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microARNews
ERO M U N
Découvrir Theradiag et les microARN
n°1 : Mars 2014
Theradiag : lauréat du Concours Mondial de l’Innovation Innovation 2030
Theradiag est fier d’annoncer que son projet miCRA est lauréat du Concours Mondial de l’Innovation. La Commission Innovation 2030 a été mise en place par le Président de la République française afin de récompenser les projets innovants portant les sept ambitions définies par la commission.
La médecine personnalisée de demain…
Sommaire
Theradiag, via sa filiale Prestizia, développe des tests compagnons basés sur la détection de signatures microARN à partir de sa plateforme technologique innovante et brevetée. Theradiag s’inscrit au cœur de la «médecine individualisée» du projet Innovation 2030 en rupture avec la génomique conventionnelle. Depuis sa création en 2011, Theradiag a acquis un brevet exclusif et mondial portant sur une méthode de caractérisation du tropisme du VIH et a signé de nombreux partenariats avec notamment le CNRS, l’IGMM, l’Institut du Cancer de Montpellier, l’Université de Montpellier et la société SPLICOS pour le développement d’outils théranostiques dans les domaines du cancer du rectum, du VIH et de la polyarthrite rhumatoïde.
Présentation de la Prestizia (p. 1 et 3) Interview de Charles chercheur CNRS (p. 2)
plateforme Lecellier,
Notre projet « cancer du rectum » par le Docteur Evelyne Crapez (p. 3) Une sélection d’articles concernant les microARN (p. 3-4)
Les microARN, des biomarqueurs d’avenir… Les microARN sont de petites molécules d’ARN qui régulent l’expression des gènes via leurs interactions avec les ARN messagers. De nombreuses applications diagnostiques et thérapeutiques sont aujourd’hui étudiées dans les domaines de l’auto-immunité, de l’oncologie, des maladies infectieuses, des neuropathies, des maladies cardiovasculaires, etc. Theradiag s’intéresse également au potentiel des lncRNA (long non-coding RNA) pour leur capacité à réguler l’expression de certains gènes (cf. interview avec Charles Lecellier page.2).
Odile PRIGNEAU, PhD, Directrice Générale de Prestizia ‟Depuis l’acquisition de Prestizia par Theradiag, notre plateforme n’a cessé d’évoluer. Nous avons structuré notre propre laboratoire R&D, renforcé nos équipes et mis en place de nouveaux projets. A ce jour, Theradiag est le seul industriel français développant des tests basés sur la détection de microARN et nous poursuivons la mise en place de nouveaux projets avec des structures académiques ou privées”
Projets microARN :
Actualités 24-03-2014 : Theradiag : lauréat du Concours Mondial de l’Innovation 11-03-2014 : Publication d’un article soulignant la pertinence des travaux de Theradiag sur les microARNs circulants dans Nature Reviews Clinical Oncology 20-01-2014 : Theradiag signe 2 accords de partenariat avec les équipes du CNRS Montpellier. 23-10-2013 : Création d’un comité d’experts du VIH/ SIDA.
