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SHERBROOKE

REVUE

Les ovins, des modèles uniques pour la recherche en santé respiratoire périnatale The ovines, unique models for research into perinatal respiration Nathalie Samson1, Olivier Avoine1, Hervé Walti1, Philippe Micheau2, Jean-Paul Praud1 1 2

Départements de Pédiatrie et Physiologie Département de Génie Mécanique

Correspondance : Jean-Paul Praud MD PhD Départements de Pédiatrie et de Physiologie Université de Sherbrooke 3001, 12e Avenue Nord Sherbrooke, Québec, J1H 5N4 Canada 819 346-1110, poste 14851 [email protected]

Article reçu le : 8 mai 2012 Article accepté le : 16 septembre 2012

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Résumé Les ovins sont utilisés depuis plus d’un siècle pour la recherche en physiologie et physiopathologie des maladies fœtales et néonatales. L’équipe de recherche périnatale sur les ovins est l’une des rares équipes au Canada capable de réaliser des projets de recherche uniques sur des agneaux fœtaux, nés à terme ou prématurés. Ces projets, centrés sur les problèmes respiratoires néonataux, incluent la fonction laryngée au cours des apnées du nouveau-né, des malaises graves et du syndrome de mort subite inexpliquée du nourrisson, ainsi que le développement et l’utilisation de la ventilation liquidienne dans les détresses respiratoires et l’hypothermie thérapeutique chez le nouveau-né.

Summary In the last 40 years, fetal and newborn ovines have been the model of choice for whole-animal, physiological and pathophysiological studies of cardiorespiratory function. The perinatal ovine research team is one of the rare teams in Canada able to conduct unique research projects in fetal, term and premature lambs. Research is mainly focused on neonatal respiratory problems, including laryngeal function during apneas, apparent life-threatening events and sudden infant death syndrome, as well as the development and usage of liquid ventilation in the treatment of neonatal respiratory distress and therapeutic hypothermia in newborns.

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Introduction

L

es modèles animaux ont depuis long-

des modèles de choix. Ceci tient tout d’abord aux

temps apporté une contribution excep-

similitudes avec le nouveau-né humain, telles que

tionnelle aux connaissances en phy-

la durée de la gestation et le poids à la naissance.

siologie et en physiopathologie des maladies

De plus, il s’agit d’un modèle robuste qui peut

humaines. Bien que la majorité des animaux uti-

être facilement instrumenté chirurgicalement

lisés en recherche soit des rongeurs, l’utilisation

sur des périodes de plusieurs jours ou même

d’autres espèces reste nécessaire, soit pour

semaines. Enfin, un avantage primordial ré-

confirmer les résultats obtenus chez les rats ou

side dans la possibilité d’étudier non seule-

souris, soit d’emblée dans certaines situations

ment les agneaux nés à terme, mais aussi

où les modèles murins sont moins appropriés

les agneaux fœtaux in utero et des agneaux

pour modéliser au plus près les pathologies re-

nés prématurément. Cette courte revue fait le

trouvées chez l’humain.

point sur la recherche effectuée par l’équipe

Ainsi, dans le contexte de la recherche en périnatalité, les ovins constituent depuis longtemps

de recherche périnatale sur les ovins de l’Université de Sherbrooke.

Programmes de recherche en cours au sein de l’équipe de recherche périnatale sur les ovins L’équipe de recherche périnatale sur les ovins

uniques mimant des pathologies fréquemment

(ERPO) de l’Université de Sherbrooke est l’une

rencontrées chez le nouveau-né, en visant un

des rares équipes au Canada disposant de per-

transfert rapide et efficace des résultats vers la

sonnels expérimentés et d’une infrastructure

clinique. Son programme de recherche depuis

spécialisée dédiée à la recherche sur les ovins.

plus de trente ans concerne avant tout les pa-

L’objectif principal de l’ERPO est de réaliser une

thologies respiratoires périnatales.

recherche préclinique sur des modèles ovins Vol.1 n°4

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Expérimentations chroniques sur fœtus ovins in utero

L’ERPO a acquis au fil des années une exper-

permettant de réaliser des enregistrements de

tise significative dans l’étude de la physiologie

différents signaux physiologiques et des prélè-

et physiopathologie des problèmes respira-

vements sanguins. Ainsi, l’implication du larynx

toires à début anténatal, en collaboration avec

a pu être mise en évidence dans la physiolo-

des équipes de l’Université Laval (D Major et

gie des mouvements respiratoires fœtaux (1),

plus récemment B Piedboeuf) et de Montréal

et le traitement de la hernie diaphragmatique

(S Parent, S Bouchard). Ces expérimentations

congénitale a pu être étudié (2). Plus récem-

nécessitent une chirurgie fœtale pour créer une

ment, l’ERPO a contribué à mettre au point le

anomalie anatomique mimant une malformation

seul modèle existant de déformation thoracique

congénitale et/ou une instrumentation chronique

congénitale (3).

