MONOGRAPHIE DE PRODUIT
Pr
OMNITROPEMC
somatropine [source ADNr] pour injection
Poudre lyophilisée pour injection : 5,8 mg/fiole Solution pour injection : 5 mg/1,5 mL, 10 mg/1,5 mL Norme pharmaceutique : Ph.Eur./USP Hormone de croissance humaine
Sandoz Canada Inc. 145, Jules-Léger Boucherville,QC J4B 7K8
Date de rédaction/de révision : 17 avril 2009
No de contrôle de la présentation : 113380
OMNITROPE (somatropine pour injection)
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Table des matières PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ.......................................... 3 RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ........................................................................ 3 DESCRIPTION ........................................................................................................................................ 3 INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ....................................................................................... 4 CONTRE-INDICATIONS........................................................................................................................ 4 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS................................................................................................. 5 EFFETS INDÉSIRABLES ....................................................................................................................... 8 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES............................................................................................. 15 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................................. 16 SURDOSAGE ........................................................................................................................................ 19 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...................................................................... 19 STABILITÉ ET RANGEMENT ............................................................................................................. 26 FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT........................................... 26 PART II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ......................................................................................... 28 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES....................................................................................... 28 ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................................. 29 PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ........................................................................................................ 44 TOXICOLOGIE ..................................................................................................................................... 45 RÉFÉRENCES....................................................................................................................................... 48 PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR (poudre lyophilisée).................................... 49 PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR (solution pour injection)............................... 54
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OMNITROPEMC
Somatropine pour injection PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie d’administration
Forme posologique/teneur
Ingrédients non médicinaux cliniquement importants*
5,8 mg/fiole : produit fourni avec un diluant contenant 1,5 % d’alcool benzylique à titre d’agent de conservation. Solution : 5 mg/1,5 mL : mannitol, alcool Injection sous-cutanée 5 mg/1,5 mL (3,3 mg/mL) benzylique (à titre d’agent de et conservation) 10 mg/1,5 mL (6,7 mg/mL) 10 mg/1,5 mL : phénol (à titre d’agent de conservation) * Pour obtenir la liste complète, voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT. Injection sous-cutanée
Poudre lyophilisée : 5,8 mg/fiole
DESCRIPTION Omnitrope (somatropine pour injection) est une hormone polypeptidique issue de l’ADN recombinant. Il contient 191 résidus d’acides aminés et a un poids moléculaire de 22 125 daltons. La séquence d’acides aminés du produit est identique à celle de l’hormone de croissance humaine de source hypophysaire (somatropine). Omnitrope est synthétisé dans une souche d’Escherichia coli modifiée par l'addition du gène de l’hormone de croissance humaine. Omnitrope est offert en deux formes posologiques : une poudre blanche lyophilisée stérile et une solution transparente incolore stérile, toutes deux destinées à l’injection sous-cutanée.
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INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE Enfants Omnitrope (somatropine pour injection) est indiqué dans le traitement du : ·
déficit somatropine (hormone de croissance) chez les enfants : traitement de longue durée chez les enfants présentant un retard de croissance lié à la sécrétion inadéquate d’hormone de croissance endogène. Les autres causes d’insuffisance staturale devraient être exclues.
Adultes Omnitrope (somatropine pour injection) est indiqué en présence de : ·
déficit somatropine (hormone de croissance) chez les adultes : traitement substitutif de longue durée chez les adultes présentant un déficit en hormone de croissance lié à une pathologie hypothalamo-hypophysaire sous-jacente ou qui ont accusé un retard de croissance durant leur enfance. Le déficit somatropine devrait être confirmé au moyen d’un test adéquat de stimulation de l’hormone de croissance. Les patients dont le déficit en hormone de croissance a été diagnostiqué durant l’enfance devraient être testés de nouveau avant le début du traitement.
Personnes âgées (> 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’Omnitrope chez les patients âgés de 65 ans ou plus n’ont pas été évaluées lors d’études cliniques. Enfants (< 3 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’Omnitrope chez les enfants de moins de 3 ans n’ont pas été évaluées lors d’études cliniques. CONTRE-INDICATIONS Omnitrope (somatropine pour injection) ne doit pas être administré aux patients présentant des signes de néoplasie évolutive. Les lésions intracrâniennes ne doivent présenter aucun signe d’évolution, et le traitement antitumoral doit être terminé avant l’instauration du traitement par Omnitrope. Le traitement par Omnitrope doit être interrompu en présence de signes de croissance tumorale. Omnitrope ne doit pas être utilisé pour favoriser la croissance chez les enfants dont les épiphyses sont soudées. Omnitrope ne doit pas être administré aux patients ayant une maladie aiguë grave après une chirurgie cardiaque ou abdominale ou des traumatismes accidentels multiples, ni à des patients présentant une insuffisance respiratoire aiguë. Dans le cadre d’études cliniques, l’administration de doses élevées d’une autre somatropine a été associée à une augmentation significative de la morbidité et de la mortalité chez ces patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). OMNITROPE (somatropine pour injection)
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L’hormone de croissance est contre-indiquée chez les patients atteints du syndrome de Prader-Willi présentant une obésité grave ou un trouble respiratoire grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). La poudre lyophilisée Omnitrope à 5,8 mg/fiole reconstituée avec de l’eau bactériostatique pour injection (conservée avec de l’alcool benzylique) comme diluant et la solution Omnitrope à 5 mg/1,5 mL, qui contient également de l’alcool benzylique comme agent de conservation, ne doivent pas être administrées aux nouveau-nés ni aux patients présentant une sensibilité connue à l’alcool benzylique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Omnitrope est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à la somatropine ou à tout ingrédient des préparations. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Mises en garde et précautions importantes ·
·
On a signalé des décès associés à l’administration d’une hormone de croissance chez des enfants atteints du syndrome de Prader-Willi qui présentaient au moins un des facteurs de risque suivants : obésité grave, antécédents de troubles respiratoires ou d’apnée du sommeil, ou infection respiratoire non caractérisée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – ANOMALIES CONGÉNITALES). Le traitement par la somatropine ne doit pas être instauré chez les patients ayant une maladie aiguë grave et souffrant de complications après une chirurgie à cœur ouvert, une chirurgie abdominale ou des traumatismes accidentels multiples, ni à des patients présentant une insuffisance respiratoire aiguë ou des affections similaires (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – CONSIDÉRATIONS PÉRIOPÉRATOIRES).
GÉNÉRALITÉS Le traitement par Omnitrope (somatropine pour injection), comme par d’autres hormones de croissance, doit se faire sous la supervision de médecins expérimentés dans le diagnostic et la prise en charge de patients présentant un déficit en hormone de croissance. Les patients et les soignants qui administrent Omnitrope dans des situations sans surveillance médicale doivent recevoir une formation et des consignes adéquates, sur l’utilisation appropriée d’Omnitrope, d’un médecin ou d’autres professionnels de la santé dûment qualifiés. OMNITROPE (somatropine pour injection)
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CARCINOGENÈSE ET MUTAGENÈSE
Aucune étude n’a été menée sur le potentiel mutagène ou cancérogène d’Omnitrope. ANOMALIES CONGÉNITALES
Syndrome de Prader-Willi (voir CONTRE-INDICATIONS) : On a signalé des décès après l’instauration d’un traitement par l’hormone de croissance chez des enfants atteints du syndrome de Prader-Willi qui présentaient au moins un des facteurs de risque suivants : obésité grave, antécédents d’obstruction des voies aériennes supérieures ou d’apnée du sommeil, ou infection non caractérisée. Ces facteurs de risque exposeraient davantage les sujets de sexe masculin que les sujets de sexe féminin. SYSTÈME ENDOCRINIEN ET MÉTABOLISME
Il faut faire preuve de prudence lors de l’administration d’une hormone de croissance à des patients diabétiques, et il est possible que la dose d’insuline doive être ajustée à l’instauration du traitement par Omnitrope. Les personnes atteintes de diabète ou d’intolérance au glucose doivent être suivies de près pendant le traitement par Omnitrope. Les patients présentant des facteurs de risque d’intolérance au glucose, par exemple les patients obèses ou ayant des antécédents familiaux de diabète de type II, doivent également faire l’objet d’une surveillance étroite. L’hormone de croissance pouvant entraîner l’insulinorésistance, il faut être à l’affût de tout signe d’intolérance au glucose. En cas d’hypopituitarisme (déficit de plusieurs hormones), l’hormonothérapie substitutive standard doit être surveillée de près lorsque le traitement par Omnitrope est instauré. L’hypothyroïdie peut se manifester pendant le traitement par Omnitrope. Comme l’hypothyroïdie non traitée peut empêcher une réponse optimale au traitement par Omnitrope, les patients doivent, à intervalles réguliers, se soumettre à des épreuves de la fonction thyroïdienne et recevoir des hormones thyroïdiennes au besoin.
HÉMATOLOGIE
Le traitement par l’hormone de croissance peut entraîner une augmentation des taux sériques de phosphore inorganique, de phosphatase alcaline et du facteur de croissance 1 analogue à l’insuline (IGF-1). SYSTÈME IMMUNITAIRE
Des réactions allergiques locales ou générales peuvent survenir. Les parents ou les patients doivent être informés de la possibilité de telles réactions et de la nécessité de consulter promptement un médecin, le cas échéant.
APPAREIL LOCOMOTEUR
L’épiphysiolyse fémorale supérieure se manifeste plus souvent chez les enfants présentant des troubles endocriniens, incluant un déficit en hormone de croissance. La manifestation de signes de claudication ou de douleurs à la hanche ou au genou chez un enfant traité par une hormone de croissance doit faire l’objet d’une évaluation. OMNITROPE (somatropine pour injection)
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L’évolution d’une scoliose existante est possible chez les patients présentant une croissance rapide. Comme l’hormone somatotrope accélère la croissance, il convient de surveiller l’évolution de la scoliose chez les patients ayant de tels antécédents de scoliose, qui reçoivent l’hormone de croissance. Cependant, l’hormone de croissance ne semble pas augmenter l’incidence de scoliose. SYSTÈME NERVEUX
On examinera fréquemment les patients qui ont un déficit somatotrope secondaire à une lésion intracrânienne afin de déceler l’évolution ou la récurrence de la maladie sous-jacente. L’hypertension intracrânienne accompagnée d’un œdème papillaire, de troubles visuels, de céphalées, de nausées et/ou de vomissements a été signalée chez un petit nombre de patients traités par l’hormone de croissance. Les symptômes surviennent habituellement dans les huit (8) premières semaines du traitement. Dans tous les cas signalés, les signes et symptômes associés à l’hypertension intracrânienne ont disparu après l’arrêt du traitement ou la réduction de la dose d’hormone de croissance. Un examen du fond de l’œil est recommandé au début du traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement par une hormone de croissance. CONSIDÉRATIONS PÉRIOPÉRATOIRES
Voir la section CONTRE-INDICATIONS pour obtenir des renseignements sur l’augmentation du taux de mortalité chez les patients présentant une maladie aiguë grave et traités dans les unités de soins intensifs en raison de complications après une chirurgie à cœur ouvert ou abdominale, de traumatismes accidentels multiples, ou d’insuffisance respiratoire aiguë. L’innocuité de l’administration continue d’hormone de croissance à des patients recevant un traitement substitutif pour des indications approuvées et qui manifestent en même temps ces maladies n’a pas été établie. Par conséquent, il faut soupeser les bienfaits par rapport aux risques possibles du maintien du traitement par l’hormone de croissance chez les patients ayant une maladie aiguë grave. SENSIBILITÉ/RÉSISTANCE
Les patients présentant une sensibilité connue à l’alcool benzylique ne doivent pas utiliser Omnitrope à 5,8 mg/fiole reconstitué avec de l’eau bactériostatique pour injection comme diluant ni Omnitrope à 5 mg/1,5 mL étant donné que les deux préparations contiennent de l’alcool benzylique. Sensibilité au diluant : l’alcool benzylique a été associé à des effets toxiques chez les nouveau-nés. L’eau bactériostatique pour injection, le diluant à utiliser avec Omnitrope en poudre lyophilisée à 5,8 mg/fiole, contient de l’alcool benzylique comme agent de conservation. Par conséquent, il ne doit pas être utilisé chez les nouveau-nés. Omnitrope en solution à 5 mg/1,5 mL contient également de l’alcool benzylique comme agent de conservation. Il ne doit pas être utilisé chez les nouveau-nés. POPULATIONS PARTICULIÈRES
Femmes enceintes : Omnitrope n’a pas fait l’objet d’études sur la reproduction. Les effets d’Omnitrope sur le fœtus, lorsqu’il est administré à une femme enceinte, ou sur la fonction de OMNITROPE (somatropine pour injection)
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reproduction sont aussi inconnus. Omnitrope ne doit être administré aux femmes enceintes que si les bienfaits l’emportent sur les risques. Femmes qui allaitent : Aucune étude n’a été menée sur l’administration d’Omnitrope aux femmes qui allaitent. On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel, il faut faire preuve de prudence quand Omnitrope est administré à une femme qui allaite. Enfants (< 3 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’Omnitrope n’ont pas été évaluées lors d’études cliniques chez les enfants de moins de 3 ans. On doit user de prudence quand on administre Omnitrope en poudre lyophilisée reconstitué avec de l’eau bactériostatique pour injection (conservée avec de l’alcool benzylique) et la solution pour injection Omnitrope à 5 mg/1,5 mL (conservée avec de l’alcool benzylique) à des enfants de moins de 3 ans, malgré l’absence d’information sur la toxicité de l’alcool benzylique chez ce groupe d’âge. La dose toxique chez les prématurés est de 100 à 250 mg/kg par jour. Adultes – patients postpubertaires atteints d’un déficit somatotrope : avant de poursuivre le traitement à l’âge adulte, le patient postpubertaire dont le déficit somatotrope a été traité pendant l’enfance par l’hormone de croissance en traitement substitutif doit être réévalué au moyen des épreuves appropriées, comme il est décrit dans la section INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE. Si le maintien du traitement est indiqué, Omnitrope doit être administré à la dose réduite recommandée chez les adultes atteints d’un déficit en hormone de croissance. Patients âgés (> 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’Omnitrope chez les patients âgés de 65 ans et plus n’ont pas été évaluées lors d’études cliniques. Les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets d’Omnitrope et plus susceptibles de manifester des effets indésirables. Insuffisants rénaux ou hépatiques : Aucune étude n’a été menée sur l’utilisation d’Omnitrope chez cette population de patients. SURVEILLANCE ET ESSAIS DE LABORATOIRE Voir HÉMATOLOGIE, SYSTÈME ENDOCRINIEN ET MÉTABOLISME et APPAREIL LOCOMOTEUR.
EFFETS INDÉSIRABLES APERÇU DES EFFETS INDÉSIRABLES DU MÉDICAMENT
Deux cas d’effets indésirables graves (1 %), soit l’aggravation d’une scoliose préexistante, ont été signalés lors des études cliniques sur Omnitrope menées chez les enfants. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (> 5 %) lors des études cliniques sur Omnitrope sous forme de poudre menées chez les enfants ont été les suivants : réaction au point d’injection (12 %), éosinophilie (9 %), céphalées (6 %). Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (> 5 %) lors d’études cliniques sur la solution Omnitrope menées chez les enfants ont été les suivants : hausse de l’hémoglobine glycosylée (HbA1c) (9 %), éosinophilie OMNITROPE (somatropine pour injection)
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(7 %), réaction au point d’injection (7 %). Chez les enfants, les effets indésirables entraînant le plus couramment une intervention clinique après l’administration d’Omnitrope sous forme de poudre ont été l’hypothyroïdie (3 %) et les céphalées (2 %). Chez les enfants, les effets indésirables entraînant le plus couramment une intervention clinique après l’administration de la solution d’Omnitrope ont été les céphalées (4 %) et les infections des voies respiratoires supérieures (2 %). Les effets suivants ont été observés chez les patients sous somatropines (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) : ·
·
· ·
réactions de courte durée au point d’injection telles que douleur, engourdissements, rougeur et tuméfaction. L’administration sous-cutanée de l’hormone de croissance au même point d’injection pendant une longue période peut entraîner une lipoatrophie locale; déséquilibre hydrique (œdème), douleurs aux articulations, douleurs musculaires, raideur des mains et des pieds, engourdissements. En général, ces effets indésirables se manifestent au début du traitement par l’hormone de croissance et sont également liés à la dose. Ils sont fréquents chez les adultes, mais rares chez les enfants; syndrome du canal carpien chez les adultes; hypertension intracrânienne bénigne, diabète sucré.