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Avis d’experts Des spécialistes partagent leur point de vue sur le potentiel des microARN
Interview Charles Lecellier Chercheur CNRS UMR5535, IGMM En quelques mots, pouvez-vous nous définir ce que sont les microARN et nous présenter leur intérêt ? Les microARN sont, comme leur nom l'indique, de très petits ARN que l’on retrouve dans la majorité des organismes et régulent l’expression des gènes, en ajustant la production des protéines en réponse à de nombreux stimuli (hormones, virus, bactéries, molécules pharmacologiques…). Notre génome contient environ 2000 gènes de microARN et chaque stimulus provoque l'expression d'une combinaison spécifique de ces gènes. Il est donc possible de mesurer l'exposition de nos cellules à ces différents stimuli en mesurant l'expression des microARN. Par ailleurs, les microARN ont la particularité d'être extrêmement stables (ce qui n'est pas le cas de la plupart de nos ARN), facilement détectables, et d'être présents dans la plupart de nos fluides biologiques (sang, salive, urine, lait maternel…). Ces 3 raisons font que les microARN sont de plus en plus considérés comme des biomarqueurs non invasifs de choix dans le domaine du diagnostic/pronostic. Ce domaine de recherche semble susciter un intérêt croissant de la communauté scientifique. A l’origine de l’intérêt pour les microARN se trouve la découverte d’un phénomène biologique appelé l’interférence par ARN (RNAi en anglais), dans lequel la régulation de l'ARN (codant des protéines) est faite par un sous-type d’ARN (ici, les microARN). La mise en lumière des mécanismes moléculaires responsables de ce phénomène a été récompensée par le prix Nobel de Médecine en 2006 conjointement à Andrew Z. Fire et Craig C. Mello. Depuis, l’intérêt de la communauté scientifique pour le RNAi et les microARN est sans précédent dans l’histoire de la biologie : le nombre de publications sur les microARN, depuis leur découverte dans les années 2000, suit une courbe exponentielle. La découverte des microARN a en effet bouleversé la vision linéaire de l'expression de notre génome enseignée depuis 50 ans en la recentrant sur l'importance de l'ARN. La découverte du RNAi et des microARN a donc permis un changement de paradigme en biologie moléculaire et ouvert de nouveaux champs d'études. Par exemple, dans le cas des maladies comme le SIDA, l'essentiel des interactions était étudié à l'échelle des protéines. Or, il est aujourd'hui démontré que les virus, qui sont des parasites obligatoires de nos cellules, exploitent aussi cette part non codante de notre génome, y compris les microARN. L'étude des relations virus (en particulier VIH) et part non codante du génome constitue la base de nos travaux de recherche. 2
En quoi consistent les travaux de Theradiag dans ce domaine ? Les travaux de Theradiag dans le domaine du VIH/SIDA exploitent une découverte de notre équipe CNRS, réalisée en collaboration avec Valérie Courgnaud (IGMM), Diane Descamps (Hôpital Bichât) et Laurent Vallar (CRP-Santé, Luxembourg), qui indique que certaines modulations du répertoire de microARN cellulaires par le VIH sont directement liées au mode d'entrée du virus dans nos cellules. Pour infecter nos cellules, les virus disposent d'une clé (une protéine virale) qui fonctionne avec une serrure (très souvent des protéines) présente à la surface des cellules cibles. Le VIH dispose principalement de 2 moyens d'entrée dans nos cellules (2 clés) : soit en utilisant les protéines CD4 et CCR5 (virus à tropisme R5) soit les protéines CD4 et CXCR4 (virus à tropisme X4). Or, de nouvelles molécules pharmacologiques sont aujourd'hui à l'étude ayant pour but de bloquer l'entrée par la protéine CCR5, comme le Maraviroc par exemple. Le problème de ce type de traitement est qu'il risque de favoriser l'utilisation par le virus de la serrure CXCR4, ce qui s'accompagne d'une aggravation des symptômes donc d’un mauvais pronostique pour le patient. Il est donc essentiel de vérifier l'absence de souches virales capables d'utiliser la protéine CXCR4 (virus X4) avant la prescription de ce type de traitement. C'est dans ce but que Theradiag développe un kit de diagnostic du tropisme VIH, en étudiant les modulations de microARN dans les cellules du sang des patients infectés par le VIH. L'idée est de caractériser une combinaison de microARN capable de déterminer la présence de virus X4. Une des originalités de ce test, par rapport aux tests de tropisme VIH actuellement utilisés en clinique, est qu’il permettra de détecter des modulations cellulaires et non virales qui, du fait de la variabilité de ce virus, est souvent un problème. Notre équipe s'intéresse également à d'autres types d'ARN non codants (notamment ARN longs non codants ou lncRNA en anglais) et un nouveau contrat de collaboration a été signé entre Theradiag et l'IGMM avec pour but l'amélioration des tests fondés sur les microARN circulants grâce aux lncRNA. Plus concrètement, recherches ?
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Ces recherches exploitent les découvertes les plus récentes en matière de génomique et permettront le développement de nouveaux tests diagnostiques voire pronostiques de nombreuses pathologies. L'expression des microARN étant sensible aux composés pharmacologiques, elles permettront aussi l'émergence de nouveaux tests capables d'assurer le monitoring des traitements.
