Thèse de Doctorat Romain Bourget Mémoire présenté en vue de l'obtention du
grade de Docteur de l'Université d'Angers sous le label de l'Université de Nantes Angers Le Mans
Discipline : Mathématiques et leurs interactions Spécialité : Mathématiques appliquées Laboratoires : Laboratoire Angevin de Recherche en Mathématiques (LAREMA) Institut de Recherche en Horticulture et Semences (IRHS, INRA)
Soutenue le 22 Février 2013 Ecole doctorale : 503 (STIM) Thèse n : 1309 Modélisation stochastique des processus d'adaptation d'une population de pathogène aux résistances génétiques des hôtes
JURY Rapporteurs :
M. Amaury Lambert M. Rachid Senoussi
, Professeur, UPMC Université Paris 06
, Directeur de Recherche, INRA, Avignon
Examinateurs :
Mme Valérie Ca er Mme Catherine Laredo M. Piotr Graczyk M. Sébastien Loustau
, Chargée de recherche, IRHS, INRA, Angers , Directeur de recherche, INRA, Jouy-en-Josas
, Professeur, Université d'Angers , Maître de conférences, Université d'Angers
Directeur de thèse :
Co-directeurs de thèse :
M. Loïc Chaumont
, Professeur, Université d'Angers
Mme Natalia Sapoukhina M. Charles-Eric Durel
, Chargée de Recherche, IRHS, INRA, Angers
, Directeur de Recherche, IRHS, INRA, Angers
Résumé L'objectif de cette thèse est d'étudier l'impact des résistances génétiques présentes au sein d'une population d'hôtes sur la vitesse d'adaptation des pathogènes. En épidémiologie végétale, les résistances génétiques peuvent être totales ou partielles. Nous commençons par obtenir des résultats théoriques généraux sur la loi des premiers temps d'atteinte des chaînes de Markov à temps continu, pour ensuite construire et analyser des modèles décrivant la loi du temps d'émergence d'un mutant. Plus précisément, l'analyse théorique des processus de Markov nous permet d'obtenir des conditions sur les lois initiales sous lesquelles le temps d'émergence d'un mutant suit une loi exponentielle. Grâce à des simulations nous avons étudié la vitesse d'adaptation des pathogènes face à des résistances totales ou partielles. Les simulations nous ont permis de révéler l'importance de modéliser les mutations et les migrations par des processus stochastiques, pour estimer convenablement le temps d'adaptation des pathogènes. Nous montrons aussi que l'adaptation continue des pathogènes se fait prioritairement par l'évolution de leurs capacités à coloniser leurs hôtes. L'application de ces modèles en épidémiologie végétale souligne les stratégies judicieuses de déploiement des hôtes possédant plusieurs résistances totales, qui permettent d'augmenter le temps avant l'apparition de pathogènes multivirulents. Dans les cas des résistances partielles, l'application des modèles permet de mettre en évidence les combinaisons de résistances, au sein d'un hôte, qui ralentissent la vitesse d'adaptation des pathogènes.
iii
Abstract The aim of this Ph.D thesis is to study the impact of genetic resistances carried by a host population on the speed of pathogen adaptation. In plant epidemiology, we distinguish two types of host resistance : total and partial. We use stochastic multidimensional processes to study the distribution law of the emergence time of a pathogen mutant overcoming host resistances. The theoretical analysis of Markov processes gives conditions on the initial law for which the emergence time of a mutant is distributed exponentially. Further, by numerical simulations we study the speed of the pathogen adaptation to a totally or partially resistant host. Simulations allowed emphasizing the importance of stochastic mutation and migration for a more realistic estimation of adaptation speed. We also show that continuous adaptation of pathogen population is accelerated if pathogen evolves its capacity to colonize its host. The use of developed models in plant epidemiology could help deriving deployment strategies for totaly resistant hosts which can delay the emergence of multivirulent pathogens. In case of partial resistances, model applications bring out resistance combinations within a host which can decrease the pathogen adaptation speed.
v
Table des matières
Résumé
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
iii
Abstract . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
v
1 Introduction
1
2 Etat de l'art
7
1
Qu'est ce qu'une résistance ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.1 1.2 1.3 1.4 2
Contournement des résistances génétiques
2.1 2.2 2.3 3
Résistances totales . . . . . . . . . . Résistances partielles . . . . . . . . . Multirésistances . . . . . . . . . . . Déploiement des résistances génétiques
8
. . . . . . . . . . . . . . .