En raison de la présence d’alcool benzylique dans Omnitrope, des réactions d’hypersensibilité généralisée, bien que rares, sont possibles. Aucun cas n’a été signalé au cours des études cliniques. La leucémie a été signalée chez un petit nombre d’enfants traités par l’hormone de croissance, incluant l’hormone de croissance d’origine hypophysaire et l’hormone de croissance recombinante. Le lien, s’il en existe un, entre la leucémie et le traitement par l’hormone de croissance demeure incertain. EFFETS INDÉSIRABLES DU MÉDICAMENT OBSERVÉS LORS DES ÉTUDES CLINIQUES Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très précises, les taux d’effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux notés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux signalés lors d’études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament tirés d’études cliniques permettent de déterminer les effets indésirables liés au médicament et leurs taux approximatifs. EFFETS INDÉSIRABLES DU MÉDICAMENT SIGNALÉS LORS D’ÉTUDES CLINIQUES SUR OMNITROPE Comme pour tout médicament à base de protéines, la formation d’anticorps neutralisant l’hormone de croissance peut survenir chez un petit nombre de patients. Lorsque la capacité de liaison de ces anticorps était inférieure à 2 mg/L, la croissance n’a pas été atténuée. Dans certains OMNITROPE (somatropine pour injection)
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cas, lorsque la capacité de liaison était > 2 mg/L, on a observé une entrave à la réponse de croissance. Les préparations d’Omnitrope contiennent une faible quantité de peptides d’Escherichia coli de la cellule hôte. On trouve des anticorps de ces peptides chez un faible pourcentage de patients traités par Omnitrope, mais ils ne semblent pas revêtir de signification clinique. Les effets suivants ont été observés lors des études cliniques sur Omnitrope menées chez des enfants présentant un déficit en hormone de croissance :
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Effets indésirables les plus fréquents (≥ 1 %) d’Omnitrope et de Genotropin® Tableau 1a : Fréquence des effets indésirables liés au médicament* signalés chez ≥1 % des enfants présentant un déficit en hormone de croissance (études EP2K-99-PhIII/EP2K-00PhIIIFo) Omnitrope – lyophilisat CV1 Genotropin® n = 44 n = 45 Terme privilégié n (%) n (%) Anémie 1 (2 %) 0 (0 %) Anorexie 1 (2 %) 1 (2 %) Arthralgie 1 (2 %) 0 (0 %) Augmentation de l’ALT (SGPT) 0 (0 %) 1 (2 %) Augmentation de l’AST (SGOT) 0 (0 %) 1 (2 %) Baisse de la thyrotropine (TSH) 0 (0 %) 2 (4 %) Baisse de la thyroxine (T4) 0 (0 %) 1 (2 %) Céphalées 3 (7 %) 3 (7 %) Coma 1 (2 %) 0 (0 %) Conjonctivite 0 (0 %) 1 (2 %) Douleur 1 (2 %) 0 (0 %) Douleur au point d’injection 0 (0 %) 1 (2 %) Douleur aux jambes 1 (2 %) 1 (2 %) Douleurs abdominales 1 (2 %) 0 (0 %) Éosinophilie 5 (11 %) 3 (7 %) Fièvre 1 (2 %) 0 (0 %) Hématome 4 (9 %) 5 (11 %) Hypercholestérolémie 1 (2 %) 0 (0 %) Hyperglycémie 1 (2 %) 0 (0 %) Hypertriglycéridémie 2 (5 %) 2 (4 %) Hypothyroïdie 6 (14 %) 2 (4 %) Œdème du visage 1 (2 %) 0 (0 %) Pharyngite 0 (0 %) 1 (2 %) Polyurie 0 (0 %) 1 (2 %) Prurit 1 (2 %) 0 (0 %) Purpura 0 (0 %) 1 (2 %) Scoliose 0 (0 %) 1 (2 %) Souffle cardiaque 1 (2 %) 0 (0 %) Taux élevé d’HbA1c 4 (9 %) 3 (7 %) Vision anormale 0 (0 %) 1 (2 %) * Liés au médicament = lien possible, probable ou indéterminé avec le médicament à l’étude. n = nombre de patients 1 = non commercialisé
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Tableau 1b : Fréquence des effets indésirables liés au médicament* signalés chez ≥1 % des enfants présentant un déficit en hormone de croissance (étude EP2K-00-PhIIIAQ – Partie A) Omnitrope Omnitrope liquide lyophilisat n = 45 n = 44 Terme privilégié n (%) n (%) Arthralgie 0 (0 %) 1 (2 %) Bronchite 0 (0 %) 1 (2 %) Céphalées 2 (5 %) 2 (4 %) Douleur aux jambes 1 (2 %) 1 (2 %) Éosinophilie 2 (5 %) 3 (7 %) Hématome 2 (5 %) 1 (2 %) Hypercholestérolémie 1 (2 %) 1 (2 %) Hypertriglycéridémie 1 (2 %) 1 (2 %) Hypothyroïdie 0 (0 %) 1 (2 %) Scoliose 0 (0 %) 1 (2 %) Taux élevé d’HbA1c 0 (0 %) 3 (7 %) * Liés au médicament = lien possible, probable ou indéterminé avec le médicament à l’étude. n = nombre de patients
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Tableau 1c : Fréquence des effets indésirables liés au médicament* signalés chez ≥ 1 % des enfants présentant un déficit en hormone de croissance (étude EP2K-00-PhIIIAQ – Partie B) Omnitrope liquide n = 89 Terme privilégié n (%) Augmentation de la phosphatase alcaline 4 (4 %) Baisse de la thyrotropine (TSH) 2 (2 %) Bilirubinémie 1 (1 %) Céphalées 3 (3 %) Convulsions 1 (1 %) Douleur 1 (1 %) Douleur aux jambes 2 (2 %) Éosinophilie 8 (9 %) Hématome 7 (8 %) Hyperglycémie 2 (2 %) Hypertriglycéridémie 1 (1 %) Hypocholestérolémie 1 (1 %) Hypothyroïdie 1 (1 %) Leucocytose 1 (1 %) Leucopénie 2 (2 %) Scoliose 1 (1 %) Taux élevé de HbA1c 10 (11 %) Troubles endocriniens (sans autre indication) 1 (1 %) * Liés au médicament = lien possible, probable ou indéterminé avec le médicament à l’étude. n = nombre de patients
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Tableau 1d : Fréquence des effets indésirables liés au médicament* signalés chez ≥1 % des enfants présentant un déficit en hormone de croissance (études EP2K-02-PhIII-Lyo et EP2K-00-PhIIIb-E) EP2K-02-PhIII-Lyo1 EP2K-00-PhIIIb-E2 n = 51 n = 50 Terme privilégié n (%) n (%) Arthralgie 1 (2 %) 0 (0 %) Céphalées 4 (8 %) 1 (2 %) Contusion 1 (2 %) 0 (0 %) Dermatite 0 (0 %) 1 (2 %) Douleur au cou 1 (2 %) 0 (0 %) Douleur au point d’injection 0 (0 %) 1 (2 %) Douleur aux membres 1 (2 %) 0 (0 %) Douleurs abdominales 1 (2 %) 0 (0 %) Éosinophilie 6 (12 %) 0 (0 %) Érythème au point d’injection 1 (2 %) 0 (0 %) Fatigue 1 (2 %) 0 (0 %) Hémorragie au point d’injection 5 (10 %) 0 (0 %) Hypothyroïdie 4 (8 %) 0 (0 %) Inflammation au point d’injection 1 (2 %) 0 (0 %) Lipodystrophie acquise 1 (2 %) 0 (0 %) Migraine 0 (0 %) 1 (2 %) Myopie 1 (2 %) 0 (0 %) Œdème au point d’injection 1 (2 %) 0 (0 %) Pharyngite virale 0 (0 %) 1 (2 %) Pyrexie 1 (2 %) 0 (0 %) Réaction au point d’injection 1 (2 %) 0 (0 %) Résultat anormal à l’examen du fond de l’œil 1 (2 %) 0 (0 %) Rhinopharyngite 1 (2 %) 0 (0 %) Scoliose 3 (6 %) 0 (0 %) Taux accru de phosphatase alcaline dans le sang 1 (2 %) 0 (0 %) Taux accru d’hémoglobine glycosylée 1 (2 %) 0 (0 %) Tendinite 0 (0 %) 1 (2 %) Test de détection des anticorps, résultat anormal 0 (0 %) 2 (4 %) Vomissements 0 (0 %) 1 (2 %) * Liés au médicament = lien possible, probable ou indéterminé avec le médicament à l’étude. n = nombre de patients 1 = 24 mois 2 = jusqu’à 30 mois
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Effets indésirables du médicament moins fréquemment observés lors des études cliniques (< 1 %) Liste des effets indésirables liés au médicament signalés chez les enfants atteints de déficit en hormone de croissance (< 1 %) : -
hypothyroïdie scoliose arthralgie hypercholestérolémie hypertriglycéridémie pharyngite douleur bronchite convulsions troubles endocriniens bilirubinémie leucocytose vomissements tendinite migraine dermatite
En ce qui a trait aux effets indésirables des produits à base de somatropine signalés chez les adultes, le traitement substitutif du déficit en hormone de croissance chez les adultes est souvent accompagné de signes et de symptômes de rétention aqueuse comme l’œdème, l’arthralgie et la paresthésie. Des douleurs musculosquelettiques et/ou une raideur peuvent aussi se manifester. Ces effets surviennent généralement tôt après le début du traitement, et leur fréquence et leur prévalence diminuent au fil du temps. Dans la plupart des cas, la gravité de ces effets est de légère ou modérée. Un patient a présenté un diabète sucré pendant le traitement par Genotropin®, qui était probablement attribuable au traitement. Les effets suivants ont aussi été rarement signalés : syndrome du canal carpien, céphalées, dorsalgie, myalgie et hypo-esthésie. EFFETS INDÉSIRABLES OBSERVÉS APRÈS LA COMMERCIALISATION DU MÉDICAMENT Les données recueillies après la commercialisation d’Omnitrope n’ont révélé aucune réaction indésirable inattendue au médicament. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Interactions médicament-médicament Aucune étude n’a été menée sur les interactions d’Omnitrope avec d’autres médicaments. Le traitement concomitant par des glucocorticoïdes peut inhiber l’effet stimulateur de l’hormone de croissance humaine. Chez les enfants présentant un déficit en hormone de croissance et un déficit en hormone adrénocorticotrope coexistant, la dose de la glucocorticothérapie substitutive doit être ajustée minutieusement pour éviter un effet inhibiteur sur la croissance (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, SYSTÈME ENDOCRINIEN ET MÉTABOLISME). OMNITROPE (somatropine pour injection)
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Un nombre limité de données publiées indique que le traitement par l’hormone de croissance augmente la clairance de l’antipyrine par le cytochrome P450 (CYP450) chez l’humain. Ces données laissent supposer que l’administration de l’hormone de croissance peut altérer la clairance de composés réputés pour être métabolisés par les enzymes hépatiques du CYP450 (par ex., les corticostéroïdes, les stéroïdes sexuels, les anticonvulsivants, la cyclosporine). Une surveillance étroite est recommandée lorsque l’hormone de croissance est administrée en concomitance avec d’autres médicaments réputés pour être métabolisés par les enzymes hépatiques du CYP450. Tableau 2 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles d’Omnitrope Classe thérapeutique Glucocorticoïdes
Cytochrome P450
Effet
Commentaire clinique
Le traitement concomitant par des glucocorticoïdes peut inhiber l’effet stimulateur de l’hormone de croissance humaine.
Chez les patients présentant un déficit en hormone adrénocorticotrope coexistant, la dose de la glucocorticothérapie substitutive doit être ajustée minutieusement pour éviter un effet inhibiteur sur la croissance. La somatropine peut être un Ces patients doivent faire l’objet inducteur de l’enzyme 3A4 du d’un suivi afin de vérifier CYP450 lorsqu’elle est l’efficacité clinique de ces administrée en concomitance avec médicaments. des médicaments métabolisés par les enzymes hépatiques du CYP450.
INTERACTIONS MÉDICAMENT-ALIMENTS Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies. INTERACTIONS MÉDICAMENT-PLANTES À BASE D’HERBES MÉDICINALES Les interactions avec les plantes à base d’herbes médicinales n’ont pas été établies. EFFETS DU MÉDICAMENT SUR LES ÉPREUVES DE LABORATOIRE Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies. POSOLOGIE ET ADMINISTRATION POSOLOGIE RECOMMANDÉE ET AJUSTEMENT POSOLOGIQUE Le schéma posologique d’Omnitrope (somatropine pour injection) doit être personnalisé. Les doses doivent être administrées par injections sous-cutanées (de préférence en soirée). Omnitrope peut être administré dans la cuisse, la fesse ou l’abdomen; il faut faire la rotation des points d'injection pour diminuer les risques de lipoatrophie. OMNITROPE (somatropine pour injection)
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Trouble de croissance chez les enfants attribuable à une sécrétion inadéquate de l’hormone de croissance endogène : la dose quotidienne recommandée est généralement de 0,025 à 0,035 mg/kg de poids corporel. Déficit en hormone de croissance chez les adultes : La dose initiale recommandée est de 0,15 à 0,3 mg/jour. La dose doit être augmentée au besoin en fonction de l’âge et du sexe de chaque patient, jusqu’à une dose d’entretien quotidienne maximale de 1,33 mg. Les femmes peuvent avoir besoin de doses plus élevées que les hommes. Étant donné que la production endogène de l’hormone de croissance diminue habituellement avec l’âge, il est possible qu’une réduction de la dose soit nécessaire. La réponse clinique, les effets secondaires et le dosage de l’IGF-1 sérique peuvent aider à déterminer les ajustements posologiques. Le taux d’IGF-1 ne doit pas excéder la limite supérieure de la normale correspondant à l’âge et au sexe. DOSE OUBLIÉE En cas d’oubli d’une dose d’Omnitrope, il n’est pas recommandé de doubler la dose suivante. Administrer la dose habituelle suivante au moment prévu. Le patient doit communiquer avec son médecin pour lui demander conseil.
ADMINISTRATION
Omnitrope (somatropine pour injection) – fioles de 5,8 mg : Reconstitution Omnitrope (somatropine pour injection) en poudre lyophilisée est offert en fioles de 5,8 mg : ·
Fiole de 5,8 mg de poudre lyophilisée d’Omnitrope : ajouter 1,14 mL d’eau bactériostatique pour injection (conservée avec de l’alcool benzylique). La concentration de la solution reconstituée est de 5 mg/mL. Après reconstitution, la solution peut être conservée au réfrigérateur pendant un maximum de 28 jours, à une température comprise entre 2 et 8 °C.
