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VOTRE ATTENTION SVP ! LA GUANFACINE À LIBÉRATION PROLONGÉE, UNE NOUVELLE OPTION POUR LE TDAH
Josianne Bibeau, Valérie Paquet et Michel Lapierre
Le trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) est un problème commun chez les enfants d’âge scolaire. Aux États-Unis, on estime sa prévalence à 5 %. En outre, sa persistance à l’adolescence et chez l’adulte est fréquente1. Malgré l’efficacité bien établie des psycho stimulants dans le traitement du TDAH, de 25 % à 30 % des patients y répondront inadéquatement ou auront une intolérance ou une contre-indication à ces derniers2. Comme les difficultés liées au TDAH peuvent survenir au réveil ou en soirée, certains patients ont besoin d’un médicament qui fait effet pendant 24 heures. Jusqu’à tout récemment, l’atomoxétine était l’unique agent non stimulant approuvé par Santé Canada qui satisfaisait à ce critère. La clonidine, quant à elle, était employée hors indication en monothérapie ou en traitement d’appoint chez les patients qui présentaient des maladies concomitantes associées ou dont l’état était mal maîtrisé par un psychostimulant. Par contre, l’action de courte durée ainsi que le profil d’effets indésirables du seul produit à base de clonidine offert au Canada en rendent l’utilisation complexe et la tolérabilité difficile. L’arrivée de la guanfacine à libération prolongée (Intuniv XR) semble donc répondre à un besoin.
depuis 2013 en monothérapie ou comme traitement d’appoint aux psychostimulants chez les enfants de 6 à 12 ans. Comme elle n’a pas de potentiel d’abus ou de dépendance, elle n’est pas une substance contrôlée.
COMMENT AGIT CE MÉDICAMENT ET QUELLE EST SON EFFICACITÉ ? La guanfacine aurait une action sélective sur le sous-type du récepteur a2a-adrénergiques postsynaptique du cortex préfrontal. Ce récepteur agirait sur les fonctions organisationnelles et la vigilance. Cette sélectivité, de 15 à 20 fois supérieure à celle de la clonidine, expliquerait le profil d’effets thérapeutiques et indésirables différent de la guanfacine, dont un moindre effet sédatif et hypotenseur3.
La guanfacine à libération prolongée est commercialisée aux États-Unis depuis 2009. Au Canada, elle est approuvée
La guanfacine s’administre une fois par jour, le matin ou le soir. Les comprimés doivent être avalés entiers. La dose de départ est de 1 mg. L’efficacité clinique est visible au bout de quelques jours à quelques semaines. Les doses peuvent être augmentées par palier de 1 mg tous les sept à quatorze jours, selon la réponse clinique et la tolérance du patient4. On a constaté une atténuation des symptômes à partir de 0,01 mg/kg/dose. La dose maximale étudiée actuellement est de 0,12 mg/kg/dose, jusqu’à concurrence de 4 mg. Lorsqu’on désire cesser l’utilisation, un sevrage graduel est nécessaire à raison de 1 mg tous les trois à sept jours afin de réduire le risque d’hypertension de rebond5.
Mmes Josianne Bibeau et Valérie Paquet, pharmaciennes, pratiquent à l’UMF-GMF JacquesCartier et au CSSS de l’Institut universitaire de gériatrie de Sherbrooke. Le Dr Michel Lapierre, omnipraticien, exerce à l’UMF-GMF Jacques-Cartier.