8 9 10 11
. . . . . . . . . . . . . . .
12
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Les forces évolutives . . . . . . . . . . Contournement des résistances totales . Contournement des résistances partielles
. . . . . . . . . . . . . .
12 16 20
Outil mathématique : Processus de Markov . . . . . . . . . . . . . . .
23
3.1 3.2 3.3 3.4
23 24 27 34
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Processus de Markov en temps continu . . Processus de naissance et mort . . . . . . Processus de compétition . . . . . . . . . Simulation d'un processus de compétition
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 Exponentialité du premier temps de passage
35
1
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
37
2
From exponentiality to quasi stationarity . . . . . . . . . . . . . . . .
39
3
Su cient conditions for exponentiality
. . . . . . . . . . . . . . . . .
44
General results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Application to the emergence time of a mutant escaping treatment.
44 50
When exponentiality implies quasi-stationarity . . . . . . . . . . . . .
51
4.1 4.2
51 52
3.1 3.2 4
Extinction time in branching processes . . . . . . Emergence time in multitype branching processes
. . . . . . . . . . . . . . . . . .
4 Temps d'adaptation aux multirésistances
55
1
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
58
2
Materials and Methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
60
2.1 2.2 2.3 2.4 2.5
. . . . . . . . .
60 61 62 63 63
Results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
68
3 vi
Model overview . . . . . . . . . . . . . . . . . . Transition rates . . . . . . . . . . . . . . . . . Stochastic model of pathogen adaptive dynamics . Model analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . Simulation setup . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.1
.
68
.
70
Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
72
3.2 4
4.1 4.2 4.3 4.4 5
Emergence time as a U-shaped function of the proportion of the host treated . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Management strategies and the durability of the multicomponent treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . The proportion of the host treated and the speed of pathogen adaptation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Deployment of a multicomponent treatment in a population-wide management strategy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mutation cost and treatment durability . . . . . . . . . . . . . Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
72
. .
74 75 75
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
76
Supporting Information S1 : Emergence time law . . . . . . . . . Supporting Information S2 : Sensitivity Analysis . . . . . . . . . . Estimation of the emergence time of a mutant knowing its xation
76 76 79
Annexes
5.1 5.2 5.3
.
.
5 Durabilité des résistances partielles
81
1
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
83
2
Description
85
2.1 2.2 2.3 2.4 3
4
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
85 86 87 88
Results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
89
3.1 3.2
Model overview . . . . Transition functions . Mutation kernels . . . Model implementation
89
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Pathogen progressive adaptation by the restoration of its life-traits The impact of model parameters on adaptation by the identical (r, K)-restoration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
91
Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
91
4.1
Sustainable use of QTLs that confer quantitative resistance to cultivars . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . The robustness of the proposed stochastic approach for modeling the progressive adaptation of pathogens . . . . . . . . . . . . . Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
.
91
. .
94 95
Annexe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
96
4.2 4.3 5
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6 Discussion 1
99
Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
1.1 1.2 1.3 1.4
Intérêt de l'approche utilisée . . . . . L'importance de la stochasticité . . . L'évolution des traits d'histoire de vie Applicabilité des résultats . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
100 101 103 103
2
Conclusions
3
Perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
Bibliographie
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
107
1 Introduction
1
CHAPITRE 1. INTRODUCTION Certaines techniques utilisées pour limiter ou empêcher le développement de pathogènes consistent à rendre les hôtes résistants. Cela se pratique dans plusieurs domaines, notamment en agronomie et en médecine. En médecine on utilise des traitements comme les vaccins, les antibiotiques ou encore la chimiothérapie. En épidémiologie végétale, des traitements sont également appliqués, tels que les produits phytosanitaires mais d'autres outils sont aussi développés comme les résistances génétiques. Ces techniques ont un impact très important sur l'homme et la société que ce soit en médecine, où elles permettent de prévenir et de soigner les épidémies, ou en agronomie, où elles réduisent les pertes de rendement et assurent la protection alimentaire. Néanmoins, les pathogènes peuvent évoluer pour s'adapter aux hôtes résistants et rendre ces techniques ine caces. Dans cette thèse, nous nous intéresserons plus spéci quement à l'adaptation des pathogènes aux résistances génétiques des plantes. On distingue deux types de résistance génétique en épidémiologie végétale, la résistance totale qui empêche complètement le développement des pathogènes sur l'hôte et la résistance partielle, modérant uniquement le développement de ceux-ci.