Pour préparer la solution Omnitrope, désinfecter d’abord, à l’aide d’un tampon imbibé d’alcool, les membranes en caoutchouc de la fiole et de la cartouche contenant le diluant. Ensuite, injecter lentement l’eau bactériostatique pour injection contenue dans la cartouche dans la fiole d’Omnitrope à l’aide de l’ensemble de transfert. Suivre les instructions fournies avec l’ensemble de transfert. Faire tournoyer doucement la fiole de produit reconstitué jusqu’à dissolution complète du contenu. Ne pas agiter. La solution d’Omnitrope doit être limpide après reconstitution. Si la solution est trouble ou contient des particules, il ne faut pas l’utiliser. Remettre toute la solution dissoute dans la cartouche à l’aide de l’ensemble de transfert. Cette présentation est à usages multiples. Elle doit être exclusivement administrée avec le stylo Omnitrope Pen L, un dispositif d’injection spécialement conçu pour être utilisé avec la solution pour injection reconstituée Omnitrope à 5 mg/mL. Les solutions doivent être administrées à OMNITROPE (somatropine pour injection)
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l’aide des aiguilles stériles et jetables pour le stylo. La solution doit être limpide. Ne pas injecter la solution si elle est trouble. Les patients et les soignants doivent recevoir une formation et des directives adéquates d’un médecin ou de tout autre professionnel de la santé dûment qualifié, sur l’utilisation appropriée des fioles d’Omnitrope, de la cartouche de diluant, de l’ensemble de transfert et du stylo. Après la reconstitution de la solution et la première injection, la cartouche de diluant doit rester dans le stylo Pen L et être conservée au réfrigérateur entre 2 et 8 °C. Omnitrope (somatropine pour injection) – cartouches de 5 mg/1,5 mL; 10 mg/1,5 mL Les solutions pour injection Omnitrope 5 mg/1,5 mL et 10 mg/1,5 mL sont des solutions stériles prêtes à l’emploi présentées dans des cartouches pour le stylo. Les deux présentations sont à usages multiples. Elles doivent être exclusivement administrées avec les stylos Omnitrope Pen 5 et Omnitrope Pen 10, spécialement conçus pour être utilisés avec Omnitrope à 5 mg/1,5 mL et Omnitrope à 10 mg/1,5 mL, respectivement. Les solutions doivent être administrées à l’aide des aiguilles stériles et jetables pour le stylo. La solution doit être limpide avant l’insertion de la cartouche dans le stylo. Ne pas injecter si la solution est trouble. Les patients et les soignants doivent recevoir une formation et des directives adéquates d’un médecin ou de tout autre professionnel de la santé dûment qualifié sur l’utilisation appropriée des cartouches et des stylos Omnitrope. Après la première injection, le contenu de la cartouche doit être utilisé dans les 28 jours suivants. La cartouche doit rester dans le stylo et être conservée au réfrigérateur entre 2 et 8 ºC. Ne pas congeler. Protéger de la lumière. Une description générale du processus d’administration est donnée ci-dessous. Les instructions du fabricant fournies avec les stylos doivent être suivies pour charger la cartouche, fixer l’aiguille d’injection et administrer le produit. Se laver les mains. 1. S’assurer que la solution dans la cartouche est limpide et incolore avant d’insérer la cartouche dans le stylo. Ne pas utiliser si la solution est trouble ou contient des particules. 2. Désinfecter la membrane de caoutchouc de la cartouche avec un tampon imbibé d’alcool. 3. Insérer la cartouche dans le stylo Omnitrope Pen en suivant les instructions fournies avec le stylo. 4. Nettoyer le point d’injection avec un tampon imbibé d’alcool. 5. Administrer la dose appropriée par injection sous-cutanée en utilisant une aiguille stérile pour stylo. Faire la rotation des points d’injection pour éviter une lipoatrophie. 6. Retirer l’aiguille du stylo et la jeter conformément aux exigences locales en la matière.
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SURDOSAGE On dispose de peu de données sur le surdosage aigu ou prolongé avec Omnitrope. L’hormone de croissance administrée par voie intraveineuse s’est révélée capable d’entraîner une baisse aiguë du glucose plasmatique suivie d’une hyperglycémie. On croit que l’administration de doses élevées d’Omnitrope par voie sous-cutanée pourrait avoir le même effet en de rares occasions. Le surdosage prolongé pourrait entraîner des signes et symptômes d’acromégalie évoquant la production excessive d'hormone de croissance humaine. MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE MODE D’ACTION Omnitrope (somatropine pour injection) est une hormone de croissance humaine produite par la technologie de l’ADN recombinant. La protéine somatropine renferme la même séquence d’acides aminés que l’hormone de croissance humaine d’origine hypophysaire. Les études in vitro, précliniques et cliniques ont démontré que les somatropines ont un effet thérapeutique équivalant à celui de l’hormone de croissance humaine d’origine hypophysaire et des caractéristiques pharmacocinétiques similaires chez les adultes en bonne santé. Chez les enfants présentant un déficit en hormone de croissance, le traitement par la somatropine stimule la croissance staturale et normalise les concentrations du facteur de croissance 1 analogue à l’insuline (IGF-1). Chez les adultes présentant un déficit en hormone de croissance, le traitement par la somatropine entraîne une réduction de la masse adipeuse, une augmentation de la masse maigre, des modifications d’ordre métabolique incluant des changements favorables du métabolisme des lipides et une normalisation des concentrations d’IGF-1. De plus, les effets présentés ci-dessous ont été démontrés avec Omnitrope (somatropine pour injection) et/ou l’hormone de croissance humaine de source hypophysaire. Croissance tissulaire ·
Croissance du squelette : la somatropine stimule la croissance du squelette chez les enfants qui accusent un retard statural à cause d’un déficit somatotrope endogène. L'augmentation mesurable de la longueur du corps après l’administration de la somatropine est le résultat de son effet sur les plaques cartilagineuses des os longs. Les concentrations sériques de l’IGF-1, qui peut jouer un rôle dans la croissance du squelette, sont généralement faibles chez les enfants présentant un déficit en hormone de croissance, mais ont tendance à augmenter pendant le traitement par Omnitrope. On a également observé des hausses de la concentration moyenne de phosphatase alcaline sériques.
·
Croissance cellulaire : on a établi que le nombre de cellules du muscle squelettique est
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moindre chez les enfants de faible stature présentant un déficit somatotrope endogène par comparaison aux populations pédiatriques normales. Le traitement par la somatropine pour injection entraîne une augmentation à la fois du nombre et de la taille des cellules des muscles squelettiques. Métabolisme des protéines La croissance staturale est partiellement facilitée par une augmentation de la synthèse des protéines cellulaires. Une rétention azotée, démontrée par une baisse de l’azote excrété dans l'urine et de l'azote uréique du sérum, suit l'instauration du traitement par la somatropine. Métabolisme des glucides Les enfants atteints d'hypopituitarisme présentent parfois une hypoglycémie à jeun, une situation qui s’améliore avec le traitement par la somatropine. Des doses élevées d’hormone de croissance peuvent modifier la tolérance au glucose. Métabolisme des lipides Chez les patients présentant un déficit en hormone de croissance, l’administration de somatropine recombinante a entraîné une mobilisation des lipides, une baisse des réserves lipidiques de l’organisme et une augmentation des acides gras dans le plasma. Métabolisme des minéraux Chez les enfants, l’hormone de croissance de source hypophysaire entraîne la rétention du sodium, du potassium et du phosphore. On a observé une augmentation des taux sériques de phosphate inorganique chez les patients présentant un déficit en hormone de croissance traités par la somatropine. Les taux sériques de calcium ne sont pas modifiés de façon significative chez les patients traités par la somatropine. L’hormone de croissance peut augmenter la calciurie. Composition corporelle Les adultes présentant un déficit en hormone de croissance, traités par la somatropine à la dose recommandée chez les adultes (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION), présentent une réduction de la masse adipeuse et une augmentation de la masse maigre. Lorsque ces modifications sont conjuguées à une augmentation de l’eau corporelle totale, l’effet global de la somatropine modifie la composition corporelle, un effet qui est maintenu par un traitement continu.
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Pharmacodynamique Tableau 3 : Paramètres pharmacodynamiques après l’administration par voie sous-cutanée d’une dose unique de 5 mg d’Omnitrope en poudre pour injection (5,8 mg/fiole) et de 5 mg de solution pour injection Omnitrope à 10 mg/1,5 mL
IGF-1
ASCElast [h·μg/L] Emax [μg/L] tmax,E [h]
5 mg d’Omnitrope en poudre pour injection; 5,8 mg/fiole (n = 32)
5 mg de solution pour injection Omnitrope; 10 mg/1,5 mL (n = 32)
20 355 ± 5 067 267 ± 64 24* (16 - 48)
19 829 ± 5 107 265 ± 68 24* (16 - 24)
Résultats présentés comme suit : moyenne ± écart-type * Valeur médiane (min – max) pour la tmax,E Légende : IGF-1 = facteur de croissance 1 analogue à l’insuline
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IGFBP-3
ASCElast [h·mg/L] Emax [mg/L] tmax,E [h]
5 mg d’Omnitrope en poudre pour injection; 5,8 mg/fiole (n = 32)
5 mg de solution pour injection Omnitrope; 10 mg/1,5 mL (n = 32)
471 ± 70 5,4 ± 0,8 48* (16 - 96)
468 ± 67 5,4 ± 0,8 48* (0 - 72)
Résultats présentés comme suit : moyenne ± écart-type * Valeur médiane (min – max) pour la tmax,E Légende : IGFBP = protéine de liaison du facteur de croissance 3 analogue à l’insuline
AGNE
ASCElast [h·mmol/L] Emax [mmol/L] tmax,E [h]
5 mg d’Omnitrope en poudre pour injection; 5,8 mg/fiole (n = 32)
5 mg de solution pour injection Omnitrope; 10 mg/1,5 mL (n = 32)
13,1 ± 3,8
12,8 ± 3,7
1,1 ± 0,3 3* (1 - 16)
1,1 ± 0,3 3* (2 - 16)
Résultats présentés comme suit : moyenne ± écart-type * Valeur médiane (min – max) pour la tmax,E Légende : AGNE = acide gras non estérifié
Tableau 4 : Paramètres pharmacodynamiques après l’administration par voie sous-cutanée d’une dose unique de 5 mg d’Omnitrope en poudre pour injection (5,8 mg/fiole) et de 5 mg de solution pour injection Omnitrope à 5 mg/1,5 mL
IGF-1
ASCElast [h·μg/L] Emax [μg/L] tmax,E [h]
5 mg d’Omnitrope en poudre pour injection; 5,8 mg/fiole (n = 35)
5 mg de solution pour injection Omnitrope; 5, mg/1,5 mL (n = 35)
16 712 ± 3 847 218 ± 56 24* (12 - 48)
16 295 ± 3 664 213 ± 49 24* (12 - 48)
Résultats présentés comme suit : moyenne ± écart-type * Valeur médiane (min – max) pour la tmax,E
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IGFBP-3
ASCElast [h·mg/L] Emax [mg/L] tmax,E [h]
5 mg d’Omnitrope en poudre pour injection; 5,8 mg/fiole (n = 35)
5 mg de solution pour injection Omnitrope; 5 mg/1,5 mL (n = 35)
430 ± 61 4,9 ± 0,7 48* (24 - 96)
427 ± 56 4,9 ± 0,6 48* (12 - 96)
Résultats présentés comme suit : moyenne ± écart-type * Valeur médiane (min – max) pour la tmax,E
AGNE
ASCElast [h·mmol/L] Emax [mmol/L] tmax,E [h]
5 mg d’Omnitrope en poudre pour injection; 5,8 mg/fiole (n = 35)
5 mg de solution pour injection Omnitrope; 5 mg/1,5 mL (n = 35)
15,3 ± 4,9
14,8 ± 3,8
1,3 ± 0,3 2* (0 - 16)
1,2 ± 0,3 2* (1 - 24)
Résultats présentés comme suit : moyenne ± écart-type * Valeur médiane (min – max) pour la tmax,E
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Pharmacocinétique Tableau 5 : Paramètres pharmacocinétiques après l’administration par voie sous-cutanée d’une dose unique de 5 mg d’Omnitrope en poudre pour injection (5,8 mg/fiole) et de 5 mg de solution pour injection d’Omnitrope à 10 mg/1,5 mL
ASCT [h·μg/L] ASCI [h·μg/L] Cmax [μg/L] tmax [h] t½ [h]
5 mg d’Omnitrope en poudre pour injection; 5,8 mg/fiole (n = 32)
5 mg de solution pour injection Omnitrope; 10 mg/1,5 mL (n = 32)
550 ± 96 555 ± 96 69 ± 16 4,0* (2,0 - 6,0) 2,9 ± 0,5
558 ± 115 561 ± 114 74 ± 22 4,0* (2,0 - 6,0) 2,5 ± 0,7
Résultats présentés comme suit : moyenne ± écart-type * Valeur médiane (min – max)
Tableau 6 : Paramètres pharmacocinétiques après l’administration par voie sous-cutanée d’une dose unique de 5 mg d’Omnitrope en poudre pour injection (5,8 mg/fiole) et de 5 mg de solution pour injection Omnitrope à 5 mg/1,5 mL
ASCT [h·μg/L] ASCI [h·μg/L] Cmax [μg/L] tmax [h] t½ [h]
5 mg d’Omnitrope en poudre pour injection; 5,8 mg/fiole (n = 35)
5 mg de solution pour injection Omnitrope; 5 mg/1,5 mL (n = 35)
559 ± 148 566 ± 147 71 ± 24 4,0* (2,0 - 6,0) 3,2 ± 0,7
542 ± 141 546 ± 140 72 ± 28 4,0* (2,0 - 8,0) 2,8 ± 0,7
Résultats présentés comme suit : moyenne ± écart-type (n = 35) * Valeur médiane (min – max)
Pour obtenir des renseignements additionnels sur les études comparatives portant sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique, consulter la section ÉTUDES CLINIQUES de la PARTIE II (dans la Monographie de Produit).
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Absorption La biodisponibilité de la somatropine administrée par voie sous-cutanée est d’environ 80 % autant chez les sujets en santé que chez les patients présentant un déficit somatropine. Une dose de 5 mg d’Omnitrope (solution pour injection à 5 mg/1,5 mL) administrée par voie sous-cutanée à des adultes en santé a entraîné une Cmax plasmatique et un tmax de 72 ± 28 mcg/L et de 4,0 ± 2,0 heures, respectivement. Les concentrations maximales sériques d’hormone de croissance sont atteintes en 4 heures environ (plage de 2 à 8 heures) après injection sous-cutanée et reviennent aux valeurs initiales dans les 24 heures. Élimination La demi-vie terminale moyenne de la somatropine administrée par voie intraveineuse à des adultes présentant un déficit en hormone de croissance est de 0,4 heure environ. Toutefois, la demi-vie d’Omnitrope administré par voie sous-cutanée à des adultes en santé est estimée à 3 heures environ. La prolongation de la demi-vie observée à la suite de l’administration par voie sous-cutanée est un exemple de pharmacocinétique en bascule; ainsi, le taux d’élimination estimé est en fait le taux d’absorption au point d’injection. La clairance métabolique moyenne d’Omnitrope administré par voie sous-cutanée à des adultes en santé est de 0,14 (± 0,04) L/h·kg. Métabolisme Aucune étude approfondie sur le métabolisme n’a été menée. Le catabolisme classique des protéines dans le foie et les reins intervient dans le sort métabolique de la somatropine. Sous-populations La biodisponibilité absolue de la somatropine suivant l’administration par voie sous-cutanée semble être similaire chez les hommes et chez les femmes. Les données actuelles sur la pharmacocinétique de la somatropine chez les patients âgés, les enfants, les populations de différentes races et les patients atteints d’insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque sont partielles ou inexistantes. POPULATIONS PARTICULIÈRES ET ÉTATS PATHOLOGIQUES
Enfants : Aucune étude visant à évaluer la clairance de l’hormone de croissance humaine recombinante n’a été menée chez les enfants avec Omnitrope. Sexe : Aucune étude de genre n’a été effectuée chez les enfants. Toutefois, après l’injection par voie sous-cutanée de 5 mg d’Omnitrope à des volontaires adultes en santé, le sexe des patients n’a eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques d’Omnitrope (Cmax et tmax). Race : Aucune étude n’a été menée sur Omnitrope afin d’évaluer les différences pharmacocinétiques entre les races. Patients âgés et patients atteints d’insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque : Aucune étude n’a été menée sur Omnitrope chez ces patients.
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STABILITÉ ET RANGEMENT OMNITROPE (SOMATROPINE POUR INJECTION) 5,8 mg/fiole : Avant reconstitution : Omnitrope (somatropine pour injection) en fiole et le diluant fourni pour Omnitrope sont stables quand ils sont conservés entre 2 et 8 oC. Éviter de congeler le diluant pour Omnitrope. Les dates de péremption sont indiquées sur les étiquettes. Après reconstitution : Omnitrope à 5,8 mg/fiole est fourni avec un diluant, soit de l’eau bactériostatique pour injection contenant 1,5 % d’alcool benzylique comme agent de conservation. Après reconstitution, le contenu de la fiole doit être utilisé dans les 28 jours et conservé au réfrigérateur entre 2 et 8 oC. La cartouche contenant la solution reconstituée d’Omnitrope doit demeurer dans le stylo Pen L et doit aussi être conservée entre 2 et 8 oC. Conserver Omnitrope au réfrigérateur entre 2 et 8 oC. Ne pas congeler. Omnitrope craint la lumière et doit être entreposé dans sa boîte. OMNITROPE (SOMATROPINE POUR INJECTION) 5 mg/1,5 mL et 10 mg/1,5 mL : les cartouches Omnitrope doivent être utilisées avec les stylos Pen 5 et Pen 10. · · · · · · · ·
Garder hors de portée et de la vue des enfants. Conserver dans l’emballage original afin de le protéger de la lumière. Conserver au réfrigérateur entre 2 et 8 oC. Ne pas congeler. En voyage, utiliser une glacière pour transporter le produit. Après la première injection, la cartouche doit demeurer dans le stylo et doit être conservée au réfrigérateur entre 2 et 8 oC pendant un maximum de 28 jours (voir le Mode d’emploi du stylo). Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et sur la boîte. Ne pas utiliser Omnitrope s’il a été congelé ou soumis à des températures élevées. Ne pas utiliser Omnitrope si la solution est trouble ou contient des particules.
