SYNTHÈSES SCIENTIFIQUES

Zéaralénone : origine et effets chez les animaux d’élevage GAUMY J.L., BAILLY J.-D., BENARD G. et GUERRE P.*

Groupe de Mycotoxicologie, E.N.V.T., 23 Chemin des Capelles, F-31076 Toulouse Cedex 03 * Correspondance : [email protected]

RÉSUMÉ

SUMMARY

La zéaralénone est la principale mycotoxine à l’origine de syndrome estrogénique chez les animaux d’élevage. Ce composé est un contaminant du maïs et parfois des céréales. Il est synthétisé par différentes espèces du genre Fusarium, principalement F. graminearum. La phase de toxinogenèse peut se produire au champ et s’accompagner ou non d’une atteinte du plant, ou se dérouler au cours du stockage. L’ingestion d’aliments contaminés entraîne des troubles des fonctions de reproduction dans un grand nombre d’espèces animales. Les suidés sont toutefois les plus sensibles, notamment les jeunes femelles. Il convient de ne pas distribuer à ces espèces d’aliments contaminés à plus de 200ppb. Les volailles sont considérées comme résistantes. Les ruminants ne sont que très rarement atteints, mais excrètent la zéaralénone et ses métabolites dans le lait. En l’absence de norme fixant des teneurs maximales en résidus dans les denrées animales, il convient de ne pas commercialiser les produits des animaux ayant consommé des aliments connus pour être contaminés avant un délai de plusieurs semaines.

Zearalenone : origin and effects on farm animals. By J.L. GAUMY, J.D. BAILLY, G. BERNARD and P. GUERRE.

MOTS-CLÉS : mycotoxines - aliment - zéaralénone - syndrome estrogénique - estrogènes - Fusarium graminearum - Giberella zea.

KEY-WORDS: mycotoxins - food - zearalenone - estrogenic syndrome - estrogens - Fusarium graminearum Giberella zea.

Depuis la fin des années 1920 différents syndromes d’hyperestrogénisme, principalement observés chez les porcs, ont été reliés à la consommation de maïs moisi. La caractérisation des moisissures en cause a révélé que l’essentiel des problèmes survenait suite au développement de moisissures du genre Fusarium, principalement F. graminearum, d’autres souches fongiques étant responsables d’autres affections. Cette moisissure, isolée dans le monde entier, synthétise différentes mycotoxines, dont la plus abondante est la zéaralénone, directement responsable des troubles observés. L’objectif de cette revue est de préciser dans quelles conditions cette toxine peut être retrouvée dans les aliments et quels sont ses effets sur les espèces animales lors de son ingestion. L’étude de la zéaralénone, de ses modes d’action et de sa toxicité expérimentale chez les animaux de laboratoire fera l’objet d’une présentation ultérieure.

1 - Origine de la zéaralénone dans les aliments

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Zearalenone is the main mycotoxin known to cause estrogenic syndrome in animals. This compound contaminates corn and sometimes cereals. It is synthesized by Fusarium species, mainly F. graminearum. Toxinogenesis can occur in the field and come along with an infringement of the plant, or take place during storage. The ingestion of contaminated feed leads to reproductive disorders in a great number of species. Pigs are however the most sensitive, specialy the young females. Food containing more than 200ppb should not be distributed to this species. The poultry are considered as resistant. The ruminants are only very rarely affected, but excrete the mycotoxin and its metabolites in milk. Due to lack of standard fixing maximal contents in residues in the animal foodstuffs, it is advisable not to commercialize the products of animals having consumed food known to be contaminated before a period of several weeks.

Les espèces fongiques productrices de zéaralénone appartiennent au genre Fusarium. Plusieurs espèces peuvent élaborer cette mycotoxine, parmi lesquelles F. culmorum, F. oxysporum, F. tricinctum, F. crookwellense, F. equiseti, F. sambucinum, F. gibbosum, F. lateritium, F. avenaceum, et plus principalement Fusarium roseum graminearum. Dans la suite, nous ferons référence à cette moisissure sous le nom de Fusarium graminearum [68]. Dans les conditions naturelles de contamination des aliments, F. graminearum est le principal producteur de zéaralénone. Nous allons détailler sa taxonomie et sa morphologie, son développement sur le maïs, ses techniques de culture in vitro, et enfin les conditions de toxinogénèse.

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A) TAXONOMIE ET MORPHOLOGIE Le genre Fusarium appartient à la famille des Tuberculariacées, classée dans le phylum des Deutéromycètes [68]. La taxonomie des espèces de Fusarium est complexe en raison d’une grande variabilité dans leurs caractères morphologiques [86]. La classification du champignon tient compte des aspects du mycélium, du conidiophore, et des conidies (macro- ou micro-), qui sont des cellules de multiplication et de dissémination (spores d’origine asexuée). F. graminearum correspond à la forme non sexuée ou imparfaite (anamorphe) de la moisissure, la forme sexuée ou parfaite étant connue sous le nom de Gibberella zeae [57]. Les cultures peuvent prendre différentes couleurs : rose, rose-blanc, gris, rouge-marron, carmin, et parfois jaune. Le mycélium aérien est cotonneux. Les filaments ou hyphes présentent un allongement strictement apical [12]. Il n’y a pas de microconidies. Les macroconidies, produites par des conidiophores ramifiés, sont finement cloisonnées (3 à 7 cloisons, hyalines, visqueuses, fusiformes, ou falciformes, généralement incurvées de quelques degrés) (Fig. 1). Elles mesurent de 28 à 78 µm de long sur 3,2 à 5 µm de large. La cellule apicale est allongée et courbe; la cellule basale ressemble à un pied [86].

