CLINIQUE

DMLA : LE PROTOCOLE CLINIQUE, LA PRÉVENTION ET LES PERSPECTIVES

La DMLA est la première cause de cécité légale dans les pays industrialisés. Connue sous deux formes dites atrophique et exsudative, elle résulte d’une pathogénie multifactorielle. Pour faire face à l’augmentation perpétuelle de l’incidence de la DMLA, les spécialistes de la rétine déploient trois stratégies : une prévention primaire, une prise en charge du patient dans la pratique clinique et une recherche médicale prospective au service de nouvelles thérapies.

L Dr. Henrik Sagnières Ophtalmologiste, Spécialiste de la rétine, Hyères, France Docteur Henrik Sagnières; Exercice libéral privé; Cabinet d’ophtalmologie Hyères Var; Clinique Privée Saint Michel Toulon Var; Diplôme d’études spécialisées d’ophtalmologie Paris; Ancien assistant des hôpitaux.

MOTS-CLÉS DMLA, macula, maculopathie, épithélium pigmentaire, lipofuscine, photorécepteurs, A2E, stress oxydatif, phototoxicité, lumière bleue, in vitro, photorécepteurs, anti-VEGF, drusen, prévention, anti-oxydants, photoprotection, Crizal ® Prevencia ®

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a dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est une maladie dégénérative chronique de la rétine. Elle atteint sélectivement la partie centrale de la rétine appelée macula et provoque une dégénérescence des cellules visuelles rétiniennes. La DMLA est la première cause de cécité légale dans les pays industrialisés. Cette pathologie affecte les personnes de plus de 50 ans et se traduit par une perte progressive de la vision centrale. Cette dernière est indispensable pour voir les détails liés aux tâches quotidiennes telles que la lecture, la reconnaissance des visages et la conduite. Les mécanismes physiopathologiques Les mécanismes physiopathologiques exacts de la DMLA sont encore peu connus mais l’implication de processus d’intoxication aboutissant à la mort des cellules de l’épithélium pigmentaire a été établie ces dernières années. Au cours du vieillissement, ces cellules peuvent présenter des troubles du fonctionnement liés à l’accumulation dans des lysosomes de complexes protéolipidiques

appelés granules de lipofuscine. Ces granules se forment progressivement par une accumulation de protéines et lipides non dégradés issus des fragments externes des photorécepteurs phagocytés par l’épithélium pigmentaire1 (Finneman et al., 2002). La lipofuscine contient aussi des dérivés cytotoxiques dérivés du cycle visuel tel l’A2E. Sous l’effet de la lumière bleue, l’A2E s’oxyde et induit des oxydations protéiques, lipidiques et de l’ADN, provoquant ainsi un stress oxydatif important dans les cellules de l’épithélium pigmentaire en cours de vieillissement, entrainant la mort de celle-ci (Kim et al., 2006)2. La pathogénie La dégénérescence de la macula liée à l’âge résulte d’une pathogénie multifactorielle. Le principal facteur est bien sûr l’âge  : la maladie apparaît après 50 ans et sa prévalence augmente rapidement après 75 ans. Il existe une susceptibilité génétique à la maladie : le risque de développer une DMLA est quatre fois plus important si un parent ou un membre de la fratrie en est atteint. Plusieurs polymorphismes génétiques associés à la maladie ont été mis en évidence.

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FIG. 1 E  xemple d’évolution d’une patiente présentant des drusens séreux vers une DMLA exsudative avec néovascularisation à type d’anastomose chorio-rétinienne 1.a - photographies couleur du fond d’œil

1.b - angiographie rétinienne à la fluorescéine AF 30° ART [HR]

IR 30° ART [HR]

FA 1:21.15 30° (9.0 mm) ART (11) Q: 27 [HR]

Parmi eux, des variants du gène codant pour le facteur H du complément ou encore de celui codant pour HTRA1 (une protéase) sont impliqués. Au total, depuis 2005, 19 régions identifiées comme étant associées à la DMLA ont été identifiées3 (The AMD Gene Consortium Nature Genetics, 03 mars 2012). Elles impliquent une variété de fonctions biologiques, y compris la régulation du système immunitaire inné, l’entretien de la structure cellulaire, la croissance et la perméabilité des vaisseaux sanguins, le métabolisme lipidique et l’athérosclérose. La présence simultanée de trois variants (Facteur H, HTRA1 et CC2-FB) chez un même individu peut multiplier le risque de développer une DMLA par un facteur allant jusqu’à 250. Le tabagisme est aussi fortement associé à la DMLA  : il augmente le risque de survenue de la maladie d’un facteur 34 (Thornton).