Le fort potentiel adaptatif des pathogènes leur permet d'accumuler des mutations génétiques, les rendant capables de surmonter ces résistances. L'adaptation des pathogènes aux résistances génétiques des plantes est un problème majeur, d'autant plus que leur temps d'adaptation est généralement grandement inférieur au temps qu'il faut à l'homme pour mettre en place de nouvelles résistances. Rendre plus di cile le contournement des résistances par les pathogènes, pour augmenter la durabilité de celles-ci, constitue un dé majeur de l'agriculture moderne. Il existe pour cela trois approches diérentes mais complémentaires : étudier l'hôte, dans le but d'identi er de nouvelles résistances ; étudier le pathogène, dans le but de mieux comprendre les processus génétiques impliqués dans le contournement ; et en n étudier le déploiement des résistances dans le temps et l'espace, dans le but de créer des stratégies de gestion plus durables. Actuellement, les biologistes proposent, pour augmenter la durabilité des résistances, (i) d'accumuler plusieurs résistances de différents types sur un hôte, (ii) d'utiliser des résistances qui engendrent un fort coût d'adaptation et (iii) de créer un environnement hétérogène par l'utilisation de résistances.
Les outils mathématiques permettent d'approfondir les attentes des biologistes tout en économisant le temps et l'argent nécessaires aux expériences empiriques. La théorie de l'adaptation a, par exemple, démontré que la taille de la population, la dérive génétique, la probabilité de muter ainsi que la recombinaison ont un fort eet sur la vitesse d'évolution d'une population (Brunet et al., 2007; Desai and Fisher, 2007). En médecine, des études théoriques ont notamment été menées pour étudier la dynamique de mutants adaptés à un vaccin, en réponse à une campagne de vaccination (Scherer and McLean, 2002; Gandon and Day, 2007; Moghadas, 2008). De même, les modèles de la dynamique d'adaptation des cellules cancéreuses aux traitements chimiques ont permis de montrer que le temps nécessaire à l'apparition d'un mutant est fonction du taux de mutation, mais aussi des stratégies de traitement (Iwasa et al., 2004; Foo and Michor, 2009; Luo et al., 2011).
2
CHAPITRE 1. INTRODUCTION Des modèles épidémiologiques ont aussi été construits, notamment pour étudier l'impact d'une stratégie de déploiement d'hôtes résistants. Cela a permis de montrer, par exemple, que l'adaptation des pathogènes est in uencée par la proportion d'hôtes résistants (van den Bosch and Gilligan, 2003; Ohtsuki and Sasaki, 2006; van den Bosch et al., 2006). Néanmoins, parmi les modèles concernant les résistances totales, aucun ne considère simultanément les mécanismes stochastiques évolutifs liés aux mutations et aux migrations, dans un contexte de combinaison de plusieurs résistances. Les modèles appliqués aux résistances partielles, quant à eux, ne considèrent pas les mécanismes de contournement permettant d'étudier la durabilité de ces résistances.
Nous nous proposons ici de construire et d'analyser un modèle théorique permettant d'étudier l'impact des résistances génétiques présentes au sein d'une population d'hôtes sur la vitesse d'adaptation des pathogènes. Pour atteindre cet objectif nous avons considéré les trois questions de recherche (QR) suivantes :
QR1 : QR2 :
Quelle est la loi du temps d'émergence d'un mutant ? Comment les résistances totales in uent-elles sur le temps d'émergence
d'un mutant ?
