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REVUE

Les granules de stress à ARN : une question de vie ou de mort Stress Granules: A matter of life and death Laetitia Coudert, Rachid Mazroui Département de Biologie Moléculaire, Biochimie Médicale, et Pathologie, Faculté de Médecine, Université Laval, Centre de Recherche CHUQ /St-François d’Assise

Correspondance Rachid Mazroui 10, rue de l’Espinay Québec, Québec, G1L 3L5 Canada 418 525-4444 poste 53752 [email protected]

Date de réception :

6 novembre 2013

Date d’acceptation : 28 janvier 2013

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Résumé Suite au stress, les cellules eucaryotes activent des mécanismes de défense pour s’adapter aux conditions extrêmes imposées par le stress, leur permettant de survivre. Un des mécanismes de défense activés en conditions de stress implique la formation de « granules de stress (SG) » correspondant à des corps cytoplasmiques où des ARNm sont recrutés en condition de stress. La séquestration de certaines molécules de signalisation dans les SG inactive des voies de mort cellulaire, permettant la survie cellulaire. Les SG permettent aussi la protection des ARNm codant pour des fonctions de survie. Une fois le stress éliminé, les ARNm protégés ainsi accumulés sont massivement traduits en protéines de survie assurant la survie cellulaire. Les SG apparaissent donc comme des entités pro-survie, qui, dans le contexte du processus cancéreux peuvent promouvoir la résistance au stress induit par les traitements thérapeutiques, induisant une chimiorésistance. Dans cette revue, les mécanismes de formation des SG sont discutés ainsi que leur rôle dans le contexte de la résistance des cellules cancéreuses aux traitements thérapeutiques.

Summary When exposed to environmental stresses, cells rapidly activate pathways that induce a coordinated response of mRNA translation and turnover that confers protection against stress-induced damage and promotes their survival. One of these pathways involves the induction of stress granules (SG); cytoplasmic bodies where specific mRNAs and proteins are recruited. The sequestration of specific signaling molecules, in SG, could inactivate cellular death programs, leading to the cellular survival. SG can also assure the protection of mRNAs coding for survival functions. Once the inducing stress is relieved, accumulated mRNAs are massively translated in proteins, leading to cellular survival. SG seem thus to play key role in cell resistance to stress. Recent advances suggest that the pro-survival function of SG could account for resistance of cancer cells to the stress generated by chemotherapy, inducing chemoresistance. In this review, we discuss recent advances of the role played by SG in promoting cancer cells resistance to therapeutic conditions as well as the molecular mechanisms leading to their formation.

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La formation des granules de stress : un événement évolutif et conservé

L

es granules de stress (SG) sont des en-

tion évolutive de la formation des SG témoigne

tités cytoplasmiques non-membranaires

d’un rôle important de leur formation dans la

généralement associées au réseau de

réponse cellulaire au stress.

microtubules. Les SG appartiennent à la famille

La formation des SG chez les cellules de mam-

des granules à ARN [1] qui sont connus comme

mifères fut observée en réponse à plusieurs

étant des sites de stockage des ARNm. À la dif-

types de stress. Ceux-ci incluent le choc ther-

férence des autres granules à ARN, les SG ne

mique et le stress oxydatif [8], l’infection virale

sont détectées qu’en condition de stress, sug-

[9], les radiations ionisantes [10] ainsi que les

gérant un rôle spécifique de la formation des SG

traitements chimiothérapeutiques [11]. Dans

dans les conditions de croissance cellulaire dé-

la plupart de ces études, la formation des SG

favorables. La formation des SG est conservée

fut présentée comme un événement important

entre les espèces. On peut les observer chez

permettant une survie cellulaire face au stress.

