0325901, est actuel-

lorectales portant la mutation V600E sur BRAF

lement en phase I pour le traitement de patients

au PLX4032 conduit à une hyperactivation de la

atteints d’un cancer pancréatique résistant aux

voie RAS/CRAF/MEK/ERK par réactivation du

thérapies conventionnelles. Cet inhibiteur inhibe

récepteur à l’EGF [53].

a croissance de xénogreffes primaires orthoto-

Le CI-1040 fut le premier inhibiteur des

piques issues de cancer pancréatique exprimant

kinases MEK à être étudié en phase clinique.

un KRAS muté [54]. Le tableau 2 liste les diffé-

Son développement s’arrêta en phase II à

rents inhibiteurs pharmacologiques générés et

cause de sa faible stabilité métabolique et de sa

les tumeurs ciblées en essais cliniques.

pauvre biodisponibilité. Par contre, du fait de son Vol.1 n°4

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NUMÉRO UNIVERSITÉ DE

SHERBROOKE Conclusion À ce jour, les scientifiques ne disposant pas

pable d’activer la prolifération cellulaire [55, 56].

de molécules adéquates offrant des réponses

Il a d’ailleurs été observé dans les cellules can-

claires, l’utilisation d’inhibiteurs des compo-

céreuses colorectales présentant une mutation

santes de la voie RAS/MAP Kinase comme

activatrice de KRAS que les inhibiteurs de MEK

thérapie anticancéreuse n’a pas encore été

ne sont pas actifs de façon constante et efficace,

définitivement validée. Néanmoins, au même

alors qu’ils le sont dans les cellules possédant

titre que la chimiothérapie classique, la théra-

une mutation activatrice de RAF [57]. Ces résis-

pie ciblée sur les mécanismes de l’oncogenèse

tances peuvent s’expliquer par l’interconnexion

n’échappe pas au développement de la résis-

des voies de signalisation, l’une prenant le re-

tance. Un mécanisme de résistance spécifique

lais de l’autre lors du blocage thérapeutique de

aux thérapies ciblées provient de la plasticité et

la première. Ainsi, la double inhibition de la voie

de la redondance des voies de signalisation. Le

des MAP kinases par un inhibiteur de MEK et

cas des mutations de l’oncogène KRAS dans les

de la voie de la PI3-kinase par un inhibiteur de

cancers colorectaux est typique, parce qu’il dé-

mTOR par exemple, pourrait s’avérer être un

termine la sensibilité aux anti-EGFR (Figure 1).

choix judicieux pour le traitement des tumeurs

Il faut également se rappeler que KRAS peut

pancréatiques et colorectales [55, 56].

activer la voie PI3-kinase/mTOR, une voie ca-

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