QR3 :
Comment les résistances partielles in uent-elles sur la vitesse d'adap-
tation d'un mutant ? Ces questions de recherche nous ont conduit à nous intéresser plus spéci quement à l'in uence du déploiement des résistances totales multiples sur le temps d'adaptation des pathogènes et aux rôles des traits d'histoire de vie des pathogènes dans l'érosion des résistances partielles. Pour cela, nous avons construit un modèle stochastique basé sur les
processus de compétition,
décliné ensuite en deux sous modèles permet-
tant d'étudier respectivement l'adaptation des pathogènes aux résistances totales et partielles. Un processus de compétition est un processus de Markov homogène d en temps continu, à valeurs dans N , d ≥ 1 et dont les sauts sont limités aux plus proches voisins. Ils ont été introduits par Reuter (1961) comme des extensions naturelles en dimension quelconque des processus de naissance et mort et sont souvent impliqués dans les modèles épidémiques (Lindholm, 2008; Handel et al., 2009). Ces processus permettent notamment de suivre l'évolution de la taille de plusieurs populations tout en tenant compte des échanges entre elles. L'étude de ces processus, notamment grâce à la théorie des lois quasi-stationnaires, a permis d'estimer la loi du temps d'extinction d'une population (Kimmel and Axelrod, 2002). Plus généralement, l'étude des lois quasi-stationnaires permet d'estimer le temps d'atteinte d'un domaine quelconque par un processus de Markov. Cela peut notamment s'appliquer au temps d'émergence d'un pathogène virulent, a n d'estimer la durabilité de la résistance génétique associée (QR1). Les deux modèles déclinés ont ensuite été étudiés, par des simulations, pour répondre à des problématiques directement appliquées aux contournements des résistances génétiques. Le premier permet de modéliser l'évolution d'une population de pathogènes sur une population d'hôtes diversi ée par plusieurs résistances totales (QR2). Le second permet de modéliser l'évolution de la tness d'une population de pathogènes au sein d'un hôte possédant diverses résistances partielles (QR3). 3
CHAPITRE 1. INTRODUCTION
Organisation de la thèse Le premier chapitre concerne l'état de l'art. Les trois chapitres suivants sont consacrés aux trois articles écrits durant cette thèse. Une conclusion de l'ensemble des résultats de la thèse est développée dans le dernier chapitre.
Chapitre 2. Etat de l'art. Nous donnons dans cette partie des rappels biologiques et mathématiques nécessaires à la compréhension du manuscrit. Nous résumons notamment les connaissances existantes sur les résistances totales et partielles et les combinaisons de celles-ci. Nous présentons aussi les phénomènes biologiques qui interviennent dans les processus évolutifs des pathogènes. Les modèles mathématiques existants appliqués à l'adaptation des pathogènes sont aussi introduits. Nous présentons nalement la théorie des processus de compétition ainsi qu'un algorithme permettant de les simuler.
Chapitre 3. Exponentialité du premier temps de passage des chaînes de Markov à temps continu. Dans ce chapitre, nous développons des outils théoriques d'analyse des chaînes de Markov pour déterminer la loi du temps d'atteinte d'un ensemble particulier. Des conditions, sur la loi initiale du processus, sont données sous lesquelles ce temps d'atteinte suit une loi exponentielle. Ces résultats généraux peuvent, entre autre, s'appliquer au temps d'émergence d'un type particulier dans un processus de compétition (QR1). Un premier article intitulé
continuous time Markov chains contenant Acta Applicandae Mathematicae.
Exponentiality of rst passage times of ces résultats est soumis dans le journal
Chapitre 4. Temps d'adaptation d'un pathogène à un traitement à plusieurs composants. Dans ce chapitre, nous explorons un modèle stochastique de contournement des résistances totales. Ce modèle, basé sur les processus de compétition, a été analysé par simulations pour estimer la durabilité de plusieurs stratégies de déploiement de résistances (QR2). Son originalité réside dans la prise en compte de deux processus aléatoires, les mutations et les migrations, pour étudier des stratégies de déploiement avec des hôtes multirésistants. L'analyse a permis de comparer diérentes stratégies et de comprendre le processus de contournement dans le but de proposer les straté-
PloS ONE dans Timing of pathogen adaptation to a multicomponent treatment.
gies les plus durables. Ces résultats sont soumis dans le journal article intitulé
un
Chapitre 5. Adaptation progressive des pathogènes aux résistances partielles. Ce chapitre est consacré à la construction et à l'étude d'un modèle de contournement des résistances partielles. Ce modèle, basé sur un processus de compétition dont l'espace d'états est continu, permet de prendre en compte les processus évolutifs successifs propres à l'adaptation des pathogènes aux résistances partielles. Nous avons étudié, via des simulations, l'impact des propriétés de la résistance sur le comportement du modèle (QR3). Il permet notamment de souligner le rôle des traits d'histoire de vie des pathogènes et de voir leurs impacts sur la durabilité de ces résistances. Ces résultats ont fait l'objet d'un troisième article nommé 4
Sustai-
CHAPITRE 1. INTRODUCTION
nable deployment of QTLs conering partial resistance to crops : rst lessons from a stochastic modelling. Celui-ci est en phase nale de rédaction et sera soumis très prochainement.
Chapitre 6. Discussion. Ce chapitre discute les résultats de la thèse, amène des conclusions et quelques perspectives.