les chloroplastes de plante [2], les levures Sac-

Nous avons montré, dans le cas du stress gé-

charomyces cerevisiae [3] et Saccharomyces

néré par les drogues anticancéreuses, que la

pombe [4], chez le protozoaire Trypanosoma

formation des SG engendrait une résistance

brucei [5] ainsi que chez le métazoaire Caeno-

des cellules cancéreuses à la mort cellulaire,

rhabditis elegans [6]. On retrouve aussi les SG

constituant ainsi un mécanisme de résistance

chez la Drosophila melanogaster, tel que dé-

thérapeutique [11, 12]. La majorité des stress

montré récemment par notre laboratoire, réité-

induisant la formation des SG inhibent l’initiation

rant les observations du laboratoire de P. Silver

de la traduction des ARNm. Dans ce contexte,

[7]. De plus, nos résultats récents montrent pour

il fut suggéré que les SG pouvaient servir de

la première fois la formation de SG au sein de

sites où les ARNm sont stockés, sous forme

tissus isolés de la drosophile. Cette conserva-

non-traduite. Une fois le stress éliminé, les SG

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se désassemblent et relâchent ces ARNm qui

de survie, permettant à la cellule de recouvrir

peuvent être rapidement traduits en protéines

du stress subit.

Composition et rôle des SG dans le contrôle de l’expression des ARNm Les SG sont très dynamiques ; leurs composantes

des oligos-dT) que plus de 70 % des ARNm to-

y entrent et sortent continuellement comme l’ont

taux sont recrutés au niveau des SG formées

démontrées les études de photoblanchissement

dans les cellules de mammifères en condition de

(Figure 1). Ce dynamisme a rendu difficile la ca-

stress. Cependant, seule une dizaine d’ARNm

ractérisation biochimique des SG. La quasi-totalité

a été formellement localisée par hybridation in

des composantes des SG fut identifiée par des

situ spécifique au niveau des SG. Cette catégo-

études de localisation cellulaire. On distingue deux

rie inclue les ARNm de c-Myc et de beta-actine

types de composantes des SG: les composantes

[21], de GAPDH [12, 21], des transcripts régu-

‘’core’’ et les molécules de signalisation qui sont

lés par HIF-1 [10], et des ARNm TOP codant les

recrutées aux SG par le biais des composantes

protéines ribosomales [22]. La localisation de

core [1, 13, 14]. Les composantes core des SG

ces ARNm au niveau des SG corrèle avec leur

incluent les facteurs d’initiation de la traduction [8,

accumulation. Récemment, on a démontré que

15-18] et les petites sous-unités ribosomales [19,

la localisation de l’ARNm codant pour la protéine

20]. Les grandes sous-unités ribosomales ainsi

p21 est quantitativement (~80 %) recrutée au

que certains facteurs d’élongation de la traduction

niveau des SG (Figure 2), où il s’accumule suite

sont absents des SG. Ceci exclue la possibilité

à sa stabilisation [12]. La suppression des SG

que les SG soient des sites de la traduction active

prévient la stabilisation de l’ARNm p21, indui-

des ARNm ; les SG seraient plutôt des sites où la

sant ainsi sa dégradation rapide. Ces résultats

traduction des ARNm est réprimée.

démontrent un rôle important des SG dans la

Des études menées par plusieurs laboratoires ont

protection de la dégradation de certains ARNm,

déterminé grâce à l’hybridation in situ (en utilisant

principalement ceux ayant une très courte durée

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Figure 1 Les SG sont dynamiques. Les cellules HeLa exprimant le marqueur GFP-FMRP des SG ont été traitées avec l’arsenite pour induire la formation des SG. Les SG ont été ‘’photoblanchis’’ à l’aide de lasers (A ; la zone photoblanchie est indiquée par une flèche). L’intensité de la fluorescence récupérée après le ‘’photoblanchiment’’ est ensuite mesurée (B). Noter que le recouvrement de 50% de la fluorescence se fait en moins d’une minute, démontrant un va et viens rapide des composantes des SG. Analyse produite au sein de notre laboratoire.

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Figure 2 Bortezomib induit l’accumulation de l’ARNm p21 dans les SG comme démontré par la fluorescence locale (FISH). Les cellules HeLa ont été traitées avec le bortezomib (2 μM) pour induire la formation des SG. Après fixation et perméabilisation, les cellules ont été incubées avec une sonde ARN anti-sens marquée au Alexa fluor 488 pour détecter l’ARNm p21, ou avec une sonde contrôle sens marquée avec de l’Alexa fluor 488. Les SG ont été détectées en utilisant des anticorps spécifiques de la protéine du retard mental fragile X (Fragile X Mental Retardation Protein; FMRP), l’un des marqueurs des SG. Le pourcentage des SG contenant l’ARNm p21 est indiqué.