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT FORMES POSOLOGIQUES ET COMPOSITION Omnitrope (somatropine pour injection) est une poudre lyophilisée stérile pour reconstitution, présentée dans une fiole. ·
Fiole de 5,8 mg : chaque fiole contient 5,8 mg de somatropine (environ 17,4 UI), 27,6 mg de glycine, 2,09 mg de phosphate disodique heptahydraté et 0,56 mg de phosphate monosodique dihydraté.
·
Diluant : la fiole de 5,8 mg est fournie avec une cartouche contenant 1,14 mL de diluant (eau bactériostatique pour injection contenant 1,5 % d’alcool benzylique comme agent de
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conservation). La concentration de la solution après reconstitution est de 5 mg/mL (environ 15 UI/mL). Les cartouches pour stylos Omnitrope Pen contiennent la solution de somatropine pour injection. ·
Cartouche de 5 mg/1,5 mL : chaque cartouche de 1,5 mL pour stylo Omnitrope Pen contient : 5,0 mg de somatropine (15 UI/1,5 mL), 1,3 mg de phosphate disodique heptahydraté, 1,6 mg de phosphate monosodique dihydraté, 3,0 mg de poloxamère 188, 13,5 mg d’alcool benzylique, 52,5 mg de mannitol et de l’eau pour injection. De l’acide phosphorique et/ou de l’hydroxyde de sodium ont pu être utilisés pour ajuster le pH.
·
Cartouche de 10 mg/1,5 mL : chaque cartouche de 1,5 mL pour stylo Omnitrope Pen contient : 10,0 mg de somatropine (30 UI/1,5 mL), 1,70 mg de phosphate disodique heptahydraté, 1,35 mg de phosphate monosodique dihydraté, 3,0 mg de poloxamère 188, 4,5 mg de phénol, 27,75 mg de glycine et de l’eau pour injection. De l’acide phosphorique et/ou de l’hydroxyde de sodium ont pu être utilisés pour ajuster le pH.
CONDITIONNEMENT Omnitrope en poudre lyophilisée est présenté comme suit : Omnitrope 5,8 mg/fiole : Une boîte contient 8 fioles d’Omnitrope 5,8 mg et 8 cartouches de diluant (eau bactériostatique pour injection contenant 1,5 % d’alcool benzylique comme agent de conservation). Omnitrope en cartouche pour stylo est présenté comme suit : Présentations d’Omnitrope 5 mg/1,5 mL : · 1 cartouche par boîte · 5 cartouches par boîte · 10 cartouches par boîte Présentations d’Omnitrope 10 mg/1,5 mL : · 1 cartouche par boîte · 5 cartouches par boîte · 10 cartouches par boîte
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PART II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES SUBSTANCE PHARMACÉUTIQUE Nom propre :
somatropine
Nom chimique :
hormone de croissance humaine recombinante (rhGH)
Formule moléculaire :
C990H1528N262O300S7 (191 résidus d’acides aminés)
Masse moléculaire :
22 125 daltons
Formule structurale :
Propriétés physicochimiques : Activité biologique :
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L’activité biologique de l’hormone de croissance est de l’ordre de 3,0 unités internationales/1 mg.
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ESSAIS CLINIQUES Études comparatives de pharmacocinétique et de pharmacodynamique Au cours du développement clinique de la poudre lyophilisée et de la solution Omnitrope, cinq études cliniques de pharmacologie (nommées EP2K-99-PhISUSA, EP2K-99-PhIUSA, EP2K-00PhIAQ, EP00-104 et EP00-105) ont été menées auprès de volontaires en bonne santé; elles comportaient l’administration d’une seule dose de 5 mg administrée par voie sous-cutanée. Quatre de ces études de phase I étaient des études comparatives de biodisponibilité. Pharmacocinétique Les tableaux ci-après illustrent les résultats pharmacocinétiques des concentrations d’hormone de croissance mesurées au cours des quatre études comparatives de phase I. Tableau 7 : Paramètres pharmacocinétiques après l’administration par voie sous-cutanée d’une dose unique de 5 mg d’Omnitrope en poudre pour injection (5,8 mg/fiole) et de 5 mg de Genotropin® en poudre pour injection à 5 mg/mL – étude EP2K-99-PhIUSA
ASCT [h·μg/L] ASCI [h·μg/L] Cmax [μg/L] tmax* [h] t½ [h]
5 mg d’Omnitrope en poudre pour injection; 5,8 mg/fiole (n = 24)
5 mg d’ Genotropin® 5 mg/mL poudre pour injection (n = 24)
Rapport et intervalle de confiance à 90 % [%] (n = 24)
413 ± 111 416 ± 110 52 ± 21 4 (2 - 8) 2,7 ± 0,6
396 ± 106 400 ± 105 48 ± 20 4 (2 - 10) 2,9 ± 0,6
104,18 [99,97 ; 108,58] 104,00 [99,90 ; 108,27] 106,96 [97,96 ; 116,78]
Résultats présentés comme suit : moyenne ± écart-type. * Valeur médiane (min – max) pour le tmax
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Tableau 8 : Paramètres pharmacocinétiques après l’administration par voie sous-cutanée d’une dose unique de 5 mg d’Omnitrope 5 mg/1,5 mL en solution pour injection et de 5 mg d’Omnitrope en poudre pour injection (5,8 mg/fiole) – étude EP2K-00-PhIAQ
ASCT [h·μg/L] ASCI [h·μg/L] Cmax [μg/L] tmax* [h] t½ [h]
5 mg d’Omnitrope 5 mg/1,5 mL en solution pour injection (n = 24)
5 mg d’Omnitrope poudre pour injection; 5,8 mg/fiole (n = 24)
Rapport et intervalle de confiance à 90 % [%] (n = 24)
422 ± 45 426 ± 45 52 ± 10 3 (2 - 8) 2,4 ± 0,7
453 ± 43 456 ± 44 55 ± 13 3 (2 - 10) 2,4 ± 0,6
93,13 [89,89 ; 96,48] 93,32 [90,10 ; 96,65] 94,76 [90,29 ; 99,45]
Résultats présentés comme suit : moyenne ± écart-type. * Valeur médiane (min – max) pour le tmax
OMNITROPE (somatropine pour injection)
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Tableau 9 : Paramètres pharmacocinétiques après l’administration par voie sous-cutanée d’une dose unique de 5 mg d’Omnitrope 5 mg/1,5 mL en solution pour injection, de 5 mg d’Omnitrope en poudre pour injection (5,8 mg/fiole) et de 5 mg de Genotropin® en poudre pour injection à 5 mg/mL – étude EP00-104
ASCT [h·μg/L] ASCI [h·μg/L] Cmax [μg/L] tmax* [h] t½ [h] Rapport des moyennes (calculées par la méthode des moindres carrés) et IC à 90 % [%]
5 mg d’Omnitrope poudre pour injection; 5,8 mg/fiole (n = 35)
5 mg d’Omnitrope 5 mg/1,5 mL en solution pour injection (n = 35)
5 mg de Genotropin® poudre pour injection à 5 mg/mL (n = 35)
559 ± 148 566 ± 147 71 ± 24 4 (2 - 6) 3,2 ± 0,7
542 ± 141 546 ± 140 72 ± 28 4 (2 - 8) 2,8 ± 0,7
588 ± 133 592 ± 131 78 ± 27 4 (2 - 8) 2,6 ± 0,7
ASCT : 103,58 [98,86 ; 108,52] ASCI : 103,90 [99,23 ; 108,78] Cmax : 102,15 [94,28 ; 110,68] ASCT : 94,20 [89,90 ; 98,69] ASCI : 94,67 [90,42 ; 99,12] Cmax : 91,57 [84,51 ; 99,22] ASCT : 90,94 [86,80 ; 95,29] ASCI : 91,12 [87,03 ; 95,40] Cmax : 89,64 [82,73 ; 97,12]
Résultats présentés comme suit : moyenne ± écart-type. * Valeur médiane (min – max) pour le tmax
OMNITROPE (somatropine pour injection)
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Tableau 10 : Paramètres pharmacocinétiques après l’administration par voie sous-cutanée d’une dose unique de 5 mg d’Omnitrope 10 mg/1,5 mL en solution pour injection, de 5 mg d’Omnitrope en poudre pour injection (5,8 mg/fiole) et de 5 mg de Genotropin® en poudre pour injection à 5 mg/mL – étude EP00-105
ASCT [h·μg/L] ASCI [h·μg/L] Cmax [μg/L] tmax* [h] t½ [h] Rapport des moyennes (calculées par la méthode des moindres carrés) et IC à 90 % [%]
5 mg d’Omnitrope poudre pour injection; 5,8 mg/fiole (n = 32)
5 mg d’Omnitrope en solution pour injection à 10 mg/1,5 mL (n = 32)
5 mg de Genotropin® poudre pour injection à 5 mg/mL (n = 32)
550 ± 96 555 ± 96 69 ± 16 4 (2 - 6) 2,9 ± 0,5
558 ± 115 561 ± 114 74 ± 22 4 (2 - 6) 2,5 ± 0,7
537 ± 110 540 ± 110 73 ± 20 4 (2 - 6) 2,5 ± 0,7
ASCT : 98,70 [95,54 ; 101,96] ASCI : 98,81 [95,64 ; 102,09] Cmax : 95,28 [90,59 ; 100,22] ASCT : 102,27 [99,03 ; 105,62] ASCI : 102,28 [99,03 ; 105,64] Cmax : 95,89 [91,22 ; 100,81] ASCT : 103,62 [100,34 ; 107,01] ASCI : 103,51 [100,22 ; 106,91] Cmax : 100,64 [95,74 ; 105,80]
Résultats présentés comme suit : moyenne ± écart-type. * Valeur médiane (min – max) pour le tmax
À la suite de l’administration sous-cutanée de doses uniques de 5 mg d’Omnitrope, on a établi que les diverses formules et teneurs d’Omnitrope étaient bioéquivalentes. La biodisponibilité d’Omnitrope en poudre lyophilisée (5,8 mg/fiole), en solution pour injection à 5 mg/1,5 mL et en solution pour injection à 10 mg/1,5 mL est comparable à celle de Genotropin® (5,8 mg) à 5 mg/mL, à dose et à voie d’administration identiques chez des adultes en bonne santé. Pharmacodynamique Les tableaux qui suivent résument les résultats obtenus pour les paramètres pharmacodynamiques de l’IGF-1, de l’IGFBP-3 et AGNE au cours de quatre études comparatives de phase I.
OMNITROPE (somatropine pour injection)
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Tableau 11 : Paramètres pharmacodynamiques après l’administration par voie sous-cutanée d’une dose unique de 5 mg d’Omnitrope en poudre pour injection (5,8 mg/fiole) et de 5 mg de Genotropin® en poudre pour injection à 5 mg/mL – étude EP2K-99-PhIUSA
IGF-1 IGFBP-3
AGNE
ASCE [h·μg/L] Emax [μg/L] tmax,E* [h] ASCE [h·mg/L] Emax [mg/L] tmax,E* [h] ASCE [h·mmol/L] Emax [mmol/L] tmax,E* [h]
5 mg d’Omnitrope en poudre pour injection; 5,8 mg/fiole (n = 24)
5 mg de Genotropin® poudre pour injection à 5 mg/mL (n = 24)
Rapport et intervalle de confiance à 95 % [%] (n = 24)
31 974 ± 10 766 458 ± 159 24 (12 - 97) 420 ± 124 5,6 ± 2,1 24 (0 - 97) 10,4 ± 4,2 1,0 ± 0,2 4 (3 - 8)
29 893 ± 9 569 428 ± 152 24 (12 - 96) 431 ± 148 5,3 ± 1,9 48 (0 - 97) 10,7 ± 4,0 1,0 ± 0,3 4 (3 - 12)
106,11 [97,18 ; 115,86] 106,58 [92,51 ; 122,80] 98,55 [90,72 ; 107,06] 103,83 [94,99 ; 113,49] 97,44 [84,00 ; 113,04] 102,02 [89,50 ; 116,30]
Résultats présentés comme suit : moyenne ± écart-type. * Valeur médiane (min – max) pour le tmax,E
Tableau 12 : Paramètres pharmacodynamiques après l’administration par voie sous-cutanée d’une dose unique de 5 mg d’Omnitrope en solution pour injection à 5 mg/1,5 mL et de 5 mg d’Omnitrope en poudre pour injection (5,8 mg/fiole) – étude EP2K-00-PhIAQ
IGF-1 IGFBP-3
AGNE
ASCE [h·μg/L] Emax [μg/L] tmax, E* [h] ASCE [h·mg/L] Emax [mg/L] tmax, E* [h] ASCE [h·mmol/L] Emax [mmol/L] tmax, E* [h]
5 mg de solution pour injection Omnitrope; 5 mg/1,5 mL (n = 24)
5 mg d’Omnitrope en poudre pour injection; 5,8 mg/fiole (n = 24)
Rapport et intervalle de confiance à 95 % [%] (n = 24)
19 087 ± 4 684 264 ± 58 24 (12 - 24) 358 ± 69 4,3 ± 0,9 24 (12 - 24) 10,7 ± 4,1 0,9 ± 0,3 3 (2 - 8)
18 806 ± 4 381 260 ± 53 24 (12 - 48) 362 ± 71 4,4 ± 0,8 24 (12 - 48) 10,8 ± 4,1 0,8 ± 0,3 3 (2 - 10)
101,50 [96,62 ; 106,62] 101,44 [95,78 ; 107,45] 98,91 [94,87 ; 103,13] 97,01 [90,87 ; 103,57] 99,39 [86,37 ; 114,37] 109,20 [95,30 ; 125,11]
Résultats présentés comme suit : moyenne ± écart-type. * Valeur médiane (min – max) pour le tmax,E
OMNITROPE (somatropine pour injection)
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Tableau 13 : Paramètres pharmacodynamiques après l’administration par voie sous-cutanée d’une dose unique de 5 mg d’Omnitrope en solution pour injection à 5 mg/1,5 mL, de 5 mg d’Omnitrope en poudre pour injection (5,8 mg/fiole) et de 5 mg de Genotropin® en poudre pour injection à 5 mg/mL – étude EP00-104
IGF-1
ASCE [h·μg/L] Emax [μg/L] tmax, E* [h] Rapport des moyennes (calculées par la méthode des moindres carrés) et IC à 95 % [%]
5 mg de poudre 5 mg d’Omnitrope en 5 mg de poudre pour injection solution pour pour injection Omnitrope; injection à Genotropin® à 5,8 mg/fiole 5,0 mg/1,5 mL 5 mg/mL (n = 35) (n = 35) (n = 35) 16 712 ± 3 847 16 295 ± 3 664 15 960 ± 3 557 218 ± 56 213 ± 49 209 ± 49 24 (12 – 48) 24 (12 – 48) 24 (12 – 48) X X ASCE : 102,35 [98,70 ; 106,13] Emax : 102,15 [94,28 ; 110,68] X X ASCE : 104,51 [100,78 ; 108,37] Emax : 104,08 [99,34 ; 109,04] X X ASCE : 102,11 [98,47 ; 105,89] Emax : 102,19 [97,53 ; 107,06]
Résultats présentés comme suit : moyenne ± écart-type. * Valeur médiane (min – max) pour le tmax,E
IGFBP-3
ASCE [h·mg/L] Emax [mg/L] tmax, E* [h] Rapport des moyennes (calculées par la méthode des moindres carrés) et IC à 95 % [%]
5 mg de poudre 5 mg d’Omnitrope en 5 mg de poudre pour injection solution pour pour injection Omnitrope; injection à Genotropin® à 5,8 mg/fiole 5,0 mg/1,5 mL 5 mg/mL (n = 35) (n = 35) (n = 35) 430 ± 61 427 ± 56 424 ± 57 4,9 ± 0,7 4,9 ± 0,6 4,9 ± 0,7 48 (24 – 96) 48 (12 – 96) 48 (16 – 72) X X ASCE : 100,49 [98,74 ; 102,27] Emax : 100,58 [97,90 ; 103,34] X X ASCE : 101,23 [99,47 ; 103,02] Emax : 101,12 [98,42 ; 103,89] X X ASCE : 100,73 [98,98 ; 102,52] Emax : 100,53 [97,85 ; 103,28]
Résultats présentés comme suit : moyenne ± écart-type. * Valeur médiane (min – max) pour le tmax,E