5
CHAPITRE 1. INTRODUCTION
6
2 Etat de l'art
7
CHAPITRE 2. ETAT DE L'ART Avant d'établir de nouveaux modèles d'adaptation des pathogènes aux résistances génétiques, nous rappelons l'état des connaissances biologiques dans ce domaine. L'analyse faite ici sera ciblée sur les gènes de résistance concernant le végétale, bien que nous fassions le lien avec les résistances dans d'autres domaines. Nous présentons aussi les techniques de modélisation existantes, couramment utilisées en épidémiologie. Puis nous dé nissons les outils mathématiques utilisés au cours de la thèse, nous permettant de dépasser les limites des modèles existants.
Vocabulaire Nous présentons ici essentiellement des connaissances en épidémiologie végétale et plus particulièrement sur l'adaptation des pathogènes aux résistances génétiques. Nous allons donc naturellement utiliser le vocabulaire lié à ce domaine. Néanmoins, des liens avec des situations similaires en médecine seront faits. Il est donc nécessaire de connaître la transcription de la terminologie médicale dans le langage utilisé en épidémiologie végétale. Nous allons parler de résistances génétiques possédées par des hôtes en épidémiologie végétale, ce qui peut correspondre aux traitements appliqués sur des hôtes en médecine. Ces résistances peuvent être de deux types en épidémiologie végétale, totales ou partielles, en médecine cela correspond à des traitements parfaits ou imparfaits, respectivement. En épidémiologie végétale, on dé nit l'agressivité comme la mesure quantitative de la capacité du pathogène à coloniser et causer des dommages à son hôte (Pariaud et al., 2009). Cela peut être comparé à la
virulence, en médecine, qui correspond à la mortalité des hôtes induite
par les pathogènes (Gandon et al., 2001).
1 Qu'est ce qu'une résistance ? On utilise ici le terme résistance pour dé nir tous les phénomènes qui donnent la capacité à un hôte d'empêcher ou de réduire l'installation de pathogènes. Plus particulièrement, on s'intéresse ici aux gènes de résistance utilisés en agronomie. Deux catégories de résistance sont reconnues chez les plantes (van der Plank, 1968) : les résistances totales et les résistances partielles. Les résistances totales, souvent décrites comme des résistances gène-pour-gène, des résistances gène majeur ou encore des résistances race spéci que, sont généralement contrôlées par des processus génétiques relativement simples (Dangl and Jones, 2001). Les résistances partielles, qui sont beaucoup moins étudiées et donc moins bien comprises, réduisent la sévérité de la maladie plutôt que de la supprimer (Young, 1996). Il existe actuellement une grande diversité de termes pour diérencier ces deux types de résistances, comme totale/partielle, horizontale/verticale, complète/incomplète, majeur/mineur ou encore qualitative/quantitative (Poland et al., 2009).
1.1 Résistances totales Le concept gène-pour-gène Un hôte qui possède une résistance totale associée à un pathogène va empêcher son installation. Cette interaction hôte-pathogène a été expliquée par le modèle gène-pour-gène. Ce concept, proposé par Harold Flor dans ses travaux sur le lin et 8
1. QU'EST CE QU'UNE RÉSISTANCE ? la rouille du lin (Flor, 1956), est basé sur l'observation que la résistance des plantes aux maladies met en jeu deux gènes : le premier, porté par le pathogène, est un gène d'avirulence et le second, porté par l'hôte, un gène de résistance. Le mécanisme sous-jacent est une interaction récepteur-liguant, entre la protéine produite par le gène de résistance de l'hôte et celle produite par le gène d'avirulence du pathogène, qui va activer les défenses de la plante (Crute and Pink, 1996; Hammond-Kosack and Jones, 1997; van der Biezen and Jones, 1998). Si l'un des deux gènes est absent ou inactif, le pathogène peut infecter l'hôte, sinon la plante reste saine (Flor, 1956). Les plantes ont ainsi des défenses de type gène-pour-gène pour résister aux insectes, aux champignons, aux bactéries et aux virus pathogènes (van der Biezen and Jones, 1998). Une version plus récente du modèle gène-pour-gène a été formulée par Thompson and Burdon (1992) et dit que pour chaque gène déterminant la résistance dans l'hôte, il y a un gène d'avirulence correspondant dans le pathogène avec lequel il interagit spéci quement. De manière plus générale ce modèle peut s'appliquer à toutes les situations où un pathogène ne peut pas infecter un hôte s'il y a présence d'une résistance chez celui-ci et d'une avirulence chez le pathogène (non nécessairement génétique). Par exemple, l'utilisation d'antibiotique comme traitement contre certaines bactéries. Ces dernières sont classiquement avirulentes sur un hôte traité mais certaines possèdent un gène les rendant virulentes même sur les hôtes traités (Singer et al., 2003). On retrouve donc bien la même structure : un hôte qui est résistant ou sensible en fonction de la présence d'un traitement ou d'un gène de résistance et les pathogènes qui peuvent être virulents ou avirulents en fonction de leur structure génétique.