Physiopathologie des apnées du prématuré, des malaises graves et du syndrome de la mort subite expliquée du nourrisson

Les études dans ce domaine visent avant tout à

par télémétrie et le modèle d’agneau né pré-

mieux comprendre l’implication du larynx dans

maturément. Les exemples ci-dessous illustrent

les pathologies du contrôle cardiorespiratoire

quelques-unes des informations nouvelles ob-

de la période néonatale. Il s’agit de l’un des

tenues dans notre laboratoire dans le cadre des

deux programmes principaux de recherche de

apnées du prématuré, des malaises graves et

l’ERPO au cours des vingt dernières années,

du syndrome de la mort subite inexpliquée du

dont les deux atouts principaux sont un système

nourrisson.

d’enregistrement des signaux physiologiques

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NUMÉRO UNIVERSITÉ DE

SHERBROOKE La radiotélémétrie : un « must » pour les études de physiologie intégrative

Les expérimentations réalisées chez l’agneau

un équipement sans fil laissant l’agneau libre de

nouveau-né reposent sur une instrumentation

ses mouvements (Figure 1). Cet équipement de

chirurgicale chronique permettant des enregistre-

radiotélémétrie + vidéo mis au point par l’ERPO est

ments prolongés sans anesthésie. De multiples

à ce jour celui qui permet d’étudier simultanément

signaux physiologiques en rapport avec les stades

le plus grand nombre de signaux physiologiques

de sommeil, la respiration, la fonction laryngée et

centrés sur la respiration (4), dans des conditions

l’activité cardiaque peuvent être enregistrés avec

les plus proches possibles de la normale.

Figure 1. À gauche : Agneau instrumenté pour des enregistrements prolongés sans fil en l’absence de contention. Respitrace : pléthysmographie d’inductance respiratoire permettant l’identification des mouvements respiratoires thoraco-abdominaux. À droite : Exemple de multiples signaux physiologiques en lien avec les stades de conscience, la fonction laryngée, la respiration et l’activité cardiaque pouvant être enregistrés avec notre équipement de radiotélémétrie. ECog : électrocorticogramme ; EOG : électrooculogramme ; TA : activité électrique du muscle thyroarythénoïdien (muscle constricteur du larynx) ; òTA : signal intégré du muscle TA; Thorax et Abdomen: mouvements thoraciques et abdominaux (inspiration vers le haut) ; PA : pression artérielle ; ECG: électrocardiogramme ; SpO2: saturation de l’hémoglobine en oxygène ; Pouls: pouls artériel. Vol.1 n°4

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NUMÉRO UNIVERSITÉ DE

SHERBROOKE L’agneau prématuré : un véritable modèle d’apnées du prématuré

Dans le cadre de l’ERPO, nous avons dévelop-

dier l’effet de la prématurité sur la respiration

pé et progressivement raffiné un modèle unique

néonatale, en comparant les résultats entre

d’agneaux nés prématurément qui reproduit

l’agneau né à terme et l’agneau né prématuré-

spontanément les apnées-bradycardies et la

ment. Ainsi, avec l’agneau fœtal in utero, l’ovin

respiration périodique du prématuré d’environ

constitue sans aucun doute le modèle animal

34 semaines (5-7). Il s’agit à notre connais-

pour lequel les connaissances sur la respiration

sance du seul modèle animal qui permet d’étu-

périnatale sont les plus exhaustives.

Fermeture active du larynx durant les apnées néonatales

Cette série d’expériences a permis de mettre

ont remis en cause le dogme opposant les ap-

en évidence un mécanisme actif permettant de

nées obstructives avec voies aériennes supé-

limiter la chute de l’oxygénation au cours des

rieures fermées vs. les apnées centrales avec

apnées et de la respiration périodique du nou-

voies aériennes supérieures ouvertes. Cette

veau-né prématuré (8). De plus, en montrant

remise en cause est bien importante dans de

que le larynx est fermé durant la majorité des

la cadre de la physiologie du contrôle nerveux

apnées centrales du nouveau-né, ces résultats

central de la respiration.