Deux études de courte durée contre placebo ont montré une amélioration significative du score ADHD-RS-IV chez des patients de 6 à 17 ans prenant de 1 mg à 4 mg de guanfacine à libération prolongée en monothérapie6,7. À titre indicatif, un plus grand nombre de patients ont vu leur état de santé s’améliorer selon l’échelle CGI-I avec la guanfacine à libération prolongée (de 50 % à 55 % contre 25,6 % dans le groupe
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TABLEAU
EFFETS INDÉSIRABLES LES PLUS FRÉQUENTS DE LA GUANFACINE5 Monothérapie
Effets indésirables
Guanfacine
Placebo
Guanfacine
Placebo
Céphalées
23,8 %
19,5 %
21,2 %
13,1 %
Somnolence
29,2 %
6,7 %
13,6 %
4,6 %
Sédation
9,9 %
4,7 %
4,3 %
2 %
Fatigue
14 %
3,4 %
9,6 %
2,6 %
Douleurs abdominales
9,9 %
7,4 %
8,3 %
2 %
témoin)6. Une méta-analyse comparant indirectement l’atomoxétine et la guanfacine à libération prolongée a été publiée. Bien qu’elle semble indiquer une supériorité de la guanfacine, plusieurs problèmes méthodologiques en limitent la fiabilité8. La guanfacine a aussi entraîné une amélioration significative du score ADHD-RS-IV, en association avec un psychostimulant en cas de réponse sous-optimale à ce dernier9. L’évaluation d’une dose optimisée chez l’adolescent et l’adulte est présentement en cours. Aucune étude clinique n’a toutefois encore été publiée sur les effets de la guanfacine à libération prolongée chez l’adulte. Malgré le manque de données sur le sujet, la guanfacine peut sembler intéressante dans le traitement du TDAH accompagné d’impulsivité, d’agres sivité, d’insomnie, d’anxiété, de tics ou de trouble de l’opposition. Quelques études de petite envergure ont été publiées ou sont en cours pour ces indications10. On peut aussi entrevoir une utilisation potentielle chez les adolescents ou les adultes souffrant de TDAH et d’hypertension artérielle et chez les patients atteints d’hypertension ou de tachycardie sous psychostimulants. Par ailleurs, comme la molécule ne cause pas de dépendance, elle constitue une bonne option pour les personnes susceptibles de souffrir de toxicomanie.
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Traitement d’appoint
LES PIÈGES À ÉVITER... Un arrêt brusque peut provoquer une hypertension de rebond, de la tachycardie, de la nervosité et de l’anxiété. La guanfacine ne se prête donc pas aux pauses thérapeutiques.
JE FAIS UNE RÉACTION : EST-CE QUE CE SONT MES PILULES ? Le profil d’effets indésirables de la guanfacine est différent de celui des psychostimulants. Les effets indésirables les plus fréquents sont résumés dans le tableau5. La sédation, la fatigue et la somnolence surviennent majoritairement en début de traitement ou après une augmentation de la dose et tendent à s’estomper avec le temps. Les baisses de la pression artérielle systolique (4 mmHg ou 5 mmHg) et diastolique (3 mmHg) et de la fréquence cardiaque constatées dans les études cliniques (de 6 bpm à 9 bpm) justifient le suivi de la pression artérielle et du pouls pendant le traitement et à l’arrêt. Un allongement de l’intervalle QTc (↑ moyenne de 5 ms) a été observé à dose thérapeutique chez les patients de 6 à 17 ans. Aucun cas de torsade de pointes n’a été signalé5.
Y A-T-IL UNE INTERACTION AVEC MES AUTRES MÉDICAMENTS ? La consommation de jus de pamplemousse est à éviter, car elle augmente
Le Médecin du Québec, volume 50, numéro 3, mars 2015
l’effet de la guanfacine de manière imprévisible. La guanfacine est un substrat important de l’isoenzyme CYP3A4. Les substrats ou inhibiteurs de cette isoenzyme pourront accroître l’exposition à la guanfacine. À l’inverse, les inducteurs de l’isoenzyme CYP3A4 en diminueront l’effet. L’administration concomitante de guanfacine et d’acide valproïque peut causer une élévation des taux sériques de cette dernière. Sur le plan pharmacodynamique, les antihypertenseurs, les médicaments bradycardisants ou les dépresseurs du système nerveux central peuvent avoir un effet additif.