OMNITROPE (somatropine pour injection)
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AGNE
ASCE [h·mmol/L] Emax [mmol/L] tmax, E* [h] Rapport des moyennes (calculées par la méthode des moindres carrés) et IC à 95 % [%]
5 mg de poudre 5 mg d’Omnitrope en 5 mg de poudre pour injection solution pour pour injection Omnitrope; injection à Genotropin® à 5,8 mg/fiole 5,0 mg/1,5 mL 5 mg/mL (n = 35) (n = 35) (n = 35) 11,8 ± 3,8 11,5 ± 3,0 12,5 ± 3,8 1,0 ± 0,3 0,9 ± 0,3 1,0 ± 0,3 2 (0 – 16) 2 (1 – 24) 3 (1 – 16) X X ASCE : 101,96 [92,26 ; 112,67] Emax : 102,64 [94,65 ; 111,30] X X ASCE : 94,03 [85,09 ; 103,91] Emax : 95,27 [87,85 ; 103,31] X X ASCE : 92,23 [83,46 ; 101,92] Emax : 92,92 [95,60 ; 100,65]
Résultats présentés comme suit : moyenne ± écart-type. * Valeur médiane (min – max) pour le tmax,E
OMNITROPE (somatropine pour injection)
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Tableau 14 : Paramètres pharmacodynamiques après l’administration par voie sous-cutanée d’une dose unique de 5 mg d’Omnitrope 10 mg/1,5 mL en solution pour injection, de 5 mg d’Omnitrope en poudre pour injection (5,8 mg/fiole) et de 5 mg de Genotropin® en poudre pour injection à 5 mg/mL – étude EP00-105
IGF-1
ASCE [h·μg/L] Emax [μg/L] tmax, E* [h] Rapport des moyennes (calculées par la méthode des moindres carrés) et IC à 95 % [%]
5 mg de poudre 5 mg d’Omnitrope en 5 mg de poudre pour injection solution pour pour injection Omnitrope; injection à Genotropin® à 5,8 mg/fiole 10 mg/1,5 mL 5 mg/mL (n = 32) (n = 32) (n = 32) 20 355 ± 5 067 19 829 ± 5 107 19 126 ± 5 072 267 ± 64 265 ± 68 252 ± 67 24 (16 – 48) 24 (16 – 24) 24 (12 – 24) X X ASCE : 100,04 [93,47 ; 107,07] Emax : 100,42 [96,66 ; 104,32] X X ASCE : 108,71 [101,57 ; 116,36] Emax : 105,90 [101,93 ; 110,02] X X ASCE : 108,67 [101,61 ; 116,22] Emax : 105,46 [101,55 ; 109,52]
Résultats présentés comme suit : moyenne ± écart-type. * Valeur médiane (min – max) pour le tmax,E
IGFBP-3
ASCE [h·mg/L] Emax [mg/L] tmax, E* [h] Rapport des moyennes (calculées par la méthode des moindres carrés) et IC à 95 % [%]
5 mg de poudre 5 mg d’Omnitrope en 5 mg de poudre pour injection solution pour pour injection Omnitrope; injection à Genotropin® à 5,8 mg/fiole 10 mg/1,5 mL 5 mg/mL (n = 32) (n = 32) (n = 32) 471 ± 70 468 ± 67 459 ± 66 5,4 ± 0,8 5,4 ± 0,8 5,3 ± 0,7 48 (16 – 96) 48 (0 – 72) 48 (24 – 72) X X ASCE : 98,21 [91,82 ; 105,04] Emax : 99,49 [96,67 ; 102,40] X X ASCE : 104,79 [97,97 ; 112,08] Emax : 102,14 [99,24 ; 105,12] X X ASCE : 106,70 [99,83 ; 114,04] Emax : 102,66 [99,78 ; 105,62]
Résultats présentés comme suit : moyenne ± écart-type. * Valeur médiane (min – max) pour le tmax,E
OMNITROPE (somatropine pour injection)
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AGNE
ASCE [h·mmol/L] Emax [mmol/L] tmax, E* [h] Rapport des moyennes (calculées par la méthode des moindres carrés) et IC à 95 % [%]
5 mg de poudre 5 mg d’Omnitrope en 5 mg de poudre pour injection solution pour pour injection Omnitrope; injection à Genotropin® à 5,8 mg/fiole 10 mg/1,5 mL 5 mg/mL (n = 32) (n = 32) (n = 32) 13,1 ± 3,8 12,8 ± 3,7 12,0 ± 4,2 1,1 ± 0,3 1,1 ± 0,3 1,0 ± 0,3 3 (1 – 16) 3 (2 – 16) 3 (1 – 20) X X ASCE : 103,25 [94,53 ;112,78] Emax : 96,87 [88,35 ; 106,21] X X ASCE : 113,01 [103,56 ; 123,33] Emax : 111,81 [102,07 ; 122,48] X X ASCE : 109,46 [100,30 ; 119,45] Emax : 115,43 [105,37 ; 126,44]
Résultats présentés comme suit : moyenne ± écart-type. * Valeur médiane (min. – max.) pour le tmax,E
Conclusion : Les réponses d’ordre pharmacodynamique obtenues avec l’IGF-1, l’IGFBP-3 et les AGNE se sont avérées très comparables après l’administration de doses uniques de 5 mg des diverses teneurs et formules d’Omnitrope et de Genotropin®.
OMNITROPE (somatropine pour injection)
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ÉTUDES D’EFFICACITÉ CLINIQUE ET D’INNOCUITÉ Déficit en hormone de croissance chez l’enfant Cinq études de phase III ont été menées chez 190 enfants qui accusaient un retard de croissance dû à la sécrétion insuffisante de l’hormone de croissance endogène (voir le tableau 15). Tableau 15 : Caractéristiques démographiques des sujets et plan des études de phase III Numéro de l’étude
Durée de l’étude
Plan de l’étude
Posologie, voie d’administration et durée du traitement
EP2K-99-PhIII EP2K-00-PhIIIFo
6 mois 3 mois
Étude ouverte et multicentrique de phase III avec répartition aléatoire et deux groupes parallèles portant sur le lyophilisat Omnitrope et Genotropin® chez des enfants accusant un retard de croissance dû à un déficit en hormone de croissance Étude comparative ouverte et multicentrique de phase III avec deux groupes parallèles portant sur le lyophilisat Omnitrope et la solution Omnitrope
S : Poudre pour injection Omnitrope; 5,8 mg/fiole
EP2K-00-PhIIIAQ Partie A
EP2K-00-PhIIIAQ Partie B
EP2K-00-PhIIIb-E
EP2K-00-PhIII-Lyo
6 mois (des 9e au 15e mois de traitement global par hormone de croissance)
15 mois (sans arrêt des 15e au 30e mois de traitement global par hormone de croissance) 30 mois de suite
24 mois de suite
Étude de suivi non comparative, ouverte et multicentrique de phase III sur la solution Omnitrope
Nbre de sujets (n) 89
C : Genotropin® en poudre à 5 mg/mL 0,03 mg/kg par voie s.c., 1 fois/jour S1 : Poudre pour injection Omnitrope; 5,8 mg/fiole
S : 28 G, 16 F 7,8 ans (3 à 13 ans) C : 21 G, 24 F 7,4 ans (2 à 14 ans)
86
S2 : Solution pour injection Omnitrope à 5 mg/1,5 mL 0,03 mg/kg par voie s.c., 1 fois/jour Solution pour injection Omnitrope 5 mg/1,5 mL
Sexe, âge moyen (plage)
S1 : 27 G, 15 F 8,8 ans (4 à 14 ans) S2 : 20 G, 24 F 8,1 ans (3 à 14 ans)
86
47 G, 39 F 8,9 ans (3 à 15 ans)
50
29 G, 21 F 9,0 ans (5 à 12 ans)
51
30 G, 21 F 8,0 ans (2,5 à 14,2 ans)
0,03 mg/kg par voie s.c., 1 fois/jour Étude ouverte et multicentrique de phase III visant à montrer l’efficacité et l’innocuité de la solution Omnitrope (5,0 mg/1,5 mL) dans le traitement des enfants accusant un retard de croissance dû à un déficit en hormone de croissance Étude ouverte et multicentrique de phase III visant à montrer l’efficacité et l’innocuité du lyophilisat Omnitrope (5,8 mg) dans le traitement des enfants accusant un retard de croissance dû à un déficit en hormone de croissance
Solution pour injection Omnitrope 5 mg/1,5 mL 0,03 mg/kg par voie s.c., 1 fois/jour
Poudre pour injection Omnitrope; 5,8 mg/fiole 0,03 mg/kg par voie s.c., 1 fois/jour
C : Comparateur
OMNITROPE (somatropine pour injection)
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S : Poudre lyophilisée Omnitrope (ingrédient actif de Covance Biotechnology, États-Unis) – non offert sur le marché S1 : Poudre lyophilisée Omnitrope (ingrédient actif de Sandoz, Autriche) S2 : Solution pour injection Omnitrope (ingrédient actif de Sandoz, Autriche)
On a comparé l’efficacité et l’innocuité d’Omnitrope à celles de Genotropin®, une produit somatropine pour le traitement du déficit en hormone de croissance chez l’enfant. Au cours d’un essai clinique avec répartition aléatoire regroupant 89 enfants qui présentaient un déficit en hormone de croissance, 44 patients ont reçu la poudre pour injection Omnitrope (5,8 mg/fiole), et les 45 autres, Genotropin®, pendant 9 mois. Dans les deux groupes, la somatropine était administrée une fois par jour en injection sous-cutanée, à raison de 0,03 mg/kg. Après 9 mois de traitement, les patients qui avaient reçu Genotropin® ont poursuivi leur traitement avec la solution Omnitrope (5,0 mg/1,5 mL). Quant à ceux qui recevaient la poudre Omnitrope, ils ont poursuivi leur traitement au bout des 9 mois, à la même dose. Après 15 mois de traitement, tous les patients sont passés au traitement par la solution Omnitrope (5,0 mg/1,5 mL), de sorte que les chercheurs puissent colliger des données sur l’efficacité et l’innocuité du Omnitrope solution. La voie d’administration, la dose et la durée du traitement étaient les mêmes, que les patients reçoivent la poudre Omnitrope ou la solution Omnitrope. Figure 1 : Plan des trois études de phase III consécutives : EP2K-99-PhIII, EP2K-99-PhIIIIFo et EP2K-00-PhIIIAQ EP2K-99-PhIIIFo EP2K-99-PhIII
Partie A
EP2K-00-PhIIIAQ Partie B
____________________________________________________________ 0 3 6 9 12 15 18 24 30
· Lyophilisat Omnitrope (n = 44) · Genotropin® (n = 45) Produit Poudre lyophilisée Omnitrope (API Covance Biotechnology, États-Unis) (5,8 mg/fiole)
Poudre lyophilisée Genotropin® à 5 mg/mL
· Lyoph. Omnitrope (n = 42) · Solution Omnitrope (n = 44)
Solution Omnitrope (n = 86)
Produit Poudre lyophilisée Omnitrope (API Sandoz GmbH, Kundl, Autriche) (5,8 mg/fiole) Solution Omnitrope (API Sandoz GmbH, Kundl, Autriche) 5,0 mg/1,5 mL 0,03 mg/kg/jour en injection sous-cutanée, 1 fois par jour
Les résultats relatifs à l’efficacité de la poudre Omnitrope, de la solution Omnitrope et de Genotropin® sont présentés aux tableaux 16, 17 et 18. OMNITROPE (somatropine pour injection)
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Tableau 16 : critères d'évaluation Paramètres principaux clés utilisés pour les études de phase III EP2K-99PhIII/ EP2K-00-PhIIIFo (moyenne ± écart type [E.-T.]) Lyophilisat Omnitrope n = 44 Moyenne (E.-T.)
Genotropin® n = 45 Moyenne (E.-T.)
3,8 (1,2) 10,7 (2,6) 6,9 (3,1)
3,9 (0,8) 10,7 (2,9) 6,8 (3,2)
- 2,3 (1,3) 5,9 (3,4) 8,2 (4,0)
- 2,3 (0,9) 5,0 (2,9) 7,4 (3,2)
- 3,0 (0,7) - 2,3 (0,7) 0,8 (0,4)
- 3,1 (0,9) - 2,5 (0,7) 0,7 (0,5)
IGF-1 Avant le traitement Après 9 mois
158,6 (92,0) 291,1 (174,0)
157,7 (43,0) 301,9 (182,9)
IGFBP-3 Avant le traitement Après 9 mois
3,5 (1,3) 4,6 (3,0)
3,5 (1,0) 4,0 (1,5)
Vitesse de croissance (cm/année) Avant le traitement Après 9 mois Variation entre le début et le 9e mois du traitement Vitesse de croissance (score de déviation standard [SDS]) Avant le traitement Après 9 mois Variation entre le début et le 9e mois du traitement Taille (SDS) Avant le traitement Après 9 mois Variation entre le début et le 9e mois du traitement
Effet du traitement Moyenne (IC à 95 %)
- 0,1 (- 1,5 ; 1,3)
- 0,9 (- 2,4 ; 0,7)
- 0,1 (- 0,3 ; 0,1)
Tableau 17 : critères d'évaluation Paramètres principaux clés utilisés pour la partie A de l’étude de phase III EP2K-00-PhIIIAQ (moyenne ± écart type [E.-T.])
Vitesse de croissance (cm/année) Après 9 mois Après 15 mois Variation entre le 9e et le 15e mois Vitesse de croissance (score de déviation standard [SDS]) Après 9 mois Après 15 mois Variation entre le 9e et le 15e mois
OMNITROPE (somatropine pour injection)
Lyophilisat Omnitrope n = 42 Moyenne (E.-T.)
Genotropin® n = 44 Moyenne (E.-T.)
10,7 (2,6) 9,3 (1,7) - 1,4 (1,4)
10,7 (2,9) 9,4 (2,2) - 1,4 (1,3)
5,9 (3,4) 4,4 (2,9) - 1,5 (1,7)
5,0 (2,9) 3,6 (2,2) - 1,4 (1,4)
Effet du traitement Moyenne (IC à 95 %)
0,0 (- 0,6 ; 0,6)
0,1 (- 0,6 ; 0,7)
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Taille (SDS) Après 9 mois Après 15 mois Variation entre le 9e et le 15e mois
- 2,3 (0,7) - 2,0 (0,7) 0,3 (0,2)
- 2,5 (0,7) - 2,2 (0,7) 0,3 (0,2)
IGF-1 Après 9 mois Après 15 mois
291 (174) 300 (225)
302 (183) 323 (189)
IGFBP-3 Après 9 mois Après 15 mois
4,6 (3,0) 4,6 (1,3)
4,0 (1,5) 4,9 (1,4)
0,0 (-0,1 – 0,1)
Tableau 18 : critères d'évaluation Paramètres principaux clés utilisés pour la partie B de l’étude de phase III EP2K-00-PhIIIAQ (moyenne ± écart type [E.-T.]) Solution Omnitrope n = 86 Moyenne (E.-T.) Vitesse de croissance (cm/année) Après 15 mois Après 30 mois
9,3 (2,0) 7,3 (1,7)
Vitesse de croissance (score de déviation standard [SDS]) Après 15 mois Après 30 mois
4,0 (2,6) 1,8 (2,2)
Taille (SDS) Après 15 mois Après 30 mois
- 2,1 (0,7) - 1,7 (0,9)
IGF-1 Après 9 mois Après 15 mois
296,7 (177,5) 311,8 (206,3)
IGFBP-3 Après 9 mois Après 15 mois
4,3 (2,4) 4,8 (1,4)
Les trois études consécutives de phase III (EP2K-99-PhIII, EP2K-00-PhIIIFo et EP2K-00-PhIIIAQ), réalisées auprès des mêmes patients, ont permis de constater que : · ·
Omnitrope est doté d’une efficacité clinique et d’un profil d’innocuité comparables à ceux de Genotropin® pour le traitement des enfants qui présentent un déficit en hormone de croissance; La poudre lyophilisée et la solution Omnitrope ont une efficacité clinique et un profil d’innocuité comparables pour le traitement des enfants qui présentent un déficit en hormone de croissance.