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de vie, induisant leur accumulation en condition

protéine permettant la dégradation des ARNm

de stress. La localisation des ARNm labiles

dans le cytoplasme des cellules en condition

dans les SG serait donc un événement critique

de croissance normale [25, 26]. La localisation

permettant à ces ARNm d’échapper à l’action

de CUGBP1 dans les SG paraît donc critique

de la machinerie de dégradation des ARNm.

pour la stabilisation de ses ARNm cibles tels

Dans ce contexte, il est important de noter que

que p21. La localisation dans ces granules des

la plupart des enzymes de dégradation des

protéines liant l’ARN pourrait donc jouer un rôle

ARNm sont exclues des SG. Les SG serviraient

clé dans l’accumulation de leurs ARNm cibles

donc de barrière physique contre les enzymes

en induisant leur localisation au niveau de ces

de dégradation des ARNm, ce qui favoriserait

mêmes SG. Il serait surprenant cependant que

la stabilisation des ARNm labiles présents dans

CUGBP1 soit le seul facteur responsable de

les SG [18, 23]. Des analyses à grande échelle

l’accumulation de l’ARNm p21 dans les SG. Des

d’expression du génome des cellules ne pou-

études futures sont nécessaires pour détermi-

vant pas former les SG devraient aider à identi-

ner comment les ARNm spécifiques, incluant

fier les ARNm dont l’accumulation dépend de la

celui codant pour p21, sont stabilisés au niveau

formation des SG.

de ces granules.

En accord avec le concept de la protection de

En plus des protéines stabilisatrices des ARNm,

la dégradation des ARNm labiles par les SG,

certaines composantes des SG sont connues

plusieurs protéines connues comme étant sta-

comme étant inhibitrices de la traduction, ce

bilisatrices d’ARN se retrouvent dans les SG.

qui supporte l’hypothèse selon laquelle les SG

Celles-ci incluent HuR [24], FMRP [20], et TIA

servent de sites de répression de la traduction.

[8]. On a démontré que la protéine CUGBP1

Cette hypothèse fut cependant défiée par une

est responsable de la localisation de l’ARNm

étude récente réalisée chez la levure [3]. En ef-

p21, induisant son accumulation dans les SG

fet, les auteurs ont montré que des souches de

[12]. CUGBP1 fut par contre décrite comme une

levure mutantes, incapables de former les SG,

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ont maintenu leur capacité à réprimer la traduc-

montré que le traitement court (4 h) des cellules

tion des ARNm en condition de stress. Ce résul-

avec des inhibiteurs de protéasome induit la

tat n’exclut cependant pas que les SG soient

formation des SG, où l’ARNm p21 s’accumule.

importantes pour la répression de la traduction

La séquestration de cet ARNm dans les SG

des ARNm de façon spécifique. Dans ce sens,

empêche cependant son expression comme

on a pu établir un modèle cellulaire (Figure 3)

le démontrent nos analyses en western blot.

pour vérifier l’implication des SG dans la régu-

L’ARNm p21 ainsi accumulé est relargué au

lation de la traduction de l’ARNm p21 [12]. On a

niveau du cytoplasme pour être traduit suite au

Figure 3 Rôle potentiel des SG dans la régulation de l’expression de l’ARNm p21 Le traitement des cellules HeLa avec les inhibiteurs de protéasome pour 3-4 h induit la formation des SG, où l’ARNm p21 s’accumule. À cause de sa séquestration dans les SG, l’ARNm p21 n’est pas traduit. Le traitement prolongé (8-10 h) des cellules avec les inhibiteurs du protéasome induit une dépolymérisation des SG qui libèrent le pool accumulé de l’ARNm p21 qui sera massivement traduit en protéines. Vol.2 n°2

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désassemblage des SG qui se produit pendant

position [27, 28]. Le séquençage à haut débit

un traitement prolongé (8 h) avec les inhibiteurs

de ces ARNm isolés a permis d’identifier ceux

de protéasome. Cette étude suggère donc que

présents dans ces granules et faisant donc po-

la séquestration des ARNm au niveau des SG

tentiellement partie des SG. Des études futures

inhibe leur traduction. Deux études récentes ont

devraient confirmer leur localisation dans les

pu reconstituer in vitro des granules à ARN res-

SG, mais surtout d’établir le rôle des SG dans la

semblant aux granules de stress par leur com-

répression de leur traduction.