Chémoréflexes laryngés

Les chémoréflexes laryngés (CRL) sont un

des déglutitions. La chronologie des différents

groupe de réflexes déclenchés par le contact

constituants des CRL a été documentée préci-

entre un liquide et la muqueuse laryngée.

sément chez l’agneau né à terme et en bonne

Chez un organisme mature, ils sont très impor-

santé (9). Cependant, en période néonatale,

tants pour empêcher l’aspiration trachéale des

les CRL peuvent parfois être dominés par des

liquides et sont caractérisés par une courte

réflexes vagaux avec laryngospasme, apnées

apnée avec fermeture laryngée, de la toux et

et bradycardies sévères pouvant mettre en jeu

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le pronostic vital immédiat. Ces réflexes dits de

importantes immédiates en clinique pour la

type fœtal sont reliés à l’immaturité ou une modi-

prise en charge des apnées du prématuré.

fication transitoire (par exemple, au cours d’une

Laryngite de reflux. Nous avons dévelop-

infection virale) du fonctionnement du système

pé un modèle ovin unique de laryngite de reflux

nerveux autonome. Les CRL peuvent être dé-

durant la première semaine de vie et montré

clenchés par de la salive, des reflux pharyngo-

qu’une laryngite de reflux augmente les apnées

laryngés ou lors de l’alimentation. Nous avons

induites durant les CRL (12). Ainsi, la présence

rapporté et étudié plusieurs conditions néona-

ou non d’une laryngite de reflux peut peut-être

tales exacerbant ces réflexes vagaux durant les

expliquer la controverse entourant la respon-

CRL. Ces derniers peuvent alors être impliqués

sabilité des reflux gastriques dans certains cas

dans les apnées du prématuré, les malaises

d’apnées du prématuré en particulier.

graves et le syndrome de la mort subite inexpliquée du nourrisson (10-11).

Fumée de cigarette. L’exposition périnatale à la fumée de cigarette est maintenant

La prématurité est responsable de CRL

considérée comme le facteur de risque évitable

avec évènements cardiorespiratoires parfois

le plus important du SMSIN. Nous avons mon-

suffisamment sévères pour menacer le pro-

tré qu’une exposition seulement postnatale à la

nostic vital (6). Nous avons aussi observé que

fumée de cigarette, et à une dose similaire à

l’application d’une pression positive continue

celle retrouvée chez les nourrissons exposés

nasale (PPCn) diminue efficacement la sévérité

au tabagisme passif (13), suffit pour augmen-

de ces évènements cardiorespiratoires, alors

ter les apnées et bradycardies induites au cours

que les effets de la caféine sont variables (7)

des CRL et tend à diminuer les mécanismes de

ces derniers résultats ont des conséquences

protection tels que la réaction d’éveil (14).

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NUMÉRO UNIVERSITÉ DE

SHERBROOKE Support ventilatoire nasal

La recherche sur l’application d’un support

Nous avons rapporté qu’une PPCn inhibe les

ventilatoire par voie nasale est devenue au

déglutitions non-nutritives, qui préviennent l’aspi-

fil du temps un élément important du pro-

ration de salive dans les poumons, en particu-

gramme de recherche de l’ERPO, principa-

lier durant le sommeil (15-16). Cependant, nous

lement en raison de sa grande pertinence

n’avons observé aucun effet délétère de la PPCn

clinique. Les différents modes de support

sur les déglutitions nutritives lors du biberon (17).

ventilatoire par voie nasale sont la pression

Par ailleurs, certains modes de ventilation nasale

positive continue (PPCn) et différentes moda-

à pression positive intermittente entraînent une

lités de ventilation à pression positive inter-

fermeture laryngée réflexe qui non seulement

mittente. Ils sont maintenant très utilisés dans

diminue la ventilation des poumons, mais tend

les détresses respiratoires néonatales ou les

aussi à dériver dans l’œsophage l’air insufflé par le

apnées du prématuré en remplacement de la

ventilateur (18-19). Nous étudions maintenant les

ventilation endotrachéale, pour tenter de pré-

effets des différents modes de support ventilatoire

venir les effets secondaires de celle-ci. Ce-

par voie nasale sur la motricité œsophagienne, la

pendant, l’insufflation d’air à pression positive

distension gastrique et les reflux gastriques, com-

dans les voies respiratoires supérieures pose

plications rapportées comme fréquentes (et plus

de nouvelles questions sur ses conséquences

rarement menaçantes) de tout support ventilatoire

potentielles sur la fonction laryngée et gastro-

nasal chez le nouveau-né, mais dont les détermi-

œsophagienne.

nants sont encore très mal compris.