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FA 0:30.29 30° ART [HR]

FA 1:03.70 30° ART [HR]

FA 2:33.68 30° ART [HR]

de certaines diodes électroluminesDe nombreux travaux de recherche ont montré qu’une alimentation paucentes. vre en vitamines, oligo-éléments et L’obésité double également le risque antioxydants peut également de DMLA. favoriser la maladie5 (Cohen 2008). L’hypertension artérielle, les maladies La phototoxicité rétinienne liée à la cardiovasculaires et les taux de lumière bleue est elle aussi incricholestérol ont eux aussi été incriminée dans la pathogenèse de la minés mais leur rôle reste incertain. DMLA. Dernièrement les longueurs d’ondes responsables de cette toxicité en présence de lipofuscine ont été précisées in «La d ég énér es cence d e l a vitro révélant un spectre de macula liée à l’ âg e r és ul t e d ’ u n e lumière bleue-violet allant de 415 nm à 455 nm avec un p atho g énie multifacto r ie l l e » pic de 435 nm hautement toxique6 (Arnault et al., 2013). Cette Les formes de DMLA toxicité augmente en proportion de la La DMLA existe sous deux formes quantité de lipofuscine présente dites atrophique et exsudative. La dans la rétine mais demeure égaleforme atrophique ou “sèche” est liée ment légèrement même en l’absence à l’atrophie de la macula, caractérisée de celle-ci. Ces longueurs d’ondes par la dégénérescence progressive sont bien sûr présentes dans le de l’épithélium pigmentaire rétinien spectre solaire mais peuvent être et de la rétine neurosensorielle. Il retrouvées dans le rayonnement n’existe pas de traitement curatif

traitements à ce jour en font une réelle préoccupation de santé publique et une urgence diagnostique et thérapeutique. Un ophtalmologiste rétinologue prenant en charge les patients atteints de DMLA doit pouvoir être en mesure de recevoir dans les plus brefs délais (sous une semaine au plus) un patient présentant des scotomes (taches noires au centre de la vision) ou un syndrome maculaire : baisse d’acuité visuelle, difficulté à la lecture ou métamorphopsies (perception déformée des images et lignes droites). Devant ces symptômes, il doit entreprendre rapidement des examens ophtalmologiques avec mesure de l’acuité visuelle EDTRS, examen du fond d’œil au biomicroscope, angiographie rétinienne à la fluorescéine +/- vert d’indocyanine et une tomographie à cohérence optique (OCT). Dans le cas d’une DMLA exsudative rétrofovéolaire dont le diagnostique est confirmé par ces examens, il est recommandé d’instaurer, le plus précocement possible, un traitement par anti-VEGF, quel que soit le niveau d’acuité visuelle initial. Les

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pour cette forme de la maladie qui évolue lentement. La forme exsudative ou “humide” est caractérisée par le développement anormal de vaisseaux sanguins en dessous de la macula. Cette néoangiogénèse oculaire est également connue sous le nom de néovascularisation choroïdienne ou sous-rétinienne, donnant son autre nom à cette forme : la DMLA néovasculaire. Ces néovaisseaux malformés sont fragiles et poreux par conséquent ils sont le siège d’une hyperperméabilité vasculaire. Ils détruisent également l’architecture normale de la rétine et donc son fonctionnement. Il existe différents sous-types de la forme néovasculaire en fonction du type et de la localisation des néovaisseaux par rapport à l’épithélium pigmentaire. Les photorécepteurs souffrent et à terme des tissus cicatriciels sont générés et détruisent définitivement la macula. Elle représente la forme la plus agressive de la maladie et représenterait deuxtiers des formes de DMLA7 (Eureye). La néovascularisation choroïdienne est due à un phénomène d’angiogenèse, dans lequel le facteur de croissance vasculaire endothélial ou VEGF (pour Vascular Endothelial Growth Factor) joue un rôle important. Ainsi, il est la cible des nouvelles thérapeutiques développées ces dernières années. Il a entraîné le développement des traitements antiVEGF. Ces traitements font désormais référence et sont administrés par injections intravitréennes (intraoculaires) à un rythme répété, en moyenne tous les 2 mois. Les stades préliminaires de la DMLA sont caractérisés par l’existence de petites tâches blanc jaunâtre du fond de l’œil au niveau de la macula appelées drusen et/ou d’altérations de l’épithélium pigmentaire. Cette entité définit la maculopathie liée à l’âge ou pré-DMLA.