Initiation de la traduction et formation des granules de stress Chez les cellules eucaryotes, la traduction

eIF4E est responsable de la reconnaissance

consiste en trois étapes : l’initiation, l’élonga-

des ARNm en se liant sur leur structure coiffe

tion et la terminaison. L’initiation de la traduction

(5’-m7GpppN). Pendant l’initiation de la traduc-

est un processus hautement régulé notamment

tion, eIF4G joue un rôle de protéine échafau-

durant la réponse au stress [29]. Cette étape

dage pour recruter le 43S à l’ARNm grâce à son

consiste en un assemblage successif d’une

interaction simultanée avec eIF3, lui-même lié

dizaine de facteurs d’initiation de la traduction

au 43S et à eIF4E complexé avec l’ARNm. Ceci

(eIFs) formant des complexes avec les sous-

conduit à la formation du complexe de pré-ini-

unités ribosomales et l’ARNm [30]. Cette étape

tiation 48S. Les facteurs eIF4F et eIF2α sont

débute par la formation du complexe tertiaire

alors relâchés et la sous-unité ribosomale 60S

eIF2.GTP.Met-tRNAiMet et son recrutement à la

est recrutée pour former le ribosome 80S qui

sous-unité ribosomale 40S, formant le complexe

est compétent pour démarrer la traduction. En

de pré-initiation 43S. L’étape suivante est l’asso-

condition de stress, l’initiation de la traduction

ciation du 43S à l’ARNm par le biais des facteurs

est régulée principalement par la phosphoryla-

eIF4F and eIF3. Le complexe eIF4F est compo-

tion du facteur eIF2α [29], événement égale-

sé de trois facteurs : le eIF4E, eIF4G et le eIF4A.

ment clé dans la formation des SG [8, 31].

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Mécanismes de formation des SG : lien fonctionnel avec l’inhibition de l’initiation de la traduction Formation des SG dépendante de la phosphorylation du facteur eIF2α La phosphorylation du facteur eIF2α est la pre-

ponse aux infections viraux [9, 17] alors que la

mière voie de signalisation démontrée comme

PKR-like endoplasmic reticulum kinase (PERK)

étant impliquée dans la formation des SG [8].

est responsable de la formation des SG en

La plupart des stress menant à la formation des

condition du stress du réticulum endoplasmique

SG sont connus comme étant des stress qui

[16]. La protéine general control non-derepres-

induisent la phosphorylation du facteur eIF2α

sible-2 (GCN2) est impliquée dans l’induction

au niveau de la serine 51 [11, 14]. Cette phos-

des SG en condition d’inhibition du protéasome

phorylation d’eIF2α empêche l’association du

dans les cellules embryonnaires fibroblastiques

facteur eIF2 avec le GTP et inhibe par consé-

de souris [33]. Enfin, la protéine heme-regula-

quent la formation du complexe tertiaire eIF2.

ted Inhibitor HRI semble être responsable de la

GTP.Met-tRNAiMet [29]. S’en suit une accumu-

formation des SG en condition d’arsenite [31].

lation de complexes d’initiation de la traduction

Nous avons également démontré le rôle majeur

déficients et incompétents pour la traduction;

de la protéine HRI dans la formation des SG

l’accumulation de ces complexes donnant lieu

en condition de traitement chimiothérapeutique

à l’assemblage des SG [19, 32]. La phospho-

des cellules cancéreuses, via la phosphoryla-

rylation d’eIF2α apparaît donc comme un évé-

tion d’eIF2α [11]. Les kinases de stress pour-

nement clé dans l’induction de la formation des

raient donc jouer un rôle non-soupçonné dans

SG en condition de stress. Cette modification

la chimiorésistance, en induisant la formation

de eIF2α est induite par quatre kinases de

des SG. Nos études en cours permettront de

stress dont le rôle dans la formation des SG est

déterminer si HRI pourrait être une cible théra-

aussi bien établi. La protéine kinase R (PKR)

peutique pour le traitement des cancers chimio-

est impliquée dans la formation des SG en ré-

résistants.