Ventilation liquidienne

La ventilation liquidienne totale (VLT) constitue

entre la faculté de médecine et des sciences de

l’un des programmes principaux de recherche

la santé et la faculté de génie de l’Université de

de l’ERPO; il s’agit d’un programme conjoint

Sherbrooke.

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La VLT est une technique utilisant un

empêché jusqu’à présent l’utilisation de ce mode

liquide respirable de type perfluorocarbone ca-

ventilatoire en clinique. Après plus de 10 ans de

pable de dissoudre de grandes quantités d’O2 et

développement et de validation, le prototype de

de CO2 et dont le volume courant est pompé acti-

ventilateur liquidien total Inolivent 5 développé

vement à l’intérieur et hors des poumons afin de

au sein de l’ERPO est maintenant le plus avan-

réaliser une ventilation alvéolaire efficace. Cette

cé technologiquement au niveau international. Il

technique novatrice offre de nombreux avantages

permet d’effectuer une ventilation minute relati-

déterminants pour les détresses respiratoires

vement importante pour la VLT (jusqu’à 140 ml/

sévères, dont l’augmentation de la compliance

kg/min) avec maintien des gaz du sang normaux

pulmonaire, une ventilation plus homogène des

chez l’agneau sain (21,22), tout en mesurant la

deux poumons, la prévention des atélectasies et

dynamique pulmonaire par la méthode des oscil-

la réalisation d’un lavage bronchoalvéolaire, per-

lations forcées (23,24). Sa validation se poursuit

mettant d’évacuer les débris d’origine exogène

sur différents modèles ovins néonataux pour le

(ex: méconium) ou endogène (cellules et molé-

traitement des détresses respiratoires sévères,

cules inflammatoires) (20). Cependant, la néces-

la surveillance de la VLT en continu et la réali-

sité de disposer d’un ventilateur dédié à la VLT a

sation de l’hypothermie thérapeutique modérée.

Détresses respiratoires néonatales sévères

Le groupe de recherche Inolivent de l’Univer-

gazeuse conventionnelle dans un modèle ovin

sité de Sherbrooke, centré sur le développe-

néonatal de syndrome de détresse respira-

ment d’un ventilateur liquidien total (prototypes

toire aiguë provoqué par un lavage alvéolaire

Inolivent 1 à 5), a initialement montré les avan-

à l’acide chlorhydrique (25). Plus récemment,

tages à court terme de la VLT sur les échanges

les expérimentations dans un modèle néonatal

gazeux et les paramètres hémodynamiques, en

ovin de syndrome d’aspiration méconiale sévère

comparaison avec une ventilation mécanique

ont révélé que la VLT permet non seulement une

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meilleure assistance respiratoire, mais aussi une

ovins de détresses respiratoires néonatales et

évacuation du méconium plus efficace qu’un

technologiquement prêt pour l’expérimentation

lavage pulmonaire réalisé avec une dilution de

clinique, le groupe Inolivent raffine actuellement

surfactant exogène au cours d’une ventilation

la technique de sevrage de la VLT jusqu’au retour

mécanique gazeuse (26). Cette détresse respi-

en ventilation spontanée, dernier préalable indis-

ratoire néonatale sévère, causée par l’inhalation

pensable aux protocoles de recherche clinique

de méconium évacué dans le liquide amniotique

prévus dans les prochaines années. Le groupe

lors d’asphyxie per-partum, représente une pro-

Inolivent est, à notre connaissance, le seul

blématique importante en néonatologie. Doté du

groupe au monde envisageant un programme

ventilateur Inolivent 5 validé dans des modèles

de recherche clinique sur la VLT à court terme.