anti-VEGF doivent être administrés par injection intravitréenne. Les néovaisseaux choroïdiens extra- et juxta-fovéolaires avec des manifestations exsudatives rétrofovéolaires sont à considérer comme une localisation rétrofovéolaire de la DMLA. En l’état actuel des données scientifiques, le protocole de traitement le plus communément adopté est le suivant  : une injection d’anti-VEGF par mois pendant trois mois consécutifs (l’intervalle entre deux injections doit être au minimum de quatre semaines), complétée par une phase de suivi. Pendant la phase de suivi, il faut examiner les patients toutes les quatre semaines et effectuer : une mesure de l’acuité visuelle par ETDRS ; un examen du fond d’œil et/ou rétinographie ; une tomographie en cohérence optique. Une angiographie à la fluorescéine peut être réalisée si nécessaire.

FIG. 2 Angiographie rétinienne à la fluorescéine d’une DMLA atrophique IR 30° ART [HR]

BAF 30° ART [HR]

BAF 30° ART [HR]

BAF 30° ART [HR]

BAF 30° ART [HR]

Le protocole de traitement de la DMLA exsudative La gravité et la rapidité d’évolution de la forme exsudative de la DMLA, ainsi que l’efficacité et le coût des

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FIG. 3 DMLA exsudative à type de néovaisseau visible rétrofovéolaire. 3.a fluorescéine ICGA 0:42.78 30° ART [HR]

ICGA 1:46.37 30° ART [HR]

IR AF 30° ART [HR]

3.b Angiographie rétinienne vert d’indocyanine IR 30° ART [HR]

AF 30° ART [HR]

FA 3:24.75 30° ART [HR]

FA 3:20.92 30° ART + OCT 30° (9.0 mm) ART (11) Q: 36 [HR]

Il est nécessaire de refaire une injection, après les trois premières injections, s’il persiste ou en cas de récidive, des signes d’activité de la lésion néovasculaire détectés cliniquement au fond d’œil et/ou par une tomographie en cohérence optique. En moyenne les patients reçoivent 6 à 7 injections par an. La DMLA est une maladie bilatérale. Après atteinte du premier œil, il existe un risque accru de bilatéralisation (environ 10% par an). En présence de signes fonctionnels (baisse visuelle, métamorphopsies, scotome) sur l’œil adelphe en cours de suivi, une consultation doit être réalisée en urgence. Il est recommandé de réaliser les examens de surveillance de DMLA sur les deux yeux en vue du dépistage d’une lésion débutante asymptomatique de l’œil adelphe.

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FA 0:34.15 30° ART [HR]

DMLA atrophique : la prise en charge du patient Les patients atteints de DMLA atrophique ne bénéficient malheureusement pas des mêmes avancées thérapeutiques que pour la forme exsudative de DMLA. Bien que d’évolution plus lente, elle demeure de mauvais pronostic à terme et peut se compliquer de néovaisseaux, justifiant donc une surveillance (auto surveillance par grille d’Amsler devant conduire à une consultation rapide en cas de modi-