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Formation des SG dépendantes des autres facteurs d’initiation de la traduction Plusieurs inhibiteurs de l’initiation de la traduc-

formation des SG. Notre étude a confirmé que

tion furent récemment développés. Pateamine

l’inactivation des autres facteurs d’initiation de

A et Hippuristanol ciblent le facteur d’initiation

la traduction tels que eIF4B, eIF4H ainsi qu’eIF2

de la traduction eIF4A [34, 35], 4EG-I inactive

était suffisante pour induire la formation des SG.

le facteur eIF4E [36], tandis que MDMP bloque

Cependant, on a identifié dans ce travail [18]

l’association entre la sous-unité ribosomale 60S

deux étapes de l’initiation de la traduction, à sa-

avec la 40S [37]. Notre étude pionnière [17],

voir la formation du facteur eIF4F et celle du re-

appuyée par des études menées par plusieurs

crutement de la sous-unité ribosomale 60S, dont

laboratoires, a démontré que l’inactivation du

l’inhibition n’induit pas la formation des SG. Ceci

facteur eIF4A (soit par la Pateamine A ou par

démontre que les mécanismes de formation des

l’Hippuristanol) est suffisante pour induire la for-

SG et ceux régulant l’inhibition de l’initiation de la

mation des SG dans les cellules en culture sans

traduction peuvent être non couplés. L’initiation

pour autant induire la phosphorylation du fac-

de la traduction étant une cible privilégiée dans

teur eIF2α. Ces études démontrent donc l’exis-

le traitement du cancer [38-43] , notre étude a

tence de voies de formation alternatives des SG

ainsi révélé deux étapes clés de l’initiation de la

(autre que la voie de formation eIF2α-phospho-

traduction qui peuvent être ciblées sans induire

dépendante) et mettent en lumière le concept

la formation des SG et la résistance à la mort

selon lequel la formation des SG est intimement

cellulaire qui lui est associée. Nous poursuivons

liée à l’inhibition de l’initiation de la traduction.

nos études pour déterminer si l’inactivation de

La formation des SG ne dépendrait donc pas

la cible thérapeutique eIF4E ainsi que sa voie

exclusivement d’un apport de stress à la cellule.

régulatrice mTOR peut prévenir la formation des

Plus récemment, un criblage des facteurs

SG lors de traitements chimiothérapeutiques,

d’initiation de la traduction a été réalisé pour

sensibilisant ainsi les cellules cancéreuses ré-

déterminer ceux dont l’inactivation induisait la

sistantes à la mort cellulaire.

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Rôle des SG dans la survie cellulaire Plusieurs études ont documenté le rôle des SG

SG dans la survie cellulaire : la séquestration

dans la résistance des cellules aux effets délé-

des molécules de signalisation de mort cellu-

tères du stress, induisant leur survie. Deux mo-

laire et la surexpression des facteurs de survie

dèles furent élaborés pour expliquer le rôle des

cellulaire.

Modèle de résistance par séquestration des molécules de signalisation : TRAF2 La protéine TRAF2 fait partie d’un complexe

la séquestration de TRAF2 au niveau des SG

TNFR1 composé du récepteur du TNFα, de la

(induites par le choc hyperthermique) rend le

protéine adaptatrice TRADD, et de la kinase

complexe TNFR1 inactif et donc incapable d’ac-

RIP1 [44]. L’activation de ce complexe est cru-

tiver les réactions pro-inflammatoires de mort

ciale pour transmettre les signaux menant à

cellulaire NF-kB. Ces travaux suggèrent un rôle

l’activation du facteur pro-inflammatoire NF-kB.

cyto-protecteur des SG lors du processus d’in-

L’étude de l’équipe de Jang [45] montre que

flammation menant à l’apoptose.