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Résultats des études EP2K-02-PhIIILyo et EP2K-00-PhIIIb-E On a entrepris deux autres études ouvertes de phase III (EP2K-02-pHIII-Lyo et EP2K-00-PhIIIb-E) pour mieux caractériser l’efficacité et l’innocuité de la poudre Omnitrope pour injection (5,8 mg/fiole) et de la solution pour injection Omnitrope (5,0 mg/1,5 mL) chez des enfants prépubertaires qui présentaient un déficit en hormone de croissance, mais n’ayant jamais reçu de somatropine ainsi que pour confirmer la faible immunogénicité des deux produits. On a procédé à des analyses intermédiaires 24 et 30 mois après le début du traitement par hormone de croissance dans le cadre des deux études afin de recueillir des données sur l’efficacité et l’innocuité. La croissance des enfants s’est révélée comparable, qu’ils aient reçu la solution et la poudre Omnitrope. Les légers écarts notés entre les deux études quant aux paramètres de croissance s’expliquent par le fait que la moyenne d’âge des enfants était plus élevée pour l’étude EP2K-00PhIIIb-E. Les résultats relatifs à l’efficacité ont corroboré ceux obtenus lors d’études antérieures sur Omnitrope; ils correspondaient également aux valeurs attendues, compte tenu des résultats obtenus avec d’autres rhGH dans le cadre du traitement des enfants présentant un déficit en hormone de croissance. Pour ce qui est des paramètres secondaires d’efficacité, Omnitrope a stimulé directement la synthèse de l’IGF-1 et de sa protéine de liaison (IGFBP-3). Le profil d’innocuité d’Omnitrope rejoint celui qu’on associe aux traitements par rhGH chez des enfants ayant un déficit en hormone de croissance et n’ayant jamais fait l’objet d’un traitement; il a également permis de confirmer la faible immunogénicité d’Omnitrope. En résumé, il a été confirmé que les formules lyophilisée et liquide d’Omnitrope sont sûres et efficaces.
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Tableau 19 : Paramètres de croissance initiaux et effet d’OMNITROPEMC au cours des études de phase III (moyenne ± écart type [E.-T.]) EP2K-02-PhIII-Lyo Omnitrope Poudre pour injection; 5,8 mg/fiole n = 51 Moyenne (E.-T.)
EP2K-00-PhIIIb-E Omnitrope Solution pour injection 5,0 mg/1,5 mL n = 50 Moyenne (E.-T.)
3,72 (1,40) 10,39 (2,50) 7,58 (1,63)
3,8 (1,17) 9,3 (2,09) 8,2 (1,46) 8,8 (1,72)
- 2,25 (1,68) 5,22 (2,96) 2,09 (2,25)
- 2,20 (1,34) 4,12 (2,90) 2,07 (2,09) 2,65 (0,85)
Taille (SDS) Au début de l’étude Après 12mois Après 24 mois Après 30 mois
- 2,97 (0,87) - 2,15 (0,74) - 1,76 (0,75)
- 3,05 (0,59) - 2,29 (0,56) - 1,97 (0,61) - 1,80 (0,47)
IGF-1 Au début de l’étude Après 12 mois Après 24 mois Après 30 mois
78,8 (46,9) 208,4 (105,9) 208,8 (92,7)
128 (58) 245 (115) 293 (108) 296 (136)
IGFBP-3 Au début de l’étude Après 12 mois Après 24 mois Après 30 mois
2,73 (1,03) 3,65 (0,85) 3,89 (0,86)
2,95 (0,66) 4,15 (0,89) 3,76 (0,69) 3,26 (1,17)
Vitesse de croissance (cm/année) Au début de l’étude Après 12 mois Après 24 mois Après 30 mois Vitesse de croissance (score de déviation standard [SDS]) Au début de l’étude Après 12 mois Après 24 mois Après 30 mois
Déficit en hormone de croissance de l’adulte Aucun essai clinique n’a porté sur l’administration d’Omnitrope à des adultes présentant un déficit en hormone de croissance. L’emploi du médicament dans ces cas s’appuie sur les caractéristiques similaires d’Omnitrope et de Genotropin® ainsi que sur la physiopathologie du déficit en hormone de croissance, comparable chez l’adulte et l’enfant. De plus, on a mené chez l’humain des études comparatives non cliniques de pharmacocinétique et de pharmacodynamique, en plus d’études cliniques portant sur l’efficacité et l’innocuité (voir les pages précédentes) pour montrer la similitude des effets cliniques d’Omnitrope et du produit de référence. OMNITROPE (somatropine pour injection)
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PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE PHARMACOLOGIE ANIMALE Pharmacodynamique L’efficacité de l’hormone de croissance humaine recombinante a été mesurée de diverses façons, principalement chez le rat. L’hormone de croissance est une hormone anabolique responsable d’un vaste éventail d’activités in vivo et in vitro. Parmi ses effets importants, citons la stimulation de la croissance somatique postnatale de même qu’une activité insulinomimétique et lipolytique. On a évalué les propriétés pharmacodynamiques d’Omnitrope à partir de deux biotests (mesure du gain pondéral et de la largeur du tibia) chez le rat. Mesure du gain pondéral chez le rat Lorsqu’on pratique une hypophysectomie chez le rat en pleine croissance, on note un arrêt de gain pondéral et de croissance linéaire. Comme la somatropine favorise la croissance des tissus osseux et des tissus mous, en plus d’agir sur le métabolisme des glucides, des lipides et des protéines, elle entraîne un gain pondéral chez le rat. On a procédé à des biotests pour comparer l’efficacité de diverses formules d’hormone de croissance humaine à celle de préparations standard internationales à la suite de leur administration à des rats Wistar mâles hypophysectomisés. Des groupes de 10 rats ont reçu les principes actifs d’Omnitrope, les produits Omnitrope, la somatropine de référence, un véhicule ou une préparation standard internationale. Chaque animal a reçu 5 ou 10 mcg chaque jour pendant 10 jours consécutifs, par injection sous-cutanée. À la suite des tests comparatifs menés, on a obtenu des résultats comparables sur le plan du gain pondéral avec les divers lots de principes actifs d’Omnitrope et de produits Omnitrope, la somatropine de référence commercialisée et deux préparations standard internationales de somatropine humaine. On a ainsi confirmé qu’Omnitrope est une hormone de croissance humaine authentique dotée de la même activité – sur une base quantitative – que les préparations standard internationales et la somatropine de référence commercialisée. Mesure de la largeur du tibia chez le rat On a procédé à ce test pour comparer la puissance de divers produits à base d’hormone de croissance humaine dont la teneur en substances liées au médicament variait (faible et forte teneur en substances liées au médicament pour chacun des produits); il fallait déterminer l’effet de ces produits et celui d’une préparation standard sur la largeur de l’épiphyse proximale du tibia chez des rats immatures hypophysectomisés. Les diverses formes d’hormone de croissance humaine ont été administrées par injection sous-cutanée chaque jour pendant 10 jours à des rats. Des groupes de 8 mâles ont reçu la solution Omnitrope à 5,0 mg/1,5 mL et le lyophilisat Omnitrope (5,8 mg), les somatropines de référence commercialisées, un véhicule ou la préparation standard à raison de 6,7 ou de 53,3 mcg par animal chaque jour.
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Les effets pharmacodynamiques sur l’élargissement de l’épiphyse proximale du tibia des rats immatures hypophysectomisés ont été comparables, quel que soit le produit testé (Omnitrope, les préparations d’hormone recombinante commercialisées, à teneurs variables en substances liées au produit) et dénotaient une puissance similaire à celle de la préparation standard internationale de somatropine humaine. TOXICOLOGIE Au cours d’études visant à établir la toxicité subaiguë et la tolérabilité locale d’Omnitrope, on n’a observé aucun effet cliniquement significative. Dans le cadre d’autres études portant sur la toxicité générale de la somatropine, la tolérabilité locale de l’agent et son effet toxique éventuel sur la reproduction, on n’a observé aucun effet clinique digne de mention. Les études de génotoxicité in vivo et in vitro des somatropines, sur la mutation des gènetique et l’induction d’aberrations chromosomiques, se sont révélées négative avec la somatropine. On a observé une fragilité chromosomique accrue durant une étude in vitro portant sur des lymphocytes prélevés de patients qui avaient subi un traitement de longue durée par une somatropine et après ajout de bléomycine, un agent radiomimétique. La signification clinique de cette donnée est peu claire. Dans une autre étude, il n’a pas été trouvé d’anomalie chromosomique dans les lymphocytes des patients qui avaient été traités par la somatropine à long terme. TOXICITÉ DE DOSES RÉPÉTÉES Épreuve de toxicité chez le rat – administration sous-cutanée pendant 14 jours Des groupes de 10 mâles et de 10 femelles rats Sprague-Dawley ont reçu la solution Omitrope en vrac par injection sous-cutanée à raison de 0, de 2 ou de 8 mg/kg/jour pendant 14 jours dans le cadre d’une épreuve de toxicité subaiguë complète standard, qui prévoyait des analyses pharmacocinétique après 1, 7 et 14 jours d’administration. On n’a observé aucune anomalie clinique au cours de l’étude, et aucune manifestation indésirable pertinente ne s’est produite aux points d’injection. Chez les femelles traitées, on notait une augmentation du gain pondéral liée à la dose, et ce phénomène s’accompagnait d’une consommation accrue de nourriture; chez les mâles traités, par contre, le gain pondéral et la consommation de nourriture étaient les mêmes que chez les animaux témoins. En outre, aucune anomalie hématologique n’a été relevée. Les résultats d’analyses de biochimie clinique ont été normaux pour les mâles. Chez les femelles, on a observé une diminution des taux d’alanine-aminotransférase (ALT), et d’aspartate-aminotransférase (AST) et une augmentation de phosphatases alcalines, en plus OMNITROPE (somatropine pour injection)
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d’une diminution du taux d’albumine sérique. Les variations des taux d’ALT et d’AST, bien que peu marquées, étaient significatives. L’élévation du taux de phosphatases alcalines était fort probablement attribuable à la croissance accrue. La variation du taux d’albumine n’était pas significative. On a également décrit de légères variations de la triglycéridémie, vraisemblablement dues aux effets du traitement sur le métabolisme. Le poids relatif du cœur et des reins a légèrement augmenté chez les femelles, mais le poids des organes est resté inchangé chez les mâles. De plus, aucune anomalie histopathologique n’a été constatée. Omnitrope n’a eu aucun effet toxique, et les changements observés chez les femelles traduisaient une action pharmacodynamique spécifique. Toxicité subchronique On a tiré des conclusions semblables au cours d’études comparant la toxicité subchronique de l’hormone de croissance humaine issue d’une biosynthèse chez le rat et le singe. Aux fins de ces études, on a injecté de la somatropine par voie sous-cutanée à 120 rats Wistar (60 mâles et 60 femelles) pendant 90 jours ainsi qu’à des singes Cynomolgus pendant 30 jours. Les doses quotidiennes étaient de 0,16, de 1,1 et de 3,3 mg/kg chez les rats et de 0,05 et de 5 mg/kg chez le singes. La somatropine a été bien tolérée par les deux espèces. Aucun décès lié au médicament n’est survenu, et tous les animaux ont présenté une apparence et un comportement normaux pendant toute la durée de l’administration. On a observé une hausse du gain pondéral, de la consommation de nourriture et du poids des organes chez les rats qui avaient reçus les doses intermédiaire et élevée. Les résultats obtenus pourraient être attribuables à des manifestations directes ou indirectes des effets pharmacologiques amplifiés de l’hormone de croissance. Toxicocinétique Dans le cadre d’une étude sur la toxicité de doses répétées pendant 14 jours chez le rat, on a prélevé le sérum de certains animaux de tous les groupes avant l’administration du produit puis 0, 2, 4, 6 et 10 heures plus tard, le tout aux jours 1, 7 et 14. La concentration de hGH a été mesurée par dosage immunométrique à l’aide d’un anticorps dirigé contre la somatropine humaine. On a constaté une légère accumulation de GH au cours des 14 jours du traitement, comme en témoignaient de faibles élévations des concentrations notées avant l’administration du produit aux jours 7 et 14 chez les rats ayant reçu la dose la plus élevée. De plus, le taux de hGH circulante n’avait pas repris sa valeur normale (0) 10 heures après l’administration du produit le 14e jour dans le groupe recevant 2 mg/kg et aux jours 1, 7 et 14 dans le groupe recevant 8 mg/kg. L’augmentation de la dose de hGH était associée à une hausse infraproportionnelle de la Cmax et de l’ASC, d’où une exposition apparemment similaire au médicament dans les deux groupes. La libération au point d’injection a semblé plus lente au jour 14 qu’au jour 1. L’exposition corporelle totale à Omnitrope a semblé moins élevée au jour 14 qu’au jour 1. En fait, vu le petit nombre d’animaux utilisés, une certaine incertitude entoure les valeurs citées.
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TOLÉRABILITÉ LOCALE Deux études de tolérabilité locale ont été réalisées chez le lapin. Au cours de la première, deux formes d’Omnitrope (solution et poudre lyophilisée) ainsi que leur véhicule respectif ont été administrés chaque jour pendant 7 jours à des groupes de 4 mâles et de 4 femelles par injection intramusculaire (i.m.), intraveineuse (i.v.) ou sous-cutanée (s.c.), à raison de 5 mg par animal. Il y avait des signes de trauma mécanique lié à l’injection dans tous les groupes. La solution Omnitrope et son véhicule ont été associés à un érythème bénin aux points d’injection i.v. et à un certain degré d’induration locale. Dans tous les groupes, on notait de petites hémorragies aux points d’injection s.c. (attribuables à un trauma mécanique) ainsi qu’un œdème et un érythème minimes – légèrement plus marqués après l’administration du lyophilisat Omnitrope – et une induration après l’administration du véhicule de cette forme posologique. Les résultats révèlent que les deux formes exerçaient un léger effet local après injection i.v. ou s.c., mais pas après injection i.m. répétée. L’intensité des réactions locales observées ne donnait pas à penser à une intolérance locale grave à quelque forme posologique que ce soit. Au cours de la seconde étude, on a administré la solution Omnitrope à 10 mg/1,5 mL (à teneur faible et élevée en substances liées au produit), la poudre lyophilisée Omnitrope (5,8 mg), Genotropin® (5 mg) et une solution physiologique à 0,9 % en une seule injection à des groupes de 6 mâles, par voie i.m., i.v., intra-artérielle, périveineuse ou s.c., à raison de 5 mg par animal. Après l’administration de la solution Omnitrope à 10 mg/1,5 mL (à teneur faible et élevée en substances liées au produit), de la poudre lyophilisée Omnitrope (5,8 mg) et de Genotropin® (5 mg), on n’a observé aucun changement macroscopique aux points d’injection en cours d’étude. De plus, l’examen histopathologique a révélé que toutes les formes posologiques étudiées ont été aussi bien tolérées que le témoin, soit la solution physiologique.
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RÉFÉRENCES 1. Jorgensen JOL. Human growth hormone replacement therapy; Pharmacological and clinical aspects. Endoc Reviews 12:189-207, 1991. 2. Monographie de Genotropin®. Pfizer Canada Inc., Kirkland Québec. No de contrôle : 087297, date d’approbation : 4 novembre 2003. 3. Romer T, Peter F, Saenger P, Starzyk J, Koehler B, Korman E et Walczak M. Efficacy and safety of a new ready-to-use recombinant human growth hormone solution. J Endocrinol Invest 2007;30:578-589.