B) FUSARIUM GRAMINEARUM : UN PARASITE DU MAÏS F. graminearum est une moisissure ubiquiste rencontrée sur les cinq continents. Elle contamine surtout le maïs, mais aussi l’orge, le blé [29], le sorgho [30], l’avoine, le seigle, le millet, les cultures légumières, les fruits [86], les tourteaux de soja, le manioc... Certains auteurs scandinaves ont même trouvé de façon exceptionnelle F. graminearum dans des bottes de foin moisi qui avaient été abandonnées à l’extérieur [32].

Dans le sol, F. graminearum peut survivre un an à 5-10° C si les conditions d’humidité sont adéquates [86]. Les spores sont dotées d’une remarquable faculté de survie, même dans des conditions défavorables, grâce à leur faible activité métabolique [75]. La contamination du maïs par F . graminearum se fait par dissémination des spores sur les plantes en plein champ. Celles-ci sont facilement atteintes, le point d’entrée étant les racines, les tiges, les feuilles, ou les grains. Le champignon peut alors coloniser entièrement le végétal via la sève (contamination précoce). Il est à l’origine de la formation de «rouille» pouvant aller jusqu’au pourrissement des tiges et le versement du plant [25, 76]. La contamination peut également rester à la surface du plant. Son développement se traduit alors par l’apparition d’une fine pellicule blanc-rosé caractéristique. L’envahissement par la moisissure peut enfin être latent. Les spores peuvent contaminer les épis, sans pour autant germer et croître. Le développement peut reprendre par la suite lorsque les conditions climatiques, de récolte, et de conservation du maïs sont favorables. Les cas d’intoxication spontanée se rencontreront ainsi principalement dans les régions tempérées, à la fin de l’hiver ou au début du printemps, en particulier avec des épis de maïs stockés dans des cribs, suite à des chutes de pluie excessives [25].

C) TECHNIQUES DE CULTURE Les espèces de Fusarium peuvent être isolées à partir d’une centaine de grains de maïs broyés mis en suspension dans une solution aqueuse de chlorure mercurique (1 :1000) ou dans une solution d’hypochlorite de sodium, puis rincés à l’eau distillée. Après étalement sur milieu gélosé et incubation à température ambiante, les thalles sont prélevés, ensemencés sur milieu PDA (Potato Dextrose Agar), incubés à nouveau puis identifiés [86].

FIGURE 1. — Morphologie de Fusarium graminearum.

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La production de toxine peut être obtenue par culture au laboratoire. L’inoculation a lieu le plus souvent sur du maïs, préalablement mélangé à de l’eau, et passé à l’autoclave [86]. L’inoculum est constitué d’une suspension de spores (obtenues après culture de Fusarium sur PDA). Pour croître et se multiplier la moisissure doit puiser dans le milieu des matières organiques structurales et énergétiques. La paroi rigide, épaisse et pluristratifiée des cellules fongiques les empêche de phagocyter leur nourriture. Seuls des nutriments simples et solubles peuvent être absorbés, ce qui implique une hydrolyse préalable des macromolécules. Cette exigence est satisfaite grâce à un potentiel enzymatique exceptionnel : les cellules fongiques sont particulièrement riches en dépolymérases. Sous l’action de ces enzymes, des polymères complexes comme la cellulose, la lignine et les composés pectiques peuvent être digérés et utilisés [12]. Les paramètres qui influent sur la croissance de F. graminearum sont principalement l’activité hydrique de l’aliment et la température. F. graminearum est une moisissure hygrophile, c’est-à-dire qu’elle a besoin d’une activité en eau (aw) supérieure à 0,90 pour se développer [74]. Ceci explique que dans les conditions naturelles de contamination du maïs, la croissance de la moisissure soit principalement observée en péri-récolte, quand les grains ne sont pas secs, ou après un mauvais séchage en cribs. F. graminearum est une moisissure mésophile, qui se développe entre 10 et 40°C avec un optimum à 25°C. Les macroconidies ne germent pas en dessous de 5-10°C. Elles résistent toutefois à la congélation à -20°C [12].

D) CONDITIONS DE TOXINOGENÈSE La croissance du mycélium est nécessaire à la synthèse de zéaralénone. La présence de F. graminearum bien développé sur un produit n’est pourtant pas l’assurance d’une présence de zéaralénone. Expérimentalement, en culture fermée, la zéaralénone est synthétisée et excrétée dans le milieu à la fin de la phase exponentielle de la croissance fongique, et pen-