RACK1 (Receptor for Activated C-Kinase1) La protéine RACK1 sert de protéine d’échafau-

gues génotoxiques de type Etoposide), RACK1

dage et d’activation pour plusieurs kinases telles

se localise dans les SG [47]. Cette séques-

que la protéine kinase C (PKC) et certaines ki-

tration de RACK1 au sein des SG prévient sa

nases (MTK1, MKK7) impliquées dans la voie

liaison avec la kinase MTK1 (faisant partie de

de signalisation JNK/MAPK. Elle joue un rôle

la voie apoptotique p38 et JNK-MAPK). Ceci

critique dans différents processus biologiques

inhibe l’activation de la voie MTK1-MAPK et

tels que la croissance, la migration et la différen-

subséquemment empêche l’entrée en apoptose

ciation cellulaire [46]. Lorsque la cellule subit un

de la cellule. Ces travaux ont donc établi que la

stress (c.-à-d. hypoxie, rayons ionisants, dro-

formation des SG peut interférer avec l’activa-

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tion des voies de signalisation de mort cellulaire

clés, permettant ainsi aux cellules de survivre

en séquestrant des molécules de signalisation

en cas de stress.

RSK2 (Serine/Thréonine p90 ribosomal S6 kinase 2) RSK2 est un facteur régulant différents aspects du

par le biais de TIA-1 au niveau des SG [49]. Ainsi

processus de prolifération et de survie cellulaire.

séquestré, RSK2 ne peut plus s’accumuler dans

Il modifie des protéines cibles telles que p27kip1,

le noyau et ne peut donc plus induire l’expression

TIF-1A [48] par phosphorylation. De plus, il relaie

de la cycline D1 ; un des facteurs clés régulant la

à l’intérieur des cellules certains signaux extracel-

phase G1 du cycle cellulaire. De plus, RSK2 (de

lulaires, notamment ceux induits par les facteurs

concert avec TIA-1) semble promouvoir la forma-

de croissance contrôlant la prolifération cellulaire.

tion des SG en condition des stress, permettant

En condition de stress oxydatif, RSK2 est recruté

ainsi à la cellule stressée de survivre.

Modèle de résistance par surexpression des facteurs de survie ARNm induit par l’hypoxie Il a été démontré que la radiothérapie des tu-

désassemblage des SG, relâchant le pool accu-

meurs induit la formation des SG suite aux

mulé des ARNm alors massivement traduits en

conditions hypoxiques crées par les radiations

cytokines telles que le VEGF. Ces dernières as-

[10]. Parallèlement à la formation des SG, l’état

surent la survie des cellules endothéliales per-

hypoxique des cellules active la transcription

mettant la vascularisation de la tumeur, lui assu-

spécifique d’ARNm codant pour des cytokines

rant une résistance aux radiations. Cette étude

de survie. Lors de la radiation de la tumeur, ces

établissant un lien entre la formation des SG et

ARNm sont recrutés au niveau des SG où ils

la radiorésistance des tumeurs nous amène à

sont protégés de la dégradation et où ils s’accu-

considérer ce « lien fonctionnel» comme une

mulent. Le mécanisme de reoxygénation des

potentielle cible thérapeutique pour le traite-

tumeurs qui fait suite à la radiation permet le

ment des cancers radio-résistants.

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ARNm codant pour les protéines du cycle cellulaire La protéine p21 (Cyclin-dependent kinase inh-

impliquait la surexpression de la protéine p21

bitor) inhibe le cycle cellulaire en phase G1. De

facilitée par les SG [12]. Dans ces travaux, nous

ce fait, elle est impliquée dans la différenciation

avons d’abord montré qu’un traitement court

cellulaire et la sénescence et fut originellement

(4 h) des cellules cancéreuses au bortezomib

décrite comme inhibitrice de la progression tu-

(2uM) induisait la formation des SG, constituant

morale [50-52]. D’autres études ont cependant

la première démonstration que les drogues anti-

révélé un rôle anti-apoptotique de la protéine

cancéreuses peuvent conduire à la formation

p21 [53-55]. Il fut démontré que les conditions

des SG. La formation des SG, en condition de

de stress, incluant le traitement thérapeutique

bortezomib (2uM) est réversible, car les SG se

anti-cancer, induisaient une surexpression de

désassemblent suite à un traitement prolongé

la protéine. La surproduction de protéine p21

(> 8 h) avec cet agent chémothérapeutique.

inhibe ensuite l’activité de la machinerie apop-

De plus, la suppression des SG en éliminant le

totique, permettant la résistance des cellules à

facteur HRI sensibilise les cellules cancéreuses

la mort engendrée par le stress [53, 56]. Nous

chimiorésistantes au traitement bortezomib,

avons récemment identifié un mécanisme per-

suggérant un rôle important de la formation des

mettant la surexpression de la protéine p21 lors

SG dans cette chimiorésistance.

de traitement avec l’agent chimiothérapeutique bortezomib [12].