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IMPORTANT: LIRE ATTENTIVEMENT PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR (poudre lyophilisée) OMNITROPEMC (somatropine pour injection) Poudre lyophilisée : 5,8 mg/fiole
·
Pr
Ce feuillet constitue la troisième et dernière partie d’une monographie de produit publiée à la suite de l’approbation de la vente au Canada d’Omnitrope. Il s’adresse tout particulièrement aux consommateurs. Le présent feuillet est un résumé. Il ne contient donc pas tous les renseignements sur Omnitrope. Pour toute question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien. AU SUJET DE CE MÉDICAMENT Les raisons d’utiliser ce médicament : Enfants · Omnitrope est indiqué pour le traitement de longue durée des enfants présentant un retard de croissance lié à la sécrétion inadéquate d’hormone de croissance endogène. Les autres causes de petit taille doivent être exclues. Adultes · Omnitrope est indiqué pour le traitement de remplacement de longue durée chez les adultes présentant un déficit en hormone de croissance lié à une pathologie hypothalamo-hypophysaire sous-jacente ou qui ont accusé un retard de croissance durant leur enfance. Le déficit en hormone de croissance devrait être confirmé au moyen d’une test adéquat de stimulation de l’hormone de croissance. Les patients dont le déficit en hormone de croissance a été diagnostiqué durant l’enfance devraient être testés de nouveau avant le début du traitement. Les effets de ce médicament : Omnitrope sert à augmenter les taux d’hormone de croissance chez les enfants et les adultes incapables d’en produire naturellement des quantités adéquates. Omnitrope peut entraîner une croissance osseuse chez les enfants dont les extrémités des os longs ne se sont pas encore solidifiées. Chez les adultes et les enfants ayant besoin d’un traitement de remplacement de l’hormone de croissance, Omnitrope aide les muscles à se développer et entraîne l’utilisation des graisses pour la production d’énergie. Chez les adultes accusant un déficit en hormone de croissance, Omnitrope joue un rôle important dans le maintien d’un meilleur rapport masse grasse/masse maigre. Les circonstances où il est déconseillé de prendre ce médicament : · Si vous ou votre enfant avez une maladie aiguë grave par suite de complications après une intervention chirurgicale abdominale ou à cœur ouvert, des traumatismes accidentels multiples ou en présence d’insuffisance respiratoire aiguë. · Si les zones de croissance des os de votre enfant se sont soudées. · Si vous ou votre enfant avez présentement un cancer (lésion OMNITROPE (somatropine pour injection)
· ·
intracrânienne). Si vous ou votre enfant avez un syndrome de Prader-Willi et présentez une forme sévère d’obésité ou des troubles respiratoires graves. Si vous ou votre enfant êtes allergique à l’alcool benzylique. Si vous ou votre enfant présentez une hypersensibilité à la somatropine ou à l’un des ingrédients du produit.
L’emploi d’Omnitrope n’est pas recommandé chez les femmes enceintes ou qui allaitent. L’emploi d’Omnitrope n’est pas recommandé chez les patients qui ont subi une transplantation rénale. L’ingrédient médicinal est : La somatropine (une hormone de croissance humaine recombinante). Les ingrédients non médicinaux importants sont : Omnitrope en poudre lyophilisée : Glycine, phosphate disodique heptahydraté, phosphate monosodique dihydraté. Cartouche de diluant comprend : Eau bactériostatique pour injection USP (conservée avec de l’alcool benzylique). La forme posologique est : Omnitrope (somatropine pour injection) est offert sous la forme suivante : Poudre lyophilisée : 5,8 mg/fiole.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Mises garde et précautions importantes · Des décès ont été constatés après l’instauration d’un traitement par une hormone de croissance chez des enfants atteints du syndrome de Prader-Willi présentant au moins un des facteurs de risque suivants : obésité sévère, antécédents d’insuffisance respiratoire, apnée du sommeil ou infection respiratoire non diagnostiquée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – ANOMALIES CONGÉNITALES). · L’administration de somatropine ne doit pas être instaurée pour traiter les patients atteints d’une maladie aiguë très grave par suite de complications après une intervention chirurgicale abdominale ou à cœur ouvert, de traumatismes accidentels multiples, ou ayant une insuffisance respiratoire aiguë ou des affections similaires (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – CONSIDÉRATIONS PÉRIOPÉRATOIRES).
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Le traitement par Omnitrope doit se dérouler sous la supervision régulière d’un médecin expérimenté dans le diagnostic et la prise en charge des patients atteints d’un déficit en hormone de croissance.
d’Omnitrope répond le mieux à vos besoins particuliers. Suivez à la lettre les indications de votre médecin concernant la prise d’Omnitrope.
Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT de prendre Omnitrope si :
Surdosage : Communiquez immédiatement avec votre médecin si vous ou votre enfant avez pris une dose d’Omnitrope supérieure à ce qu’il vous a prescrit.
Pour tous les patients · Vous ou votre enfant souffrez de problèmes respiratoires ou d’apnée du sommeil ou si vous ronflez. · Vous ou votre enfant éprouvez des maux de tête, des nausées, des troubles de la vision et/ou des vomissements. Vous ou votre enfant pourriez avoir une affection appelée hypertension intracrânienne. · Vous ou votre enfant avez des antécédents de lésion intracrânienne. · Vous ou votre enfant êtes atteint de diabète. Omnitrope peut modifier la réponse du corps à l’insuline. La dose d’insuline pourrait devoir être ajustée. · Vous ou votre enfant présentez une hypothyroïdie. Omnitrope peut réduire les taux d’hormone thyroïdienne. · Vous ou votre enfant êtes allergique à l’alcool benzylique. Omnitrope en poudre lyophilisée 5,8 mg/fiole doit être mélangé avec un diluant qui contient de l’alcool benzylique. Pour les enfants · Votre enfant a des antécédents de scoliose (une condition touchant la colonne vertébrale). Puisque l’hormone de croissance accélère la croissance, il faut surveiller la progression de la scoliose chez les patients traités par Omnitrope, qui ont des antécédents de scoliose. Pour les patients adultes · Vous êtes enceinte ou vous allaitez. L’expérience sur le traitement de longue durée chez l’adulte est limitée.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Les glucocorticoïdes (stéroïdes) peuvent réduire les effets d’Omnitrope. Si vous ou votre enfant recevez une glucocorticothérapie (stéroïde) concomitante, communiquez avec votre médecin. Les doses de stéroïdes pourraient devoir être ajustées. Omnitrope peut modifier la réponse du corps à l’insuline. Communiquez avec votre médecin si vous ou votre enfant êtes diabétique. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la posologie des médicaments antidiabétiques. Vous devriez dire au médecin ou à l’infirmière tous les médicaments que vous ou votre enfant prenez, même ceux qui sont offerts en vente libre.
Dose oubliée : L’oubli d’injections peut influencer l’efficacité du médicament. Si vous oubliez une injection, parlez-en avec votre médecin. N’essayez pas de compenser les injections oubliées en doublant les injections suivantes. Remarque : Ne reconstituez pas Omnitrope ou ne l’injectez pas avant que votre professionnel de la santé ne vous ait enseigné la façon de procéder et que vous l’ayez comprise. Si vous avez des questions sur la façon d’injecter Omnitrope, renseignez-vous auprès de votre professionnel de la santé ou de votre pharmacien. INSTRUCTIONS POUR OMNITROPE (5,8 MG/FIOLE) La posologie d’Omnitrope doit être ajustée pour chaque patient. La dose totale pour une semaine doit être divisée en injections sous-cutanées quotidiennes (administrées le soir de préférence). Omnitrope peut être injecté dans les cuisses, les fesses ou l’abdomen. Le point d’injection doit être changé chaque jour pour éviter l’amincissement local du tissu adipeux. Vous trouverez ci-dessous les directives pour l’injection d’Omnitrope 5,8 mg/fiole. Ne vous injectez pas Omnitrope avant que votre professionnel de la santé ne vous ait enseigné la façon de procéder et que vous l’ayez comprise. · Omnitrope 5,8 mg/fiole est une fiole à usages multiples. · Après la reconstitution, la concentration d’Omnitrope est de 5 mg/mL. · Après la reconstitution, la solution Omnitrope contient un agent de conservation et ne doit pas être administrée aux nouveau-nés. · La solution Omnitrope est destinée à l’injection souscutanée. · Chaque jour, il faut changer de point d’injection pour éviter l’amincissement local du tissu adipeux. Préparation Avant de commencer, rassemblez le matériel suivant :
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT Posologie habituelle : Votre médecin calculera la dose d’Omnitrope en fonction de votre poids corporel ou de celui de votre enfant. Il vous dira quelle posologie
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Une fiole de 5,8 mg de poudre pour solution injectable Omnitrope. Page 50 de 58
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Une cartouche de diluant (eau bactériostatique pour injection additionnée d’alcool benzylique comme agent de conservation). Un dispositif de transfert qui sert à mélanger les ingrédients et à transvider la solution dans la cartouche. Le stylo Omnitrope Pen L, conçu expressément pour être utilisé avec la solution pour injection reconstituée Omnitrope 5 mg/mL (stylo non fourni dans la trousse, voir les instructions concernant le dispositif de transfert et le stylo); Deux tampons imbibés d’alcool (non fournis dans la trousse).
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Lavez-vous les mains avant de passer aux étapes suivantes. · ·
Veillez à toujours utiliser un point d’injection différent. Faites l’injection à au moins 1 cm du point d’injection précédent et changez de point d’injection, comme on vous l’a appris. Avant de vous faire une injection, nettoyez bien la peau avec un tampon imbibé d’alcool et laissez sécher. Insérez l’aiguille dans la peau comme le médecin vous l’a montré.
Reconstitution d’Omnitrope 5,8 mg/fiole · Retirez le capuchon protecteur de la fiole. Avec un tampon imbibé d’alcool, désinfectez la membrane en caoutchouc de la fiole de poudre et celle de la cartouche de diluant.
· · · ·
À l’aide du dispositif de transfert, transvidez tout le diluant dans la fiole. Suivez les instructions fournies avec le dispositif de transfert. Faites tournoyer doucement la fiole jusqu’à ce que son contenu soit complètement dissous. Ne secouez pas la fiole. Si la solution est trouble ou que vous y voyez des particules, ne l’utilisez pas. La solution doit être claire et incolore après le mélange. À l’aide du dispositif de transfert, transvidez toute la solution dans la cartouche.
Injection d’Omnitrope 5,8 mg/fiole · Insérez la cartouche de solution Omnitrope dans le stylo Pen L. Suivez les instructions fournies avec le stylo-injecteur. · Éliminez toutes les bulles d’air. · Choisissez le point d’injection. Les endroits qui s’y prêtent le mieux sont les tissus où l’on trouve une couche de graisse entre la peau et le muscle, comme les cuisses, les fesses et l’abdomen (voir les illustrations ci-dessous). Ne faites pas une injection près du nombril ou de la taille.
OMNITROPE (somatropine pour injection)
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D’une main, pincez un repli de peau au point d’injection. De l’autre, tenez le stylo Pen L comme vous tiendriez un crayon. Insérez l’aiguille dans le pli de peau, bien droite ou légèrement inclinée (à un angle de 45 à 90 degrés).
·
Retirez l’aiguille de la peau sans hésiter. Au besoin, après l’injection, appuyez sur le point d’injection pendant plusieurs secondes avec un petit pansement ou un tampon de gaze pour arrêter le saignement. Ne massez pas et ne frottez pas le point d’injection.
Après l’injection d’Omnitrope 5,8 mg/fiole · Après l’injection, appuyez sur le point d’injection pendant plusieurs secondes avec un petit pansement ou un tampon de gaze. Ne massez pas le point d’injection. · Retirez l’aiguille du stylo à l’aide du capuchon de l’aiguille, puis jetez-la. Cela maintiendra la solution Omnitrope stérile et préviendra les fuites. Cette précaution empêchera également l’air de remonter dans le stylo et l’aiguille, de se boucher. Ne prêtez ni vos aiguilles ni votre stylo à d’autres personnes. · Laissez la cartouche dans le stylo, remettez le capuchon et conservez au réfrigérateur (à une température de 2 à 8 °C). Jetez toute solution n’ayant pas été utilisée dans les 28 jours suivant Page 51 de 58
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la reconstitution. À la sortie du réfrigérateur, la solution doit être claire. Ne l’utilisez pas si elle est trouble ou si elle contient des particules.
Ne vous injectez pas Omnitrope avant que votre professionnel de la santé ne vous ait enseigné la façon de procéder et que vous l’ayez comprise.
Symptôme/effet
Consultez votre médecin ou votre pharmacien Que pour Dans les effets tous les secondaires cas graves
Fréquent
EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE Comme tous les médicaments, Omnitrope peut entraîner des effets secondaires, mais ces derniers ne touchent pas nécessairement tous les patients. Demandez conseil à votre médecin si vous éprouvez les symptômes décrits ci-dessous.
Troubles généraux et réaction au point d’injection Chez l’enfant : réactions cutanées locales et passagères. Appareil locomoteur, tissu conjonctif et os Chez l’adulte : raideur des membres, douleur aux muscles et aux articulations.
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE
Système nerveux Chez l’adulte : troubles sensoriels. Troubles métaboliques et nutritionnels Chez l’adulte : œdème léger. Troubles immunitaires : p. ex. : formation d’anticorps Peu fréquent
Appareil locomoteur, tissu conjonctif et os Chez l’enfant : raideur des membres, douleur aux muscles et aux articulations. Système nerveux Chez l’enfant : troubles sensoriels. Chez l’adulte : syndrome du canal carpien. Troubles métaboliques et nutritionnels : Chez l’enfant : œdème léger.
Rare
Système nerveux : p. ex. : hypertension intracrânienne bénin. Troubles métaboliques et nutritionnels : p. ex. : diabète sucré.
Très rare
Leucémie : néoplasmes bénins et malins.
Cessez de prendre le médicament et communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien
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Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Advenant un effet inattendu au cours du traitement par Omnitrope, veuillez communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.
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COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT · · · · · · ·
Les fioles, de même que les cartouches reconstituées avec le diluant, doivent être conservées au réfrigérateur entre 2 et 8 °C. Jeter toute solution non utilisée dans les 28 jours suivant la reconstitution. NE PAS congeler. Omnitrope est sensible à la lumière et doit être conservé dans son emballage original. NE PAS utiliser le produit après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et la boîte. NE PAS utiliser Omnitrope si la solution est trouble ou si elle contient des particules. Garder hors de portée des enfants.
Ce feuillet a été préparé par Sandoz Canada Inc. Dernière révision : avril 2009
SIGNALEMENT D’EFFETS SECONDAIRES POSSIBLES Afin de surveiller l’innocuité des médicaments, Santé Canada recueille des renseignements sur les effets graves et inattendus des médicaments par le biais du Programme Canada Vigilance. Si vous pensez souffrir d’une réaction grave ou inattendue à ce médicament, vous pouvez en faire mention à Canada Vigilance par : Téléphone (sans frais) : 1-866-234-2345 Télécopieur (sans frais) : 1-866-678-6789 Internet : www.healthcanada.gc.ca/medeffect Courriel :
[email protected] Courrier : Bureau national de Canada Vigilance Division de l’information sur l’innocuité et l’efficacité des produits de santé commercialisés Direction des produits de santé commercialisés Direction générale des produits de santé et des aliments Santé Canada Pré Tunney, IA : 0701C Ottawa (Ontario) K1A 0K9 REMARQUE : Si vous avez besoin de renseignements concernant la prise en charge d’un effet secondaire, veuillez communiquer avec votre professionnel de la santé avant d’aviser Canada Vigilance. Le Programme Canada Vigilance ne prodigue pas de conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS Pour obtenir une copie de ce document et la monographie complète de produit rédigée pour les professionnels de la santé, contactez : Sandoz Canada Inc., au 1-800-361-3062 Ou faites une demande écrite à l’adresse suivante : 145, rue Jules-Léger Boucherville (QC) Canada J4B 7K8 ou par courriel à :
[email protected] OMNITROPE (somatropine pour injection)
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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR
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(solution pour injection) Pr
OMNITROPEMC (somatropine pour injection) Solution pour injection : 5 mg/1,5 mL et 10 mg/1,5 mL Ce feuillet constitue la troisième et dernière partie d’une monographie de produit publiée à la suite de l’approbation de la vente au Canada d’Omnitrope. Il s’adresse tout particulièrement aux consommateurs. Le présent feuillet est un résumé. Il ne contient donc pas tous les renseignements sur Omnitrope. Pour toute question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien. AU SUJET DE CE MÉDICAMENT Les raisons d’utiliser ce médicament : Enfants · Omnitrope est indiqué pour le traitement de longue durée des enfants présentant un retard de croissance lié à la sécrétion inadéquate d’hormone de croissance endogène. Les autres causes de petit taille doivent être exclues. Adultes · Omnitrope est indiqué pour le traitement de remplacement de longue durée chez les adultes présentant un déficit en hormone de croissance lié à unes pathologie hypothalamo-hypophysaire sous-jacente ou qui ont accusé un retard de croissance durant leur enfance. Le déficit en hormone de croissance doit être confirmé au moyen d’une test adéquat de stimulation de l’hormone de croissance. Les patients dont le déficit en hormone de croissance a été diagnostiqué durant l’enfance devraient être testés de nouveau avant le début du traitement. Les effets de ce médicament : Omnitrope sert à augmenter les taux d’hormone de croissance chez les enfants et les adultes incapables d’en produire naturellement des quantités adéquates. Omnitrope peut entraîner une croissance osseuse chez les enfants dont les extrémités des os longs ne se sont pas encore solidifiées. Chez les adultes et les enfants ayant besoin d’un traitement de remplacement de l’hormone de croissance, Omnitrope aide les muscles à se développer et entraîne l’utilisation des graisses pour la production d’énergie. Chez les adultes accusant un déficit en hormone de croissance, Omnitrope joue un rôle important dans le maintien d’un meilleur rapport masse grasse/masse maigre. Les circonstances où il est déconseillé de prendre ce médicament : · Si vous ou votre enfant avez une maladie aiguë grave par suite de complications après une intervention chirurgicale abdominale ou à cœur ouvert, des traumatismes accidentels multiples ou en présence d’insuffisance respiratoire aiguë. · Si les zones de croissance des os de votre enfant se sont soudées. · Si vous ou votre enfant avez présentement un cancer (lésion intracrânienne).