Un exemple biologique : le gène de résistance pommier (Venturia inaequalis) Venturia inaequalis
(Cooke) Wint. (Ascomycotina
Rvi6
et la tavelure du
: Pleosporales)
est un cham-
pignon haploïde responsable de la tavelure du pommier. Il s'agit de la maladie qui fait le plus de dommage en verger dans les régions tempérées. Le cycle de vie de
V. inaqualis
est composé d'une reproduction sexuée obligatoire chaque année et de
plusieurs cycles de reproduction asexuée par an (MacHardy, 1996). Les interactions entre
Malus
x
domestica
(le pommier) et
V. inaequalis
sont de type gène-pour-gène
(Dayton and Williams, 1968). L'un des gènes de résistance totale du pommier est le gène
Rvi6
originaire d'une espèce sauvage
1996). La résistance
Malus oribunda
(Janick and Moore,
Rvi6 a été introgressée dans de nombreuses variétés de pommes
qui leur a conférées une résistance totale à la tavelure.
1.2 Résistances partielles Mécanisme des résistances partielles Les résistances partielles permettent aux hôtes de limiter ou ralentir les infections des pathogènes. Les mécanismes moléculaires de ces résistances restent, pour le moment, globalement inconnus (Kou and Wang, 2010). Néanmoins, il a pu être montré que les résistances partielles sont associées à un certain nombre de QTLs (Quantative Trait Loci) (Young, 1996), c'est à dire, une portion de chromosome qui possède un gène contribuant signi cativement à l'expression d'un trait quantitatif 9
CHAPITRE 2. ETAT DE L'ART (Lannou, 2012). Les connaissances actuelles ont permis de proposer des hypothèses sur les mécanismes de ces résistances dans le cas des gènes de résistance partielle chez les plantes (Poland et al., 2009). Poland et al. (2009) propose six hypothèses pour expliquer ces mécanismes. La première hypothèse est que les résistances partielles sont basées sur les gènes qui contrôlent l'architecture et le développement de la plante. En eet les traits morphologiques peuvent avoir des impacts importants sur la résistance aux maladies (Steenson et al., 1996; Collins et al., 1999). La deuxième hypothèse est que les résistances partielles proviennent de mutations ou de diérents allèles de gènes qui sont impliqués dans les défenses de base de la plante (Zipfel et al., 2004; Ramonell et al., 2005). La troisième hypothèse proposée concerne la détoxi cation des toxines produites par le pathogène. En eet, les toxines ont un rôle important dans le développement de la maladie. Un moyen de défense des plantes est donc de dégrader ces toxines grâce à des enzymes. On peut alors s'attendre à ce que ces composés fassent partie de résistances partielles (Kliebenstein et al., 2005). Pour moduler leurs réponses défensives, les plantes ont développé un système de transmission de signal de la perception à l'activation des mécanismes de défense. Il n'est donc pas improbable que des allèles impliqués dans la régulation de ces signaux correspondent à des résistances partielles (Zheng et al., 2006; Koornneef and Pieterse, 2008). Plusieurs auteurs ont décrit les résistances partielles comme des formes plus faibles de résistances totales (Young, 1996). La dernière hypothèse serait que les résistances partielles représenteraient une classe de gènes dont les fonctions ne sont pas encore connues (Fukuoka et al., 2011). Il semble clair que plus d'une hypothèse peut être retenue mais qu'aucune ne permet d'expliquer complètement les mécanismes des résistances partielles (Poland et al., 2009).
Un exemple biologique : QTLs et la tavelure du pommier Le gène majeur de résistance
Rvi6, conférant aux pommiers une résistance totale
à la tavelure, a été contourné par des populations virulentes (Roberts and Crute, 1994; Gladieux et al., 2011). C'est pourquoi de nouvelles résistances à la tavelure ont dû être cherchées. Cela a permis de mettre en évidence l'existence de sept résistances partielles (Calenge et al., 2004). Ces résistances n'ont pas toutes les mêmes caractéristiques, avec notamment des résistances spéci ques à une race de tavelure alors que d'autres sont plus générales (Lê Van et al., 2012).