dant la phase stationnaire [12]. Voyons quelles sont les conditions qui doivent être réunies pour que cette toxinogenèse soit optimale. La zéaralénone est issue du métabolisme secondaire de F. graminearum [75, 86]. Son rôle pour la vie du champignon n’est pas connu. Le métabolisme secondaire assure la transformation des métabolites primaires ou «shunte» des voies métaboliques devenues momentanément inutiles en raison du ralentissement ou de l’arrêt de la croissance fongique. La biosynthèse de la zéaralénone s’effectue selon la voie des polyacétoacides, à partir de l’acide acétique (cyclisation de 9 molécules d’acide acétique) [75, 80]. Plus la durée de stockage est importante, plus il y a de chances d’avoir des quantités significatives de zéaralénone [87]. De même, plus le taux initial de la pollution par des espèces toxinogènes est important, plus grands seront les risques d’une imprégnation toxique [75]. La production de zéaralénone par les Fusarium dépend ainsi de différents facteurs d’ordre intrinsèque et extrinsèque. Pour une espèce réputée toxinogène, tous les isolats n’élaborent pas de mycotoxines. La production de zéaralénone par différentes espèces de Fusarium est représentée dans le Tableau I. Toutes les souches d’une espèce réputée toxinogène ne sont pas forcément toxinogènes: le pouvoir toxinogène se retrouve diminué ou augmenté à la suite de mutations génétiques ; il peut varier de 1 à 1000 pour F. graminearum [75]. D’autres facteurs intrinsèques peuvent intervenir, comme l’âge des souches dont le pouvoir toxinogène en culture diminue lors de repiquages successifs. Signalons également pour finir, que, en plus de la zéaralénone, F. graminearum peut élaborer d’autres toxines de la famille des trichothécènes : Toxine T-2, déoxynivalénol (DON), diacétoxyscirpénol ... [86, 87]. Des facteurs extrinsèques entrent également en jeu. Ils sont pour la plupart les mêmes que ceux intervenant sur la croissance des moisissures, mais à des niveaux différents. La toxinogénèse est favorisée lorsque le substrat présente un rapport glucide/protéine élevé. Elle diminue dans un milieu riche en

TABLEAU I. — Production de zéaralénone par quelques espèces de Fusarium.

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TABLEAU II. — Contaminations naturelles par la zéaralénone.

azote, malgré une bonne croissance fongique. C’est pourquoi les céréales sont beaucoup plus propices à la toxinogénèse que le soja ou le colza par exemple [75], ce qui explique que la toxine soit essentiellement mise en évidence sur le maïs et ses dérivés, le blé, l’orge (Tableau II). En ce qui concerne les glucides, une augmentation de la teneur en saccharose ou en xylose dans le milieu de culture augmente la production de toxine. A contrario, la zéaralénone n’est pas produite en présence de lactose. Pour les produits azotés, l’alanine, le tryptophane et le chlorure d’ammonium inhibent totalement la production de zéaralénone quand ils sont la seule source azotée du substrat [60]. Signalons pour finir que de fortes concentrations (100 ppm) en acides organiques (acide formique, acétique, propanoïque et butyrique) préviennent totalement la croissance de F. graminearum sur les cultures de grains, mais que des concentrations plus faibles n’ont aucune influence sur les teneurs en zéaralénone [33, 70]. Comme pour la croissance des Fusarium, la synthèse de zéaralénone demande une forte activité hydrique. Dans des conditions expérimentales, à la température de 25°C, la production de zéaralénone est optimale pour une activité hydrique de 0,95 à 0,97. Elle est inhibée pour une aw de 0,90. Sur des temps de culture courts (30 jours), le rendement en zéaralénone est plus grand avec une aw de 0,97 qu’avec une aw de 0,95. Cette tendance est inversée lorsque la période de culture est plus longue (40 jours), mais avec un rendement en toxine bien inférieur [31, 54].

Les Fusarium, comme la majorité des moisissures, sont aérobies. La synthèse de zéaralénone est stoppée si le maïs est gardé sous atmosphère enrichie en CO2 (60 %, 40 % ou 20 %), que ce soit avec 20 % ou avec 5 % de O2 [60]. La température optimale de toxinogénèse est inférieure à la température de croissance : la production maximale de zéaralénone au laboratoire est ainsi obtenue après une croissance de 2 à 3 semaines à 22-25°C, suivie de 2 semaines ou plus de toxinogénèse à 14°C [20, 57, 75]. Parallèlement à la température, la lumière joue un rôle : Après 6 semaines d’incubation, 2 souches de F. crookwellense produisent plus de zéaralénone à température ambiante (16-29°C) à la lumière du jour, qu’à l’obscurité. Ainsi, le développement de F. graminearum et la production secondaire de zéaralénone se réalisent sur les céréales (principalement le maïs) possédant de fortes teneurs en eau, en condition d’aérobiose, et dans une gamme de températures relativement large. Toutes ces conditions sont réunies dans le mode de stockage particulier et traditionnel que sont les cribs, notamment dans les premiers jours qui suivent la récolte. Voyons plus en détail les effets de cette mycotoxine lors de son ingestion dans les conditions normales d’exposition chez les porcs, ruminants et la volaille. Aucune intoxication par la zéaralénone n’ayant été rapportée chez le cheval, et aucune intoxication expérimentale n’étant publiée, leurs sensibilité à cette mycotoxine est considérée comme faible. Revue Méd. Vét., 2001, 152, 2, 123-136

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2 - Manifestations cliniques chez les suidés Le premier cas de syndrome estrogénique fut signalé aux Etats-Unis par BUXTON en 1927 dans certains élevages porcins de l’Iowa [11]. MCNUTT en 1928 a été le premier à associer la maladie avec la consommation de maïs moisi et à reproduire le syndrome [47]. Il nota la disparition des symptômes après le retrait du maïs contaminé de la ration des porcs, et en déduisit une association entre le maïs moisi et la maladie ; mais il pensait que la toxine résultait uniquement de l’altération du maïs. Ce n’est qu’en 1937 que PULLAR et LEREW [63] émirent l’hypothèse selon laquelle la toxine était soit contenue dans le champignon, soit un métabolite produit par cette moisissure. En 1962 STOB et coll. furent les premiers à reproduire expérimentalement le «syndrome estrogénique porcin» en nourrissant des porcs avec du maïs contaminé artificiellement par F. graminearum, mais aussi en injectant à des souris, par voie sous cutanée, des extraits de ces cultures fongiques [72]. Nous allons étudier les symptômes et les lésions observées suite à l’ingestion de zéaralénone chez les suidés en fonction de l’âge et du sexe de l’animal. L’ensemble de ces effets est résumé dans le Tableau III.