FA 1:07.76 30° ART [HR]

fication des signes fonctionnels). Lorsque la baisse d’acuité visuelle devient invalidante, la prise en charge de ces patients atteints de DMLA évoluée repose alors sur la rééducation et les systèmes optiques grossissants, d’aide à la basse-vision, permettant de mobiliser des zones de rétine non touchées afin d’améliorer la vision. Les patients présentant une maculopathie liée à l’âge doivent être particulièrement sensibilisés sur les méthodes d’auto surveillance par grille d’Amsler également. Les

«La p r o tectio n s o lair e p ar ver r e p ho to p r o tecteur r es te d e mis e en ex tér ieur e t c e , d ès le p lus j eune âg e étant d o nné la tr ans p ar ence cr is tallinienne chez l’ enfa n t »

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3.c OCT de contrôle après 3 injections intra-vitréennes d’anti-VEGF

patients à risque très élevé avec larges drusen confluents et altérations de l’épithélium pigmentaire doivent être examinés souvent pour dépister l’apparition éventuelle d’une néovascularisation accessible au traitement. Il est indispensable que les patients reçoivent un diagnostic clair. Il faut s’assurer que le patient connaisse le nom de la maladie qui lui cause la baisse d’acuité visuelle et qu’il sache s’il s’agit d’une forme précoce ou compliquée de dégénérescence maculaire liée à l’âge, d’une forme atrophique ou exsudative. Il faut expliquer aux patients qu’il s’agit d’une affection chronique, qui se soigne, ne se guérit pas, mais ne conduit pas à une cécité totale (conservation de la vision périphérique). Un suivi régulier est indispensable. Il faut informer le patient sur son pronostic visuel, sur le risque d’atteinte du deuxième œil et sur le risque de

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passage d’une DMLA atrophique à une DMLA exsudative. La prévention primaire L’incidence en perpétuelle augmentation de la DMLA justifie pleinement tous les efforts d’une prévention primaire pour cette pathologie. La prévention primaire repose sur la lutte des facteurs de risque de la maladie. Ainsi des mesures préventives hygiéno-diététiques simples peuvent être recommandées a tous telles que : - Lutter contre la consommation de tabac ; - Lutter contre le surpoids, les désordres lipidiques et l’hypertension artérielle ; - Pratiquer régulièrement une activité physique ; - Adopter un régime alimentaire riche en pigments maculaires, lutéine et zéaxanthine (fruits et légumes) et oméga 3 (poissons gras

type saumon, thon…). Fort des résultats issus de la recherche concluant à la toxicité du rayonnement lumineux bleu-violet, un partenariat avec un fabricant de verres de lunettes a permis la mise au point de verres (Crizal ® Prevencia ®) capables de réfléchir une fraction de ce rayonnement toxique limitant sa pénétration intraoculaire. Il est donc logique de recommander le port de ce type de protection photo-sélective au plus grand nombre, en particulier aux personnes présentant des facteurs de risques notamment génétique. La protection solaire par verre photo-protecteur reste de mise en extérieur et ce, dès le plus jeune âge étant donné la transparence cristallinienne chez l’enfant. La prévention des complications pour les patients présentant des lésions précurseuses est également aujourd’hui nécessaire. Celle-ci passe essentiellement par la prescription de compléments alimentaires depuis la publication de grandes études épidémiologiques. Une supplémentation en anti-oxydants (zinc , vitamines C et E) diminuerait de 25% le risque de progression et d’aggravation de la DMLA pour les patients à risque8 (AREDS 1). Une supplémentation de 10 mg de lutéine et 2 mg de zéaxanthine en plus des anti-oxydants réduirait de 18% la progression de la DMLA avancée9 (AREDS 2). L’intérêt des oméga 3 est plus confus mais des études ont montré que l’apport de doses importantes de DHA réduirait le risque de développement d’une DMLA néovasculaire chez les patients à haut risque 10 (Nat 2). La prescription de compléments alimentaires dont la composition est conforme aux données des études en question est donc recommandée chez les patients à risque et chez les patients atteints de DMLA avérée.

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«L’ incid ence en p er p étu e l l e aug mentatio n d e la DM L A j us tifie p leinement to us les effo r ts d ’ une p r éven t i o n FIG.4

Exemple d’un patient a très haut risque avec DMLA dépassée

non traitée d’un œil et drusens et remaniements pigmentaires de l’autre œil.

