Les stents coronaires 1986-2004

14 décembre 2004

CH Denain Olivier Brimont

Historique Événement médical

Événement historique contemporain

Dr Andreas Gruentzig réalise la première angioplastie coronaire

1977

Jimmy Carter prête serment comme 39e président des États-unis

Dr Jacques Puel implante le premier stent coronaire mondial à Toulouse

1986

Etude Benestent et stress

1993

Dr Sousa, premier essai humain stent au sirolimus

1999

Etude Ravel

2001

Remboursement du stent actif en France

2003

Attentat terroriste Paris, rue de Rennes Première cohabitation en France Genocide des tutsis au Rwanda Accords d Oslo entre Rabin&Arafat MSF reçoit le prix Nobel De la Paix Le 11 Septembre…. Octobre en Afghanistan… Intervention Americaine En Irak

Angioplastie au ballon seul

Complications précoces

Complications « tardives »

•

Dissection

•

Occlusion

•

Retour élastique

•

Remodelage négatif de la paroi

•

Hyperplasie de l’intima: -Réaction inflammatoire -Prolifération cellulaire

Angioplastie avec stent

Complications précoces

• Dissection Disparition de la dissection Disparition • Occlusion de l’occlusion

Complications « tardives »

• Disparition Retour élastique du retour élastique • Disparition Remodelage du remodelage négatif de la paroi •

Hyperplasie de l’intima : -Réaction inflammatoire -Prolifération cellulaire

FACTEURS DE RISQUE DE RESTENOSE ETIOLOGIQUES & FONCTIONNELS Homme Angor Instable Diabète Tabagisme ANGIOGRAPHIQUES Iva Prox Lesion Ostiale Lesion Longue(sup 15mm) Bifurcation Occlusion Chronique Segment moyen & proximaux greffons veineux TECHNIQUES Dissections longues Lesions multistentées Stenose residuelle sup à 30%

TRAITEMENT DE LA RESTENOSE • • • •

Année 90: TTT voie générale ou locale Angioplastie ballon seule:50% résultat Brachythérapie: STENT ACTIF++++: Délivrance locale d’une substance régulée par un polymère apposé sur le stent.

Les stents actifs Concept : stent + polymère + agent actif

• Agents actifs : - Sirolimus - Paclitaxel

Mécanisme de libération

Translute™ Polymer : Vascular Compatibility Uncoated Controls

90 Day

180 Day

Polymer Only Coated Stents Porcine Artery Histology

90 Day Images courtesy of C. Rogers and E. Edelman, MIT

180 Day

Comparison of Slow and Moderate Release TAXUS™ Stent 15%

% PTx released

Early Burst Phase

Sustained Low Level Release Phase N=3

10%

1µ µg/mm2 Moderate Release

5%

1µ µg/mm2 Slow Release

8-10 fold difference

N=9 0% 0

* Data on file

2

4

6 Time (days)

8

10

12

Restenosis Inhibition Restenosis is a complex mechanism involving many actors Restenotic Cascade* Platelet Aggregation

Paclitaxel release

Inflammatory Cells SMC Proliferation SMC Migration ECM

Restenosis Healing

Endothelialization

0–2 Days

2–4 Days

4–10 Days

10–14 Days

2–4 Weeks

The ideal drug would - Act upon all of the mechanisms involved in restenosis - Inhibit restenosis while allowing for re-endothelialisation - Be released in synchronism with the restenotic cascade * Table adapted from Ferns et al: International Journal of Experimental Pathology,2000; 81:63-88

Restenosis Inhibition - Multifunctional MOA Paclitaxel derives its multifunctional properties from the promotion of extremely stable and non-functional microtubules, organelles essential to the function and structure of normal active cells Paclitaxel has multifunctional effects capable of reducing: • Inflammation • Proliferation and migration of smooth muscle cells • Extra-cellular matrix secretion

• Microtubule Network: •

Paclitaxel promotes the formation of stable microtubules, thereby inhibiting multiple cellular functions Horowitz et al,Nature 1979

Restenosis Inhibition - Multifunctional MOA Paclitaxel is a multifunctional drug that inhibits many of the factors that contribute to restenosis* Stent Implant Injury PTx

Platelet Platelet Activation Activation

Inflammation Inflammation

Growth Factors PTx

PTx

PTx

Cytokines Signal Transduction

PTx

Smooth Muscle Cells Cell Cycle

PTx

*Schwartz et al:JACC, 1992; vol.19,No 2, 267-274

SMC SMC Migration Migration

SMC Proliferation Proliferation PTx

Extracellular Extracellular Matrix Matrixsynthesis synthesis & & secretion secretion

PTx

TAXUS™ Express2™ System Paclitaxel

Taxol 

Paclitaxel

Paclitaxel +

Composition

Delivery

100% Paclitaxel

Cremophor EL + Dehydrated alcohol

Elution from Stent

Intravenous

•

Dose

Indication

•

1. 5 µg/kg* •

Restenosis

Taxol is a registered trademark of Bristol Meyers Squibb *Based on Implantation of a Single 3.5mm X 16mm TAXUS Express2 Stent with Total Loaded Dose of 108 µg/kg. Dose in µg/kg Calculated Using Average Body Surface Area of 1.7m2 and 70kg Body Weight. **according toTAXOL DFU

- 3,280 µg/kg ovarian CA** - 4,250 µg/kg in breast CA**

Cancer

Cytostatic MOA Paclitaxel is cytostatic at low doses, blocking SMC proliferation* Cell cycle interaction of low dose paclitaxel S

X

Low concentrations of Paclitaxel affect SMC’s in the G 0 - G1 & G1 - S phases:

G0

X

G1

G2

• Blocking cell proliferation without inducing cytotoxic effects

Interphase

M CELL DIVISION (prophase, metaphase, anaphase, telophase) *Giannakakou et al: Oncogene 2001; 20, 3806-3813; Axel et al: Circulation. 1997; 96:636-645; Sollot et al; J. Clin.Invest. 1995; 95: 1869-1876;

TAXUS : Restenosis Reduction Across Stent and the Edges

In-Stent (Stented Segment)

30

5mm Proximal

24.4%

5mm Distal

Analysis segment

Restenosis

20

P