A) FEMELLES PRÉPUBÈRES La zéaralénone semble causer plus de signes cliniques chez les animaux prépubères que chez les adultes [47, 63]. Peutêtre est-ce dû au développement encore incomplet du système endocrinien du jeune : les contraintes de neutralisation des autres hormones faisant défaut, les signes estrogéniques provoqués par la zéaralénone sont physiologiquement beaucoup plus exprimés. Une DSE (Dose Sans Effet) a été estimée à 0,06 mg de zéaralénone/kg de poids vif/jour chez ces femelles prépubères. Des concentrations de 1 à 5 ppm de zéaralénone dans l’aliment sont suffisantes pour entraîner des signes cliniques [47, 64, 87]. Les symptômes de l’hyperestrogénisme apparaissent entre 4 jours [22] et une semaine après le début de l’ingestion de l’aliment contaminé [47]. La morbidité est généralement élevée et peut approcher 100 % [34]. 1. Symptômes Le symptôme le plus fréquent lors de syndrome estrogénique est une tuméfaction vulvaire (94). On observe une hyperhémie et une tuméfaction de la vulve, souvent accompagnées d’une vulvovaginite (léger écoulement vaginal, muqueux et trouble) [5, 9, 18]. Un prurit est parfois associé. Dans les cas d’intoxications sévères, il peut y avoir prolapsus vaginal et présence de poussées abdominales avec prolapsus rectal et constipation. Une cause du prolapsus rectovaginal est probablement l’irritation de la muqueuse, ainsi que le ténesme associé. Jusqu’à 40 % des animaux de l’élevage atteint peuvent présenter un prolapsus vaginal [10], et 5 à 10% des animaux un prolapsus rectal [47]. Des complications peuvent alors apparaître, avec une nécrose des parties éversées, mais aussi de la queue, évoluant parfois vers une septicémie et la mort de l’animal [18, 25]. Le terme de vulvovaginite est malgré tout mal approprié, car il n’y a pas d’inRevue Méd. Vét., 2001, 152, 2, 123-136

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flammation primaire de la vulve et du vagin due à la zéaralénone : si le prolapsus et l’éversion apparaissent, il peut alors se produire une inflammation secondaire due à la contamination de la muqueuse par des micro-organismes pathogènes ou saprophytes. Du fait de la diminution du retour veineux, la masse des parties éversées augmente, cette congestion passive rendant difficile une réduction chirurgicale. Un autre signe caractéristique du syndrome estrogénique est l’hypertrophie des tétines et des glandes mammaires. Plusieurs cas ont été rapportés avec une hypertrophie importante, mais généralement celle-ci reste modérée. On observe aussi une dysurie avec des complications secondaires de cystite et crise d’urémie, dues vraisemblablement à la sténose de l’orifice urétral du fait de l’údème. L’animal urine fréquemment en petites quantités, ce qui peut être un autre facteur d’éversion et de prolapsus vaginal. Les manifestations cliniques sont surtout observées chez les animaux sevrés [61] et prépubères, mais il a aussi été rapporté que des jeunes non sevrés peuvent être atteints deux à trois jours après la naissance [10, 18, 47, 63]. Un développement des tétines et du parenchyme mammaire a ainsi été décrit sur des porcelets de 7 jours dont la mère recevait une ration contaminée par 50 ppm de zéaralénone. 2. Lésions Les premières altérations tissulaires observées lors de syndrome estrogénique sont des altérations du tractus génital. La vulve, le vagin, le cervix, le myomètre et l’endomètre possèdent tous une paroi épaissie. Une importante hypertrophie des cornes utérines est observée. Les ovaires des cochettes impubères apparaissent grossièrement hypoplasiés avec de nombreux petits follicules atrétiques et pas de corps jaunes [7]. Les changements tissulaires observés dans la vulve, le vagin, le cervix, l’endomètre et le myomètre sont principalement caractérisés par une accumulation d’údème interstitiel, une prolifération cellulaire, et une métaplasie de l’épithélium muqueux en épithélium de type squameux (combinaison hypertrophie cellulaire/hyperplasie des éléments composant la paroi de ces structures) [36]. L’examen de l’endomètre révèle une hyperplasie des glandes endométriales de la sous-muqueuse. Aucune cellule inflammatoire n’est présente en dehors de quelques éosinophiles occasionnels. En ce qui concerne les ovaires, on observe une atrésie folliculaire [7, 36, 58], et une dégénérescence des ovocytes [81]. Il y a une infiltration œdémateuse dans l’interstitium du parenchyme mammaire [87]. Des cochettes prépubères ayant reçu 10 ppm de zéaralénone quotidiennement pendant 2 semaines ont présenté une diminution des concentrations plasmatiques moyenne en LH pendant ces 2 semaines (0,25 ng/ml contre 0,42 ng/ml pour les cochettes de contrôle). Cette concentration revient aux valeurs normales une semaine après le retrait de la mycotoxine de l’aliment. Le profil des sécrétions pulsatiles de LH reste identique au cours de l’expérimentation. Les concentrations plasmatiques en FSH restent identiques entre les animaux traités et les animaux de contrôle. L’âge de la puberté n’est pas modifié chez ces femelles [26].

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TABLEAU III. — Effets de la zéaralénone chez les porcs.