Hypothermie thérapeutique

L’hypothermie thérapeutique modérée est utili-

INSERM 955, France) (28). La VLT permet entre

sée en clinique pour la protection des fonctions

autres de diminuer plus rapidement et de façon

cérébrale et cardiaque lors d’asphyxie aiguë,

plus contrôlée la température corporelle que les

par exemple lors d’arrêt cardiaque ou après

autres techniques. Une collaboration internatio-

asphyxie per-partum. Cependant, les tech-

nale est maintenant établie avec le groupe Ino-

niques actuelles de refroidissement de surface

livent et celui de R Tissier, non seulement pour

ou endovasculaire ne sont pas optimales (27).

utiliser le ventilateur Inolivent 5 dans les expéri-

Le potentiel cardioprotecteur et neuroprotecteur

mentations sur l’arrêt cardiaque chez les lapins

de l’hypothermie thérapeutique modérée induite

adultes, mais aussi pour valider l’utilisation de la

par la VLT a été mis en évidence dans un mo-

VLT pour l’hypothermie thérapeutique modérée

dèle de fibrillation ventriculaire prolongée chez

dans nos modèles ovins d’asphyxie per-partum

le lapin adulte par le groupe de R Tissier (Unité

et de détresse respiratoire néonatale.

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NUMÉRO UNIVERSITÉ DE

SHERBROOKE Perspectives Vidéochirurgie néonatale

La vidéochirurgie endoscopique s’est rapide-

cherche. Pour des besoins expérimentaux précis

ment imposée dans de multiples indications

de l’ERPO, des vagotomies intrathoraciques bi-

chez l’adulte et l’enfant par son caractère mini-

latérales ont été réalisées avec succès par vidé-

malement invasif. Cependant, elle est encore

ochirurgie chez l’agneau nouveau-né (16,19). Il

peu utilisée chez le nouveau-né en raison des

est prévu de continuer prochainement, en colla-

contraintes technologiques (miniaturisation des

boration avec le service de chirurgie pédiatrique

équipements) et des problèmes spécifiques reliés

de l’Université de Sherbrooke, un programme de

à la physiologie néonatale. L’agneau nouveau-

vidéochirurgie néonatale pour l’étude et la mise

né constitue, en raison de sa taille et de sa phy-

au point de nouvelles techniques de traitement

siologie cardiorespiratoire proche du nouveau-né

de différentes pathologies néonatales telles que

humain, un modèle de choix pour ce type de re-

l’atrésie de l’œsophage.

Autres pathologies néonatales

La mise au point de nouveaux modèles d’autres

par l’ERPO. Nous pensons que l’agneau pré-

pathologies néonatales telles que le reflux

maturé, en particulier, constitue un modèle

gastro-oesophagien, l’entérocolite ulcéroné-

ayant un potentiel unique pour apporter des

crosante et les complications neurologiques

connaissances nouvelles sur ces pathologies

de la chorioamniotite ou de l’hyperbilirubiné-

fréquentes et/ou sévères chez le nouveau-né

mie du prématuré sont actuellement à l’étude

prématuré.

Autres pathologies périnatales

Les atouts importants du modèle ovin au cours

de l’environnement (29) ou aux anomalies du

de la gestation sont actuellement considérés

métabolisme glucido-lipidique.

pour l’étude de l’exposition fœtale aux toxiques Vol.1 n°4

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Conclusion L’équipe de recherche périnatale sur les ovins

fert en clinique des résultats obtenus sur les

de l’Université de Sherbrooke dispose d’une

modèles ovins des maladies respiratoires néo-

grande expertise, d’une infrastructure adaptée

natales, en particulier sur la mise au point de

et de modèles ovins précliniques uniques per-

nouvelles techniques de traitement. De plus, il

mettant de faire avancer de façon très signifi-

nous semble important de tirer parti du grand

cative les connaissances en physiopathologie

potentiel relié à l’infrastructure et l’expertise en

des maladies du nouveau-né, ainsi que leur

place pour développer rapidement la recherche

traitement. Les perspectives à court terme sont

en collaboration sur des pathologies autres que

d’accélérer, chaque fois que possible, le trans-

respiratoires.

Remerciements et financements

Les études ont été financées par les Instituts de re-

tion et de l’Exportation du Québec et la Fondation

cherche en santé du Canada, la Fondation cana-

des étoiles. P Micheau, J-P Praud et H Walti sont

dienne pour l’innovation, le Fonds de la recherche

membres du Centre de recherche clinique Étienne-

en santé du Québec, le Conseil de recherches en

Le Bel du CHU de Sherbrooke. J-P Praud est le

sciences naturelles et génie du Canada, le Minis-

détenteur de la Chaire de recherche du Canada

tère du Développement économique, de l’Innova-

niveau 1 en physiologie respiratoire néonatale.

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SHERBROOKE Références 1.

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NATHALIE SAMSON

ET COLL.

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