Dr Evelyne Crapez, Unité de recherche translationnelle, Institut du Cancer de Montpellier (ICM) « Des signatures de microARN circulants pour une prise en charge individualisée des patients » L’Institut du Cancer de Montpellier (ICM) est un centre de référence en oncologie. A côté de ses missions de soins et de formation, l’ICM développe une recherche centrée sur le patient. C’est guidé par cette volonté que cet institut initie des projets de recherche translationnelle visant la découverte de biomarqueurs pour une médecine personnalisée en oncologie. Dans cette voie, l’ICM et la société Theradiag ont décidé d’unir leurs compétences pour initier un programme (projet miCRA) visant à identifier des signatures de microARN circulants pour une prise en charge individualisée des patients atteints d’un cancer du rectum localement avancé. « La mise en place de ces outils décisionnels permettrait la réalisation de chirurgies et traitements post-opératoires personnalisés » Avec 17 000 nouveaux cas annuels, le cancer du rectum est le cinquième cancer le plus fréquent en France tous sexes confondus. Le traitement de cette pathologie repose à l’heure actuelle sur le degré d’extension de la tumeur. Pour les stades localement avancés, le traitement standard combine une radiochimiothérapie (RCT) néo-adjuvante, suivie dans les 8 semaines d’une exérèse chirurgicale puis d’une chimiothérapie post-opératoire. Cependant, les équipes médicales ne disposent pas à ce jour de marqueurs capables de prédire (i) l’efficacité de la RCT pré-opératoire ou (ii) l’apparition de métastases. La mise en place de ces outils décisionnels permettrait la réalisation de chirurgies et traitements post-opératoires personnalisés. En particulier une intensification de dose ou de nouvelles thérapies pourraient être proposées aux patients à risque de récidive métastatique alors qu’une désescalade thérapeutique pourrait cibler les patients à faible risque de récidive. « Pour une prédiction précoce de l’efficacité des traitements »
Innovation 2030
Dans le cadre d’un partenariat, l’ICM et Theradiag associent leurs expertises respectives afin de proposer à terme un test sanguin utilisable dès le diagnostic d’un cancer du rectum localement avancé pour une prédiction précoce de l’efficacité des traitements et du pronostic.
Notre plateforme technologique dédiée au profilage des microARN
« Theradiag : Le seul industriel français développant des tests diagnostiques et théranostiques basés sur les microARN » Focus sur les microARN A chaque numéro, retrouvez notre sélection d’articles traitants des potentielles applications des microARN « RNA viruses can hijack vertebrate microRNAs to suppress innate immunity ». Trobaugh DW et al. Nature. Décembre 2013 Les cellules du corps humain produisent de petits ARN, les microARN, qui participent au contrôle de l’expression du génome. En 2005, deux laboratoires ont montré que les virus sont exposés à ces régulateurs au même titre que le produit de nos gènes (Lecellier et al. Science 2005 et Jopling et al., Science 2005). Cette reconnaissance, depuis décrite pour de nombreux virus, est aujourd’hui exploitée pour réguler l’expression de gènes dans les vecteurs de thérapie génique, produire des vaccins ou contrôler la réplication de virus capables de tuer des cellules cancéreuses. Trobaugh et al. ont poursuivi ces recherches et montrent aujourd’hui que la reconnaissance par les microARN cellulaires permet à un virus particulier, le mosquito-borne North American eastern equine encephalitis virus, de limiter sa réplication et d’échapper au système immunitaire, ce qui permet d’augmenter son pouvoir pathogène. Ces recherches viennent renforcer l’idée que les virus peuvent provoquer des maladies en modulant des microARN codés par notre génôme. (Lire) 3