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B) FEMELLES PUBÈRES NON GESTANTES Les signes cliniques sont rapportés sur des femelles pubères non gestantes avec des concentrations en zéaralénone dans l’aliment supérieures ou égales à 1 ppm [21]. Une expérience réalisée avec des cochettes non gestantes ayant reçu une ration contenant 3,6 ppm de zéaralénone pendant les 50 jours qui suivent la puberté montre que 45 % d’entre elles peuvent développer un état de pseudogestation qui se traduit par une absence d’estrus. Il serait dû à un maintien des corps jaunes qui n’ont pas régressé en corps blanc. L’utérus est œdémateux, la vulve n’est pas tuméfiée [23]. Des résultats similaires ont été obtenus sur des cochettes nourries avec 6 ou 9 ppm de zéaralénone : 88 % d’entre elles ont développé une pseudogestation (résultat obtenu après dosage des concentrations en progestérone plasmatique) [88]. D’autres symptômes tels une augmentation de l’incidence des anomalies ovariennes, une diminution du poids des ovaires, ainsi qu’une diminution du nombre de corps jaunes ont été rapportés [25, 35]. L’histologie du tissu mammaire révèle une hyperplasie épithéliale et une métaplasie squameuse accompagnées d’une augmentation de l’indice mitotique, principalement au niveau des éléments conducteurs [87].

C) FEMELLES GESTANTES 1. Primipares Chez les truies primipares gestantes, on peut constater une diminution de la masse de l’utérus et des membranes placentaires, ce qui provoque une malnutrition des fœtus, et donc des nouveau-nés plus faibles [23, 25, 88]. Avec une ration contenant 22,09 ppm de zéaralénone, on observe une diminution du nombre d’embryons vivants, ainsi qu’une augmentation du nombre de mort-nés et des avortements [35]. Aucune portée normale n’a été observée avec 64 ppm de mycotoxine donnés au cours des jours 3 à 34 après l’accouplement [40]. Quelques cas de momification ont été rapportés. L’atteinte fœtale est précédée d’une atteinte des blastocystes. L’administration pendant 3 jours de 1 ppm de zéaralénone une semaine après la saillie fécondante entraîne une fragmentation des blastocystes de 14 jours, qui contiennent de nombreux foyers de nécrose. Il a aussi été noté une diminution de l’incidence des pics de sécrétion de LH chez ces truies. L’incidence des pics de sécrétion de FSH reste la même [21, 39]. Tous ces problèmes de développement fœtal ont un lien important avec le moment où se fait la prise de mycotoxine. Un groupe de jeunes truies a été nourri avec une ration contenant 3,61 ppm de zéaralénone à partir de la puberté jusqu’à l’accouplement. Les performances de reproduction mesurées 80 jours après l’accouplement (taux d’ovulation, poids du corps jaune, nombre de fœtus normaux et anormaux, mortalité embryonnaire) n’ont pas été affectées par la prise de zéaralénone. En revanche, si cette ration est donnée pendant la gestation, le nombre de fœtus, la taille des membranes placentaires et le poids de l’utérus sont diminués (24]. Une autre étude entre en contradiction avec les expériences précéRevue Méd. Vét., 2001, 152, 2, 123-136

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dentes : de la zéaralénone est administrée à des truies au cours des jours 2 à 15 post-coït. Après l’abattage des truies, au 43ème jour post-coït, on constate que le traitement avec 5-15-30 ppm de zéaralénone n’a pas d’effet sur le développement embryonnaire. Il n’y a pas de fœtus chez les truies nourries avec 60 à 90 ppm de zéaralénone, mais certaines ont des restes de membranes fœtales dans l’utérus [39]. L’apparence histologique du tractus génital des truies nourries avec 60 ppm est identique à celle des truies gestantes [39, 41]. Les corps jaunes sont maintenus, même après administration d’une ration contenant 64 ppm de zéaralénone au cours des jours 3 à 34 post-coït. Dans cette expérience, des signes cliniques d’hyperestrogénisme et de refus d’alimentation ne sont pas notés pour des concentrations inférieures à 64 ppm dans la ration [41]. 2. Multipares L’administration de 25, 50 ou 100 ppm de zéaralénone purifiée à 95 % à des truies en bonne santé, pendant le proœstrus ou pendant la période de gestation, entraîne de nombreux problèmes de reproduction. Ces désordres consistent en des problèmes d’infertilité, estrus permanent, pseudogestation avec développement des glandes mammaires, diminution de la fertilité, diminution de la taille de la portée, plus petite progéniture, malformation, et résorption fœtale. Les examens macro et microscopiques montrent des changements épithéliaux marqués caractérisés par une métaplasie squameuse dans l’utérus, les conduits utérins, le cervix, le vagin et les glandes mammaires [13]. Ces altérations sont accompagnées d’une modification des follicules ovariens et des teneurs plasmatiques en hormone lutéinique (LH). Ces truies semblent présenter un développement considérable de follicules secondaires, ainsi qu’une atrésie folliculaire concomitante. Certains ont rapporté une fibrose des ovaires [81]. L’atteinte fœtale est là encore précédée d’une atteinte des blastocystes. Des embryons sont prélevés 9, 11 et 13 jours après insémination de truies multipares nourries avec une alimentation supplémentée en zéaralénone (1mg/kg de poids vif) du 7ème au 10ème jour après insémination. Tous les blastocystes récoltés au 9ème jour sont sphériques ; le traitement des truies avec la zéaralénone n’a pas d’effet sur le développement des blastocystes. Les blastocystes collectés le 11ème jour, bien qu’étant à des stades d’élongation comparables à ceux des truies de contrôle, montrent des changements dégénératifs bénins sur les disques embryonnaires (développement retardé et augmentation du nombre de cellules nécrotiques). Les blastocystes collectés le 13ème jour sont en revanche à un stade de dégénérescence avancé, caractérisé par une fragmentation et une dégénérescence du disque embryonnaire. La prise de zéaralénone par des truies gestantes n’a pas d’effet sur la décroissance normale de la taille de l’épithélium de la lumière de l’endomètre 9 à 13 jours après la saillie ; et pas d’effet sur l’apparence morphologique des vésicules sécrétoires de l’épithélium glandulaire endométrial [42]. On peut également noter que la zéaralénone ne diminue pas la synthèse de 17β-œstradiol par les blastocystes [26].