ET LE PRIX ? La guanfacine à libération prolongée est offerte en quatre teneurs (1 mg, 2 mg, 3 mg et 4 mg). Le prix d’un comprimé varie ainsi de 3,20 $ à 5,27 $. Son coût mensuel est comparable à celui des autres médicaments à libération prolongée contre le TDAH.
EST-CE SUR LA LISTE OU PAS ? La guanfacine est remboursée comme médicament d’exception (formulaire), en association avec un psychostimulant chez les enfants et les adolescents atteints de TDAH dont les symptômes n’ont pas été bien maîtrisés par les deux traitements habituels en monothérapie, soit le méthylphénidate et une amphétamine à dose optimale. Pour toutes les autres indications, une autorisation de remboursement pour patient d’exception est nécessaire. La guanfacine est couverte par plusieurs assureurs privés, en monothérapie comme en traitement d’appoint. // Les auteurs tiennent à remercier la Dre Annick Vincent, psychiatre, pour la révision de cet article.
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CE QUE VOUS DEVEZ RETENIR h
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La guanfacine suscite un intérêt dans le traitement des patients atteints de TDAH, avec ou sans autres maladies concomitantes associées, chez qui la réponse aux psycho stimulants est sous-optimale. L’optimisation des doses peut être relativement rapide. Une surveillance de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque est nécessaire. La guanfacine ne se prête pas aux pauses thérapeutiques et doit être cessée graduellement de façon à éviter l’apparition d’une hypertension de rebond.
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Mmes Josianne Bibeau, Valérie Paquet et Dr Michel Lapierre n’ont déclaré aucun intérêt conflictuel.
BIBLIOGRAPHIE 1. Center for Disease Control and Prevention. Attention-Deficit/Hyperactivity Disorders (ADHD). Atlanta : CDC ; 10 décembre 2014. Site Internet : www.cdc. gov/ncbddd/adhd/data.html (Date de consultation : le 3 février 2015). 2. Faraone SV, McBurnett K, Sallee FR et coll. Guanfacine extended release: a novel treatment for attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents. Clin Ther 2013 ; 35 (11) : 1778-93. 3. Sallee F, Connor DF, Newcorn JH. A review of the rationale and clinical utilization of a2-adrenoreceptor agonists for the treatment of attentiondeficit/hyperactivity and related disorders. J Child Adolesc Psychopharmacol 2013 ; 23 (5) : 308-19. 4. Canadian Attention Deficit Hyperactivity Disorder Alliance (CADDRA). Lignes directrices canadiennes pour le TDAH. 3e éd. Toronto : CADDRA ; 2011. 160 p. Site Internet : www.caddra.ca/pdfs/fr_caddraGuidelines2011.pdf (Date de consultation : octobre 2014). 5. Shire Canada. Monographie du produit. Intuniv XR. Toronto : Shire Canada ; 2015. 38 p. Site Internet : www.shirecanada.com/fr/documents/INTUNIV_ XR_PM_FR.pdf (Date de consultation : octobre 2014). 6. Biederman J, Raun DM, Patel A et coll. A randomized, double-blind, placebocontrolled study of guanfacine extended release in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics 2008 ; 123 (3) : e73-e84. 7. Sallee FR, McGouch J, Wigal T et coll. Guanfacine extended release in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: a placebo-controlled trail. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2009 ; 48 (2) : 155-65. 8. Sikirica V, Findiling RL, Signorovitch J et coll. Comparative efficacy of guanfacine extended release versus atomoxetine for the treatment of attentiondeficit/hyperactivity disorder in children and adolescents: applying matching-adjusted indirect comparison methodology. CNS Drugs 2013 ; 27 (11) : 943-53. 9. Wilens TE, Bukstein O, Brams M et coll. A controlled trial of extendedrelease guanfacine and psychostimulants for attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2012 ; 51 (1) : 74-85. 10. Connor DF, Findling RL, Kollins SH et coll. Effects of guanfacine extended release on oppositional symptoms in children aged 6-12 years with attention-deficit hyperactivity disorder and oppositional symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. SNC Drugs 2010 ; 24 (9) : 755-68.
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