« MicroRNA biomarkers in whole blood for detection of pancreatic cancer ». Schultz NA et al. JAMA. Janvier 2014 Comme dans la plupart des cancers, un diagnostic précoce est crucial dans le cancer du pancréas pour permettre d’opérer les patients à temps. Dans cet article, les chercheurs ont identifié, par TLDA, 38 microARN différentiellement exprimés dans le sang total d’environ 400 patients atteints de cancer du pancréas. En association avec le dosage de l’antigène sérique CA 19.9, l’utilisation de combinaisons de ces microARN augmente la performance de diagnostic précoce de ces cancers. Ces résultats préliminaires sont très encourageants dans le cadre d’un développement clinique futur. (Lire) « Signature of circulating microRNAs in osteoarthritis ». Beyer C et al. Ann Rheu Dis. Février 2014 L'ostéoarthrite, aussi dénommée arthrose, est la forme la plus fréquente d'arthrite. Il n’existe actuellement aucune méthode permettant une détection à un stade très précoce de la maladie. Les résultats d’une étude multicentrique européenne viennent de mettre en évidence pour la première fois, une signature microARN sérique qui permet de prédire le développement d’une arthrose sévère de la hanche ou du genou. Sur une cohorte de plus de 800 patients caucasiens suivis sur 15 ans, 67 patients ont subi une arthroplastie de la hanche ou du genou, signe d’une arthrose sévère. Le profilage des microARN de pool de sérum a permis de mettre en évidence 12 microARN différentiellement exprimés. Parmi ces microARN, le microARN let-7e semble être un biomarqueur potentiel pour une détection précoce d’une arthrose sévère. Si cela venait à être confirmé sur de larges cohortes, cela rendrait possible des interventions plus précoces. (Lire)
« A genomic portrait of the genetic architecture and regulatory impact of microRNA expression in response to infection ». Siddle KJ et al. Genome Res . Janvier 2014 L'approche traditionnelle pour caractériser des gènes responsables d'un phénotype particulier consiste à calculer le degré d'association entre le phénotype et le génotype par des analyses statistiques (approche appelée Quantitative Trait Locus ou QTL en anglais). Une approche plus moderne vise à intégrer les données d'expression des gènes issues des techniques de pointe d'exploration du vivant (expression QTL ou eQTL). Les eQTL représentent des régions du génome responsables des modulations des gènes observées dans une situation particulière. Par ce type d'approche, les auteurs ont pu montrer que les variations de l'expression des microARN cellulaires en réponse à l'infection par la bactérie Mycobacterium tuberculosis sont soumises à un contrôle génétique très précis, fournissant ainsi l'une des toutes premières cartes de microARN-eQTL de cellules humaines infectées par un pathogène. Ces résultats apportent une preuve supplémentaire que les pathogènes induisent des modulations spécifiques du répertoire de microARN dans les cellules humaines circulantes. (Lire)
« Clinical Utility of a Plasma‐Based miRNA Signature Classifier Within Computed Tomography Lung Cancer Screening: A Correlative MILD Trial Study ». Sozzi G et al. J Clin Oncol. Janvier 2014 Actuellement, le cancer du poumon représente le type de cancer le plus répandu dans le monde. Son dépistage étant souvent retardé, ce cancer est celui qui entraîne la plus grande mortalité. Jusqu’à présent, le diagnostic se fait par imagerie haute résolution (tomodensitométrie faible dose) qui présente cependant 2 inconvénients : un taux non négligeable de faux positifs et un coût élevé. Dans cet article, les auteurs décrivent la forte sensibilité diagnostique de signatures microARN plasmatiques du cancer du poumon, permettant de classifier les patients en 3 groupes de risque (faible, intermédiaire et élevé). Une détection plus précoce de deux ans du cancer du poumon a pu être démontrée après analyse des signatures microARN. En outre, le taux de faux positifs était réduit de plus de 5 fois. (Lire)
Pour aller plus loin sur les microARN
mirnablog.com/ (actualités des microARN) lncrnablog.com/ (actualités des lncRNA) mirnabodymap.org/ (concentrateur de bases de données : expression et rôle des microARN) lncipedia.org/ (base de donnée lncRNA)
Un projet de partenariat? Contactez-nous ! 01 64 62 10 12 du lundi au vendredi de 9h à 18h
[email protected] http://www.theradiag.com/fr/prestizia/ SUIVEZ L’ACTUALITE DE THERADIAG
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