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D) MALES PRÉPUBÈRES L’administration de zéaralénone à des mâles prépubères n’entraîne pas de modification du poids corporel. Un retard à la puberté est toutefois observé chez de jeunes mâles de 14 semaines ayant absorbé 30 à 40 ppm de zéaralénone pendant 4 semaines [8, 77]. Ce retard est d’autant plus important que l’administration de mycotoxine est précoce [77]. Malgré tout, le développement des fonctions sexuelles est inchangé : à 36 semaines d’âge, le poids des testicules, de l’épididyme, le nombre de spermatides, la motilité du sperme présent dans la queue épididymaire, et la morphologie testiculaire de ces porcs ne diffèrent pas des animaux de contrôle [8]. Pour certains auteurs, une alimentation contenant 200 mg/kg de zéaralénone n’aurait aucun effet sur la taille des testicules, sur la libido et sur la qualité de la semence [19]. Pour d’autres, une atrophie testiculaire serait observée [29]. La spermatogenèse et la libido sont affectées. Quelques animaux présentent un comportement d’accouplement. La zéaralénone n’a pas modifié l’âge à partir duquel le sperme est excrété pour la première fois dans l’urine [8]. Les jeunes mâles peuvent aussi présenter une hypertrophie des mamelles et une tuméfaction œdémateuse du prépuce qui entraîne une dysurie [73, 87]. Histologiquement, on observe une dégénérescence de l’épithélium germinatif et plus tard testiculaire, avec une infiltration séreuse du tissu interstitiel autour des tubules séminifères [87]. Les concentrations en testostérone plasmatique sont diminuées pendant toute la période de prise de zéaralénone.

E) VERRATS L’administration de zéaralénone à des verrats entraîne aussi une hypertrophie mammaire et un œdème du prépuce provoquant une dysurie. Les résultats divergent concernant les effets de la zéaralénone sur le comportement sexuel. Des baisses de la libido ont été décrites avec un retour à la normale deux semaines après le retrait de l’aliment contaminé [25]. Mais une intoxication expérimentale par la zéaralénone à une concentration de 200 ppm pendant 8 semaines (temps nécessaire pour permettre un cycle complet spermatogénique avec transit épididymal chez le porc) n’a pas montré d’atteinte du potentiel reproducteur [89]. La motilité des spermatozoïdes semble légèrement diminuée chez des verrats nourris avec de faibles concentration de zéaralénone (3-6-9 ppm) pendant une période prolongée (180 jours). Quelques verrats produisent un volume moins important de semence [89]. Dans l’espèce porcine, les symptômes liés à l’ingestion de zéaralénone sont principalement observés sur les cochettes prépubères, des effets pouvant toutefois être observés sur des animaux de tout âge. La mortalité est en général faible, elle peut toutefois être élevée suite à une septicémie chez les animaux présentant un prolapsus vaginal [11]. La morbidité est élevée. Bien que des divergences existent concernant la persistance des effets, il apparaît que 3 ou 4 semaines sont suffisantes pour obtenir la disparition totale des signes cliniques [22, 34]. En l’absence de normes fixant des teneurs maxi-

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males en résidus dans les denrées animales, ce délai semble donc être le délai minimal qu’il conviendrait de respecter avant de commercialiser des animaux ayant consommé des aliments contaminés.

3 - Manifestations cliniques chez les volailles Parmi toutes les espèces animales étudiées, les volailles semblent être les plus résistantes à la prise de zéaralénone. Nous allons voir les effets de cette mycotoxine sur les dindons (qui semblent être les volailles les plus sensibles), les poulets en croissance, et enfin les poules. Ces effets sont résumés dans le Tableau IV.

A) EFFETS SUR LES DINDONS Les dindons sont les volailles les plus sensibles à la zéaralénone. Un effet anabolisant est constaté chez les animaux de 10-12 jours nourris avec une ration contenant 300 ppm de mycotoxine. Une augmentation des sécrétions muqueuses dans les fèces, une hypertrophie de l’oviducte et du cloaque, suivie d’une éversion de celui-ci après 4 jours de traitement sont également observées [50]. A des concentrations inférieures, les effets de la zéaralénone sur les dindons en croissance seraient minimes. Des concentrations croissantes de 10 et 25 ppm de zéaralénone sont données à des dindons de 3 semaines et demi d’âge pendant une période de 3 semaines. Aucun effet sur la consommation de nourriture ou sur le GMQ n’a été noté. De plus, il n’y a pas de différence par rapport aux animaux témoins sur le poids de différents organes tels le foie, le cœur, la rate, et la bourse de Fabricius. Les examens histologiques n’ont décelé aucune anomalie [3]. Dans une autre étude, des dindons mâles nourris avec 400 et 800 ppm de zéaralénone ont présenté un développement plus important des pendeloques par rapport aux animaux témoins. La crête, le poids des oviductes, et les gonades de ces dindons n’ont pas été affectés. Les concentrations plasmatiques en calcium, phosphate, phosphatase alcaline, protéines totales, cholestérol, l’hématocrite, l’hémoglobinémie, la formule numération sanguine sont inchangées [3]. Des dindes nourries avec 100 ppm de zéaralénone pendant 56 jours ont présenté une diminution de 20 % de la production d’œufs [4].