Les perspectives thérapeutiques Dans le futur, de nombreuses perspectives thérapeutiques sont en cours d’études dans la DMLA. De nouvelles molécules devraient bientôt être disponibles en association aux anti-VEGF dans la DMLA exsudative, des anti-PDGF (Platelet Derived Growth Factor) en injection intra-oculaire également. De nombreuses autres molécules sont aussi en essai, des inhibiteurs de certains facteurs du complément, des antiTNF (Tumor Necrosis Factor) La thérapie génique est également étudiée dans la DMLA exsudative dans le but de faire produire un antiVEGF directement dans la rétine via l’introduction d’un gène dans les cellules rétiniennes par un vecteur viral. Cela permettrait aux patients de s’affranchir du risque lié aux injections itératives. Une piste étudiée pour la DMLA atrophique est la thérapie cellulaire.

10.1038/ng.2578. Epub 2013 Mar 3.

1. Finnemann S.C., Leung L.W., Rodriguez-Boulan E. The lipofuscin component A2E selectively inhibits phagolysosomal degradation of photoreceptor phospholipid by the retinal pigment epithelium. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Mar 19;99(6):3842-7.

4. Thornton J., Edwards R., Mitchell P. Smoking and age-related macular degeneration: a review of association. Eye 2005; 19: 935-44.

3. The AMD Gene Consortium. Seven new loci associated with age-related macular degeneration. Nat Genet. 2013 Apr;45(4):433-9, 439e1-2. doi:

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p atho lo g ie. »

Le principe est d’implanter dans la rétine des cellules souches ou des cellules d’épithélium pigmentaire autologues afin de renouveler le stock de cellules fonctionnelles et stopper le processus de dégénérescence. Enfin, pour les malvoyants en cas de stade très avancé, une rétine artificielle est également en développement. Un implant est placé au niveau de la rétine afin de recevoir une image via une caméra placée sur des lunettes.•

RÉFÉRENCES

2. Kim S.R., Nakanishi K., Itagaki Y., Sparrow J.R. 2006. Photooxidation of A2-PE, a photoreceptor outer segment fluorophore, and protection by lutein and zeaxanthin. Exp. Eye Res. 82, 828-839.

p r imair e p o ur cette

5. Cohen S.Y., Desmettre T. La DMLA est-elle due à mon alimentation ? DMLA – Dégénérescence liée à l’âge, Bash 2008, p 70. 6. Arnault E., Barrau C., Nanteau C., Gondouin P., Bigot K, et al. Phototoxic Action Spectrum on a Retinal Pigment Epithelium Model of Age-Related Macular Degeneration Exposed to Sunlight Normalized Conditions. PloS One, 23 August 2013, 8(8)

INFORMATIONS CLÉS

La pathogénie multifactorielle de la DMLA : • âge • génétique • tabagisme • alimentation pauvre en vitamines, oligo-éléments et antioxydants • phototoxicité rétinienne (lumière bleue) • obésité • hypertension artérielle

7. Augood C., Fletcher A., Bentham G. et al. Methods for a population-based study of the prevalence of and risk factors for age-related maculopathy and macular degeneration in elderly European populations: the EUREYE Study. Ophthalmic Epidemiol 2004, 11: 117-129. 8. AREDS Group. A Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial of High-Dose Supplementation With Vitamins C and E, Beta Carotene, and Zinc for AgeRelated Macular Degeneration and Vision Loss. Report no. 8. Arch Ophthalmo, 2001, 119: 1417-1436. 9. Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) Research Group Secondary analyses of the effects

of lutein/zeaxanthin on age-related macular degeneration progression: AREDS2 report No. 3. JAMA Ophthalmol. 2014 Feb;,132(2):142-9. doi:10.1001/jamaophthalmol.2013.7376. 10. Eric H. Souied, Cécile Delcourt, Giuseppe Querques, Ana Bassols, MD, Bénédicte Merle, Alain Zourdani, Theodore Smith, Pascale Benlian, for the Nutritional AMD Treatment 2 Study Group. (NAT2 study, submitted)