1.3 Multirésistances Le principe des multirésistances consiste à accumuler plusieurs résistances sur un seul hôte. Cela est aussi appelé "pyramidage" lorsque les sélectionneurs accumulent plusieurs gènes de résistance dans une plante (Joshi and Nayak, 2010). Un problème courant qui en découle est l'introgression de traits indésirables qui doivent être supprimés par rétro croisement. Combiner plusieurs traitements est aussi classique dans le domaine médical, par exemple utiliser plusieurs traitements chimiothérapeutiques, plusieurs médicaments ou encore plusieurs antibiotiques (Hauser, 2007; MacLean et al., 2010) bien que cela n'engendre pas d'introgression de traits indésirables (Mathé et al., 1997; Rey-Jurado et al., 2012). L'un des objectifs du déploiement de multirésistances est de ralentir l'adaptation des pathogènes aux résistances utilisées, par rapport à des résistances simples. Cette accumulation de résistances peut se 10
1. QU'EST CE QU'UNE RÉSISTANCE ? faire aussi bien avec des résistances totales ou partielles ou encore en accumulant des résistances des deux types. L'accumulation de plusieurs résistances va engendrer l'apparition de diérents types d'interaction entre elles nommés épistasie (Box 1, page 11). En eet, cela peut rendre les résistances plus e caces (Deepe et al., 2011) : deux résistances partielles mises ensemble pourront être plus e caces que la simple somme de leur e cacité (Zhang et al., 2009) ; la combinaison d'une résistance totale et partielle pourra augmenter la résistance de l'hôte aux pathogènes virulents et avirulents (German and Kolmer, 1992; Palloix et al., 2009; Brun et al., 2010). Ou à l'inverse deux résistances utilisées en même temps peuvent avoir un eet moindre que la simple somme des deux eets (Baquero and Blázquez, 1997; Simon et al., 2009).
Box 1. Epistasie
Le terme "épistasie" a été inventé et dé ni par William Bateson en 1909 (Bateson and Mendel, 1909). Il remarqua que lors de certaines hybridations croisées, tous les phénotypes n'étaient pas observables et qu'à l'inverse de nouveaux apparaissaient. Epistasie signi e littéralement "dominer" et fait ainsi référence au fait qu'une mutation peut masquer une autre mutation, au niveau d'un autre locus chez un double mutant. Il fut ainsi clair qu'il pouvait exister des interactions entre diérentes mutations ou au moins qu'elles appartenaient à la même voie biochimique cellulaire et in uençaient ensemble le phénotype. R.A. Fisher a redé ni en 1918 l'épistasie comme l'écart à la simple combinaison additive de l'eet sur le phénotype de deux loci (Fisher, 1918). Dans le cas haploïde, cela peut être représenté par Wxy = αx + αy + où α est l'eet individuel de chaque locus x et y , l'écart dû à l'épistasie et W est le phénotype observé. Dans le cas diploïde la relation serait plus complexe à cause des interactions de dominance au sein d'un locus (Musani et al., 2007). Dans les années 1960, les généticiens des populations commencèrent à dériver cette dé nition pour les cas d'interactions multiplicatives et non additives. Cela peut être représenté pour les haploïdes par Wxy = αx αy + avec les mêmes notations que précédemment. L'eet de l'épistasie peut être antagoniste, si l'effet d'une combinaison particulière de deux loci est inférieur à l'attendu, ou synergique, si l'eet d'une combinaison particulière de deux loci est supérieur à l'attendu (Phillips, 2008; Lehner, 2011). Il semblerait que plus un génome est complexe plus l'épistasie serait synergique (Sanjuán and Elena, 2006; Macía et al., 2012). Peu importe la dé nition prise de l'épistasie, il a été montré que ce phénomène a un impact important sur l'évolution (Cheverud and Routman, 1995; Lee, 2002; Carter et al., 2005). On comprend alors que l'épistasie, via des combinaisons spéci ques de résistances, joue un rôle important dans le contournement des multirésistances par les pathogènes et peut même être aussi important que le nombre de résistances (Mundt, 1990).