B) EFFETS SUR LES POULETS ET LES COQS Les poulets sont très peu sensibles à la toxine, la DL50 par voie orale de la zéaralénone est supérieure à 15000 mg/kg de poids vif (35). Aucun effet n’est constaté lorsque des concentrations croissantes de 50-100-400-800 ppm de zéaralénone sont données à des poulets de chair de 6 semaines pendant une période de 3 semaines [2]. Des résultats identiques ont été rapportés chez les cailles et les poulets : la zéaralénone n’a provoqué aucun symptôme après une longue période d’ingestion de maïs supplémenté avec 1-10-30 ppm de zéaralénone [6]. La semence de coqs nourris avec 100-800 ppm de zéaralénone est normale, bien qu’une diminution des concentrations Revue Méd. Vét., 2001, 152, 2, 123-136

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TABLEAU IV. — Effets de la zéaralénone chez les volailles [2, 3, 6, 14].

plasmatiques en phosphore, cholestérol, phosphatase alcaline soit constatée. La toxine n’a aucun effet sur la fertilité et sur l’éclosabilité des œufs des poules inséminées avec cette semence [2].

C) EFFETS SUR LES POULES Des quantités croissantes de zéaralénone (10-25-50-100200-400-800mg/kg d’aliment) administrées dans l’alimentation de poules pondeuses de 30 semaines d’âge sont sans effet sur la production d’œufs (nombre, taille, éclosabilité), ainsi que sur la croissance des poussins jusqu’à 3 semaines. Aucune modification sur la consommation d’aliment, sur le développement de la crête, sur le poids des oviductes, du cœur, du foie, de la rate, sur l’épaisseur de la coquille d’œuf, l’hématologie, et sur les concentrations plasmatiques en calcium, phosphore inorganique, et phosphatase alcaline n’est enregistrée. Si la concentration en zéaralénone dépasse 50 mg/kg d’aliment, une diminution de la cholestérolémie est observée. D’un point de vue histologique, aucun changement dû à la zéaralénone n’a été remarqué [3]. Des résultats similaires ont été obtenus après distribution de maïs supplémenté avec 25 et 100 ppm de zéaralénone à des poules de 20 semaines pendant 28 jours. Toutefois, ces poules ont tendance à pondre plus d’œufs que les poules de contrôle [45] ! Revue Méd. Vét., 2001, 152, 2, 123-136

Sur les poules, une administration orale unique de 15 g/kg n’a provoqué aucune lésion macroscopique ou microscopique. A l’inverse, des concentrations croissantes de 50-200400-800 ppm de zéaralénone (par voie orale ou intramusculaire) pendant 7 jours consécutifs augmentent de façon linéaire le poids de l’oviducte. Une augmentation du poids du foie et une diminution de la taille de la crête sont également constatées. Les effets estrogéniques de la toxine sont plus prononcés quand elle est administrée en doses multiples plutôt qu’en dose unique ; et en intramusculaire plutôt que par la voie orale [14].

4 - Manifestations cliniques chez les ruminants Bien qu’herbivores, les ruminants peuvent également être exposés à une contamination de leur alimentation par la zéaralénone, principalement à l’occasion de la consommation de concentré à base de maïs ou d’ensilages de maïs. Les quantités ingérées seront toutefois beaucoup plus faibles, et les accidents spontanés beaucoup plus rares. Un résumé des effets de la zéaralénone chez les ruminants est présenté dans le Tableau V.

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A) EFFETS SUR LES BREBIS De la zéaralénone a été administrée oralement à des brebis aux doses de 1,5-3-6-12-24 mg/brebis/jour pendant 10 jours, à partir du 7ème jour du cycle estral avant l’accouplement. On note une diminution linéaire du taux d’ovulation quand la concentration en zéaralénone augmente. La longueur du cycle diminue et la durée de l’estrus augmente. Des répercussions sur la fertilité des animaux ont été rapportées uniquement avec des doses de 12 et 24 mg/brebis/jour [71]. Des résultats similaires ont été obtenus sur des brebis qui ont reçu

25 mg de zéaralénone/animal/jour. La durée de l’estrus passe de 16 à 40 h, le pourcentage d’ovulation de 88 à 55 %, le taux de fertilité de 100 à 29 %. Les mêmes quantités de zéaralénone ont été distribuées à des brebis pendant 10 jours, 5 jours après l’accouplement sans entraîner d’effet sur le taux de fécondité, le taux de gestation, et les pourcentages de pertes embryonnaires [71]. Une autre étude a fait état d’une augmentation de la durée de l’estrus, d’une diminution du taux d’ovulation, et du taux de fertilité, avec des concentrations en zéaralénone supérieures à 3 mg/brebis/jour.

TABLEAU V. — Effets de la zéaralénone chez les ruminants.