Notre étude subséquente a révélé un rôle majeur des SG dans la stabilisation et l’accumu-

Le bortezomib (de son nom clinique

lation de l’ARNm p21, induisant ainsi la surex-

Velcade) est un agent approuvé pour le trai-

pression de la protéine p21. Nos études d’hy-

tement des tumeurs liquides [57, 58], de type

bridation in situ ont montré que plus de 80 %

« inhibiteurs du protéasome ». Les tumeurs so-

de l’ARNm p21 produit s’accumulait dans les

lides sont résistantes au bortezomib [59, 60] et

SG. Cette accumulation dépend de la protéine

nous avons observé que cette chimiorésistance

CUGBP1 qui permet la stabilisation de l’ARNm

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p21 dans les SG. Ce pool d’ARNm p21 ainsi ac-

non publiés) ont identifié d’autres ARNm dont

cumulé est relâché dans le cytoplasme après la

la surexpression en condition de bortezomib

dépolymérisation des SG où il va abondement

dépend des SG. L’étude du rôle des protéines

être converti en protéine. La surproduction de

codées par ces ARNm dans la chimiorésistance

p21 interfère avec la mort cellulaire, induisant

est en cours et pourrait aboutir à l’identification

ainsi une chimiorésistance. Notre travail a donc

de nouvelles cibles thérapeutiques. Il est très

révélé la protéine p21 comme cible thérapeu-

peu probable que ce mécanisme de chimioré-

tique pour le traitement de cancer résistant au

sistance, médié par les SG, soit spécifique au

bortezomib. Le développement de drogues qui

bortezomib. Des études sont en cours pour

empêcherait la formation des SG de façon spé-

identifier des agents chimiothérapeutiques in-

cifique serait aussi une approche prometteuse

duisant la formation des SG tout en permettant

pour le traitement de cancers résistants. En plus

aux cellules cancéreuses de survivre à ces trai-

de l’ARNm p21, nos données récentes (encore

tements.

Conclusion L’exposition des cellules au stress peut pertur-

être qualifié de pro-survie. De par cette capa-

ber le déroulement de processus intracellulaires

cité, les SG peuvent participer aux décisions «

essentiels. En effet, la formation des SG corrèle

de vie ou de mort » des cellules en détresse,

généralement avec une diminution globale de

en régulant de façon sélective l’activation des

la traduction et la répression ciblée d’ARNm

protéines de signalisation ainsi que l’expression

particuliers tels que ceux codant pour des fonc-

des ARNm impliqués dans la survie cellulaire et

tions du cycle cellulaire ou de la survie. Dans ce

l’apoptose. Ceci est particulièrement important

contexte particulier de stress, l’assemblage des

dans le cadre de la résistance des cellules can-

SG représente vraisemblablement un méca-

céreuses aux thérapies. Cependant, les événe-

nisme d’adaptation cellulaire important pouvant

ments moléculaires menant à leur assemblage/

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désassemblage ne sont pas encore totalement

lopper des drogues pouvant cibler spécifique-

connus. Il serait donc primordial d’explorer ces

ment la formation des SG. L’utilisation de ces

mécanismes afin d’avoir une meilleure com-

suppresseurs des SG pourrait être combinée

préhension de la biogenèse des SG. Par cette

aux traitements conventionnels pour prévenir la

connaissance, nous serions capables de déve-

chimiorésistance.

Remerciements et Financements Cette revue est supportée par la subvention

rat au laboratoire de R. Mazroui. R. Mazroui est

Conseil de recherches en sciences naturelles et

récipiendaire de la bourse salariale Nouveaux

en génie du Canada (MOP-CG095386) de R.

chercheur IRSC.

Mazroui. L. Coudert est une étudiante au docto-

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