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Si vous ou votre enfant avez un syndrome de Prader-Willi et présentez une forme sévère d’obésité ou des troubles respiratoires graves. Si vous ou votre enfant êtes allergique à l’alcool benzylique. Si vous ou votre enfant présentez une hypersensibilité à la somatropine ou à l’un des ingrédients du produit.
L’emploi d’Omnitrope n’est pas recommandé chez les femmes enceintes ou qui allaitent. L’emploi d’Omnitrope n’est pas recommandé chez les patients qui ont subi une transplantation rénale. L’ingrédient médicinal est : La somatropine (une hormone de croissance humaine recombinante). Les ingrédients non médicinaux importants sont : Cartouche de solution 5 mg/1,5 mL : phosphate disodique heptahydraté, phosphate monosodique dihydraté, mannitol, poloxamère 188, alcool benzylique, eau pour injection. Cartouche de solution 10 mg/1,5 mL : phosphate disodique heptahydraté, phosphate monosodique dihydraté, glycine, poloxamère 188, phénol, eau pour injection. Les formes posologiques sont : Omnitrope (somatropine pour injection) est offert sous les formes suivantes : Cartouche de solution 5 mg/1,5 mL et cartouche de solution 10 mg/1,5 mL.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Mises garde et précautions importantes · Des décès ont été constatés après l’instauration d’un traitement par une hormone de croissance chez des enfants atteints du syndrome de Prader-Willi présentant au moins un des facteurs de risque suivants : obésité sévère, antécédents d’insuffisance respiratoire, apnée du sommeil ou infection respiratoire non diagnostiquée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – ANOMALIES CONGÉNITALES). · L’administration de somatropine ne doit pas être instaurée pour traiter les patients atteints d’une maladie aiguë très grave par suite de complications après une intervention chirurgicale abdominale ou à cœur ouvert, de traumatismes accidentels multiples, une insuffisance respiratoire aiguë ou des affections similaires (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – CONSIDÉRATIONS PÉRIOPÉRATOIRES). Le traitement par Omnitrope doit se dérouler sous la supervision régulière d’un médecin expérimenté dans le
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diagnostic et la prise en charge des patients atteints d’un déficit en hormone de croissance. Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT de prendre Omnitrope si : Pour tous les patients · Vous ou votre enfant souffrez de problèmes respiratoires ou d’apnée du sommeil ou si vous ronflez. · Vous ou votre enfant éprouvez des maux de tête, des nausées, des troubles de la vision et/ou des vomissements. Vous ou votre enfant pourriez avoir une affection appelée hypertension intracrânienne. · Vous ou votre enfant avez des antécédents de lésion intracrânienne. · Vous ou votre enfant êtes atteint de diabète. Omnitrope peut modifier la réponse due votre corps à l’insuline. La dose d’insuline pourrait devoir être ajustée. · Vous ou votre enfant présentez une hypothyroïdie. Omnitrope peut réduire les taux d’hormone thyroïdienne. · Vous ou votre enfant êtes allergique à l’alcool benzylique. Pour les enfants · Votre enfant a des antécédents de scoliose (une condition touchant la colonne vertébrale). Puisque l’hormone de croissance accélère la croissance, il faut surveiller la progression de la scoliose chez les patients traités par Omnitrope qui ont des antécédents de scoliose. Pour les patients adultes · Vous êtes enceinte ou vous allaitez. L’expérience sur le traitement de longue durée chez l’adulte est limitée. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Les glucocorticoïdes (stéroïdes) peuvent réduire les effets d’Omnitrope. Si vous ou votre enfant recevez une glucocorticothérapie (stéroïde) concomitante, communiquez avec votre médecin. Les doses de stéroïdes pourraient devoir être ajustées. Omnitrope peut modifier la réponse du corps à l’insuline. Communiquez avec votre médecin si vous ou votre enfant êtes diabétique. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la posologie des médicaments antidiabétiques.
Surdosage Communiquez immédiatement avec votre médecin si vous ou votre enfant avez pris une dose d’Omnitrope supérieure à ce qu’il vous a prescrit. Dose oubliée L’oubli d’injections peut influencer l’efficacité du médicament. Si vous oubliez une injection, parlez-en avec votre médecin. N’essayez pas de compenser les injections oubliées en doublant les injections suivantes.
INSTRUCTIONS POUR OMNITROPE 5 mg/1,5 mL (somatropine pour injection) Directives d’injection d’Omnitrope 5 mg/1,5 mL Vous trouverez ci-dessous les directives pour l’injection d’Omnitrope 5 mg/1,5 mL. Veuillez lire les instructions attentivement et les suivre à la lettre. Votre médecin ou un autre professionnel de la santé dûment formé vous apprendra comment vous injecter Omnitrope. N’essayez pas de vous injecter le médicament avant d’avoir bien compris la technique et les conditions d’utilisation. · · ·
La solution Omnitrope est destinée à l’injection sous-cutanée. Regardez attentivement la solution avant de l’injecter; utilisez-la seulement si elle est claire et incolore. Changez toujours le point d’injection pour réduire le risque d’amincissement local du tissu adipeux sous la peau.
Préparation Avant de commencer, rassemblez le matériel suivant : · ·
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Une cartouche de solution pour injection Omnitrope 5 mg/1,5 mL. Un stylo Omnitrope Pen 5, conçu expressément pour être utilisé avec la solution pour injection Omnitrope 5 mg/1,5 mL (stylo non fourni dans la trousse, voir le Mode d’emploi du stylo). Une aiguille pour injection sous-cutanée par stylo. Deux tampons imbibés d’alcool (non fournis dans la trousse).
Vous devriez dire au médecin ou à l’infirmière tous les médicaments que vous ou votre enfant prenez, même ceux qui sont offerts en vente libre. UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT Posologie habituelle : Votre médecin calculera la dose d’Omnitrope en fonction de votre poids corporel ou de celui de votre enfant. Il vous dira quelle posologie d’Omnitrope répond le mieux à vos besoins particuliers. Suivez à la lettre les indications de votre médecin concernant la prise d’Omnitrope.
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Lavez-vous les mains avant de passer aux étapes suivantes. Injection d’Omnitrope · À l’aide d’un tampon imbibé d’alcool, désinfectez la membrane en caoutchouc de la cartouche. · Le contenu de la cartouche doit être clair et incolore.
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Insérez la cartouche dans le stylo. Suivez le Mode d’emploi du stylo. Chargez le stylo en réglant la dose. Choisissez le point d’injection. Les endroits qui s’y prêtent le mieux sont les tissus où l’on trouve une couche de graisse entre la peau et le muscle, comme les cuisses, les fesses et l’abdomen (à l’exception du nombril et de la taille). Faites l’injection à au moins 1 cm du point d’injection précédent et changez de point d’injection, comme on vous l’a appris. Avant de vous faire une injection, nettoyez bien la peau avec un tampon imbibé d’alcool et laissez sécher.
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10 mg/1,5 mL. Un stylo Omnitrope Pen 10, conçu expressément pour être utilisé avec la solution pour injection Omnitrope 10 mg/1,5 mL (stylo non fourni dans la trousse, voir Mode d’emploi du stylo). Une aiguille pour injection sous-cutanée par stylo. Deux tampons imbibés d’alcool (non fournis dans la trousse).
Lavez-vous les mains avant de passer aux étapes suivantes. ·
Insérez l’aiguille dans la peau comme le médecin vous l’a montré.
Après l’injection · Après l’injection, appuyez sur le point d’injection pendant plusieurs secondes avec un petit pansement ou un tampon de gaze. Ne massez pas le point d’injection. · Retirez l’aiguille du stylo à l’aide du capuchon de l’aiguille, puis jetez-la. Cela maintiendra la solution Omnitrope stérile et préviendra les fuites. Cette précaution empêchera également l’air de remonter dans le stylo et l’aiguille, de se boucher. Ne prêtez ni vos aiguilles ni votre stylo à d’autres personnes. · Laissez la cartouche dans le stylo, remettez le capuchon et conservez au réfrigérateur. · À la sortie du réfrigérateur, la solution doit être claire. Ne l’utilisez pas si elle est trouble ou si elle contient des particules. · Après la première injection, la cartouche doit demeurer dans le stylo au réfrigérateur à une température de 2 à 8 °C pendant une période maximale de 28 jours.
Injection d’Omnitrope · À l’aide d’un tampon imbibé d’alcool, désinfectez la membrane en caoutchouc de la cartouche. · Le contenu de la cartouche doit être clair et incolore.
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Insérez la cartouche dans le stylo. Suivez le Mode d’emploi du stylo. Chargez le stylo en réglant la dose. Choisissez le point d’injection. Les endroits qui s’y prêtent le mieux sont les tissus où l’on trouve une couche de graisse entre la peau et le muscle, comme les cuisses, les fesses et l’abdomen (à l’exception du nombril et de la taille). Veillez à faire l’injection à au moins 1 cm du point d’injection précédent et à changer de point d’injection, comme on vous l’a appris. Avant de vous faire une injection, nettoyez bien la peau avec un tampon imbibé d’alcool et laissez sécher.
INSTRUCTIONS POUR OMNITROPE 10 mg/1,5 mL (somatropine pour injection) Directives d’injection d’Omnitrope 10 mg/1,5 mL Vous trouverez ci-dessous les directives pour l’injection d’Omnitrope 10 mg/1,5 mL. Veuillez lire les instructions attentivement et les suivre à la lettre. Votre médecin ou un autre professionnel de la santé dûment formé vous apprendra comment vous injecter Omnitrope. N’essayez pas de vous injecter le médicament avant d’avoir bien compris la technique et les conditions d’utilisation. · · ·
La solution Omnitrope est destinée à l’injection sous-cutanée. Regardez attentivement la solution avant de l’injecter; utilisezla seulement si elle est claire et incolore. Changez toujours de point d’injection pour réduire le risque d’amincissement local du tissu adipeux sous la peau.
Préparation Avant de commencer, rassemblez le matériel suivant : ·
Une cartouche de solution pour injection Omnitrope
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Insérez l’aiguille dans la peau comme le médecin vous l’a montré.
Après l’injection · Après l’injection, appuyez sur le point d’injection pendant plusieurs secondes avec un petit pansement ou un tampon de gaze. Ne massez pas le point d’injection. · Retirez l’aiguille du stylo à l’aide du capuchon de l’aiguille, puis jetez-la. Cela maintiendra la solution Omnitrope stérile et préviendra les fuites. Cette précaution empêchera également l’air de remonter dans le stylo et l’aiguille, de se boucher. Ne prêtez ni vos aiguilles ni votre stylo à d’autres personnes. · Laissez la cartouche dans le stylo, remettez le capuchon et conservez au réfrigérateur. Page 56 de 58
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À la sortie du réfrigérateur, la solution doit être claire. Ne l’utilisez pas si elle est trouble ou si elle contient des particules. Après la première injection, la cartouche doit demeurer dans le stylo au réfrigérateur à une température de 2 à 8 °C pendant une période maximale de 28 jours.
Symptôme/effet
Consultez votre médecin ou votre pharmacien Que pour Dans les effets tous les secondaires cas graves
Fréquent
EFFETS INDÉSIRABLES ET MESURES À PRENDRE Comme tous les médicaments, Omnitrope peut entraîner des effets secondaires, mais ces derniers ne touchent pas nécessairement tous les patients. Demandez conseil à votre médecin si vous éprouvez les symptômes décrits ci-dessous.
Troubles généraux et réaction au point d’injection. Chez l’enfant : réactions cutanées locales et passagères. Appareil locomoteur, tissu conjonctif et os Chez l’adulte : raideur des membres, douleur aux muscles et aux articulations.
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE
Système nerveux Chez l’adulte : troubles sensoriels. Troubles métaboliques et nutritionnels Chez l’adulte : œdème léger. Troubles immunitaires : p. ex. : formation d’anticorps. Peu fréquent
Appareil locomoteur, tissu conjonctif et os Chez l’enfant : raideur des membres, douleur aux muscles et aux articulations. Système nerveux Chez l’enfant : troubles sensoriels Chez l’adulte : syndrome du canal carpien. Troubles métaboliques et nutritionnels : Chez l’enfant : œdème léger.
Rare
Système nerveux : p. ex. : hypertension intracrânienne bénin. Troubles métaboliques et nutritionnels : p. ex. : diabète sucré.
Très rare
Leucémie : néoplasmes bénins et malins.
Cessez de prendre le médicament et communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien
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Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Advenant un effet inattendu au cours du traitement par Omnitrope, veuillez communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.
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Omnitrope doit être conservé au réfrigérateur entre 2 et 8 °C. La solution Omnitrope doit être utilisée dans les 28 jours suivant la première injection. NE PAS congeler. Omnitrope est sensible à la lumière et doit être conservé dans son emballage original. NE PAS utiliser le produit après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et la boîte. NE PAS utiliser Omnitrope si la solution est trouble ou si elle contient des particules. Après la première injection, la cartouche doit demeurer dans le stylo au réfrigérateur entre 2 et 8 °C (voir le Mode d’emploi du stylo). Garder hors de portée des enfants.
ou par courriel à :
[email protected] Ce feuillet a été préparé par Sandoz Canada Inc. Dernière révision : avril 2009
SIGNALEMENT D’EFFETS SECONDAIRES POSSIBLES Afin de surveiller l’innocuité des médicaments, Santé Canada recueille des renseignements sur les effets graves et inattendus des médicaments par le biais du Programme Canada Vigilance. Si vous pensez souffrir d’une réaction grave ou inattendue à ce médicament, vous pouvez en faire mention à Canada Vigilance par : Téléphone (sans frais) : 1-866-234-2345 Télécopieur (sans frais) : 1-866-678-6789 Internet : www.healthcanada.gc.ca/medeffect Courriel :
[email protected] Courrier : Bureau national de Canada Vigilance Division de l’information sur l’innocuité et l’efficacité des produits de santé commercialisés Direction des produits de santé commercialisés Direction générale des produits de santé et des aliments Santé Canada Pré Tunney, IA : 0701C Ottawa (Ontario) K1A 0K9 REMARQUE : Si vous avez besoin de renseignements concernant la prise en charge d’un effet secondaire, veuillez communiquer avec votre professionnel de la santé avant d’aviser Canada Vigilance. Le Programme Canada Vigilance ne prodigue pas de conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS Pour obtenir une copie de ce document et la monographie complète de produit rédigée pour les professionnels de la santé, contactez : Sandoz Canada Inc., au 1-800-361-3062 Ou faites une demande écrite à l’adresse suivante : 145, rue Jules-Léger Boucherville (QC) Canada J4B 7K8 OMNITROPE (somatropine pour injection)
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