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B) EFFETS SUR LES VACHES Les études concernant la sensibilité des bovins à la zéaralénone sont contradictoires. De la zéaralénone pure à 99 % (31,25- 62,5-125-250-500 mg) a été donnée per os une fois par jour à des vaches laitières multipares non gestantes, hors lactation, pendant 2 cycles estraux consécutifs sans qu’aucun signe clinique soit observé [85]. Le comportement sexuel des vaches est normal, ainsi que la longueur du cycle estral. La palpation rectale hebdomadaire du tractus génital a toutefois révélé des corps jaunes plus petits chez les vaches traitées que chez les témoins. La formule et numération sanguine n’est pas modifiée, ainsi que les dosages de progestérone plasmatique. Les concentrations en hémoglobine ont tendance à augmenter chez les vaches ayant reçu les doses les plus importantes. Les prélèvements de moelle osseuse n’ont révélé aucune anomalie. Aucune lésion macroscopique ou microscopique n’a été décelée. Des vaches laitières et des génisses recevant une nourriture contenant 1,5 ppm de zéaralénone ont en revanche révélé des épisodes fréquents de comportement d’estrus pendant 2 à 5 jours, non synchronisés avec le cycle ovarien, ou survenant au deuxième et troisième trimestre de gestation [16]. Un développement mammaire chez des génisses impubères est également rapporté. Ces résultats sont en accord avec ceux rapportés par VANYI dès 1974, qui décrivait un gonflement de la vulve, une diminution de l’appétit, ainsi qu’une chute de la production laitière [78]. De même, une diminution du taux de fécondation est rapportée chez les génisses ayant reçu quotidiennement 250 mg de zéaralénone pure [84].

Bien que la zéaralénone soit quasi exclusivement une mycotoxine du maïs et des céréales, des auteurs ont exceptionnellement trouvé de la zéaralénone dans le foin [32]. Un foin contenant 10 ppm de zéaralénone a provoqué de nombreux avortements précoces dans un groupe de vaches 30 à 90 jours après insémination artificielle. Ces avortements ont cessé dès l’arrêt de l’alimentation suspecte. Les vaches étaient à nouveau en chaleur 2 à 23 jours après leur avortement, bien que par la suite il fut difficile d’obtenir des gestations. Des infertilités seraient également apparues chez des vaches laitières [51]. Signalons pour finir que l’administration de zéaralénone à des vaches en lactation entraîne une excrétion de cette mycotoxine et de ses métabolites dans le lait (Tableau VI). Il est important de noter qu’une administration unique d’une quantité élevée de zéaralénone apporte moins de métabolites dans le lait que l’administration prolongée de quantités inférieures [52, 62]. En l’absence de normes fixant des teneurs maximales en résidus dans le lait, il conviendrait de ne pas distribuer de maïs contaminés par de la zéaralénone aux animaux dont le lait est destiné à la consommation humaine, même si ils sont par ailleurs assez peu sensibles aux effets de cette mycotoxine.

C) EFFETS SUR LES BÉLIERS Une ration contenant 12 mg de zéaralénone par jour pendant 8 semaines administrée à des béliers en croissance est sans effet sur le volume de l’éjaculât, sa concentration, la mobilité et les anomalies des spermatozoïdes [49]. Contrairement à ces résultats, VANYI a détecté une azoospermie chez certains béliers [79].

TABLEAU VI. — Concentrations maximales en zéaralénone et ses métabolites dans le lait de vache après administration orale de zéaralénone [52].

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Les ruminants semblent ainsi beaucoup moins atteints (fréquence et intensité des symptômes cliniques) que les porcs par le syndrome d’hyperestrogénisme. Il faut toutefois signaler que parmi tous les groupes de recherche ayant étudié le sujet, l’équipe de VANYI et de ses collaborateurs trouve souvent des résultats ne convergeant pas vers la grande majorité des résultats signalés par ailleurs. Cette discordance pourrait résulter d’une polycontamination des aliments ou extraits utilisés par d’autres mycotoxines.

Conclusion Peu de publications font état des teneurs «usuelles» en zéaralénone dans les aliments pour le bétail en France, les données restant le plus souvent dans les documents techniques des industriels impliqués dans la fabrication et la distribution d’aliments. Les conditions de toxinogenèse de F. graminearum suggèrent toutefois que si un risque de contamination existe, il ne peut qu’être lié à la consommation de maïs et dérivés. Une analyse sur des échantillons visiblement altérés et conservés en cribs dans le Sud-Ouest de la France, a révélé que 82 % des prélèvements étaient contaminés par des teneurs en zéaralénone allant de 10 à 175 ppm, donc potentiellement toxiques pour les animaux. Aucune analyse n’a été menée sur du maïs en cribs tout venant, sans altération macroscopique, afin d’apprécier les quantités de mycotoxines. Parmi toutes les espèces étudiées, le risque d’intoxication chez les volailles d’élevage semble presque nul, ces dernières étant très résistantes à la zéaralénone. De même, les ruminants sont très rarement affectés par cette mycotoxicose. L’espèce porcine est la plus sensible à la zéaralénone, des doses de l’ordre de 1 ppm étant suffisantes pour induire un syndrome estrogénique. La mortalité est en général faible, la morbidité est élevée. Bien que l’affection soit souvent considérée comme bénigne par les éleveurs et les vétérinaires en raison d’une disparition totale des signes cliniques relativement rapide, il semble raisonnable de ne pas distribuer d’aliment contenant plus de 200 pbb de zéaralénone aux suidés. En l’absence de norme fixant des teneurs maximales en résidus dans les denrées animales et d’origines animales, il convient également de ne pas commercialiser des animaux ayant consommé des aliments connus pour être contaminés avant un délai de plusieurs semaines. De même, ce type d’aliment ne devrait pas être distribué aux animaux dont les produits sont destinés à la consommation humaine (lait et œufs).

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