1.4 Déploiement des résistances génétiques Nous avons vu qu'il existe plusieurs types de résistances et qu'il était possible d'en accumuler plusieurs au sein d'un hôte, mais il est aussi possible d'utiliser différents hôtes avec diérentes résistances au sein d'une parcelle ou d'un paysage. La variabilité des hôtes va aussi bien pouvoir se faire dans l'espace que dans le temps. 11
CHAPITRE 2. ETAT DE L'ART Cela aura pour conséquence de créer une hétérogénéité spatiale pour les diérentes souches de pathogènes qui rendra l'environnement moins propice à leur transmission et réduira la taille de leur population. L'utilité de la diversi cation a déjà été souligné en agronomie, suite à la forte augmentation des pathogènes à cause de l'intensi cation et homogénéisation des grandes cultures (Stukenbrock and McDonald, 2008). Les stratégies de déploiement actuellement utilisées, au sein d'une parcelle, sont : une monorésistance homogène ; plusieurs monorésistances utilisées en rotation dans le temps ; plusieurs résistances pyramidées au sein des hôtes homogènes ou bien plusieurs résistances en mélange hétérogène dans la culture. Le choix des résistances et leurs déploiements aura un fort impact sur l'e cacité de celles-ci, mais jouera aussi un rôle sur l'adaptation des pathogènes à ces résistances (Sapoukhina et al., 2009; Papaïx et al., 2011; Fabre et al., 2012) même si on peut remarquer que dans certains cas très spéci ques l'eet de l'hétérogénéité des hôtes est relativement faible (Yates et al., 2006).
2 Contournement des résistances génétiques Maintenant que les résistances ont été présentées, nous allons voir comment les pathogènes peuvent s'y adapter. Les processus de contournement de résistances peuvent être considérés comme des processus évolutifs : les pathogènes s'adaptent à un nouvel environnement créé par les résistances. En eet, l'adaptation peut être dé nie comme la modi cation d'un caractère anatomique, d'un processus physiologique ou d'un trait comportemental dans une population. Le nouvel état de ce caractère améliore ainsi la survie et le succès reproductif des individus qui en sont porteurs (Cuénot, 1925). Nous allons ainsi présenter, dans un premier temps, les forces dirigeant les processus évolutifs, puis plus spéci quement comment ils interviennent dans le contournement des résistances totales et partielles.
2.1 Les forces évolutives Il existe quatre forces évolutives qui vont être responsables des modi cations des structures alléliques observées dans les populations : la mutation, source de variabilité ; la sélection, qui traduit les diérences adaptatives des diérents génotypes ; la dérive génétique, car tous les individus ne participent pas à la reproduction ; et la migration, source d'homogénéité des fréquences alléliques entre les populations. Ces forces évolutives sont le moteur de l'évolution. Ils déterminent l'origine (mutation) et le maintien (sélection, dérive génétique et migration) de la variabilité génétique. On peut ajouter à ces forces la recombinaison, qui est la construction de nouvelles combinaisons d'informations génétiques. Bien que la recombinaison génère de la variabilité génétique, elle ne change pas les fréquences alléliques à un locus donné et ne peut donc pas être considérée comme une force évolutive au sens strict. Le contournement des résistances par les pathogènes est un processus évolutif qui fait donc appel à ces cinq mécanismes (Box 2, page 13) : mutation, sélection, dérive génétique, migration et recombinaison.
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2. CONTOURNEMENT DES RÉSISTANCES GÉNÉTIQUES
Box 2. Les forces évolutives Les mutations On appelle mutation toute modi cation d'une séquence nucléotidique ou aectant l'agencement ou le nombre de gènes. On peut noter que le terme mutation désigne aussi bien le processus mais aussi son produit, c'est-à-dire la séquence, le gène ou le chromosome qui a muté. Nous nous intéressons ici uniquement aux mutations héréditaires, c'est-à-dire toutes les mutations pour les organismes unicellulaires et les mutations viables et qui ne rendent pas stériles sur une cellule de la lignée germinale pour les organismes pluricellulaires. Les autres mutations n'auront pas de conséquence sur l'évolution et l'adaptation des individus. Parmi ces mutations, on distingue les mutations spontanées qui apparaissent naturellement et les mutations induites dues à des agents mutagènes. Les mutations spontanées résultent le plus souvent d'erreurs de la réplication de l'ADN ou de la ségrégation des chromosomes mais peuvent aussi provenir de lésions spontanées telles que la désamination et la dépurination. Les agents mutagènes sont des agents chimiques ou physiques qui augmentent les taux de mutations et provoquent ainsi des mutations induites. Ces agents peuvent aussi être des facteurs cancérigènes. A l'inverse, il existe des mécanismes de réparation des lésions d'ADN permettant de diminuer le nombre de lésions spontanées ou induites de l'ADN. Les mutations constituent donc l'origine des innovations génétiques. Elles apparaissent de façon aléatoire et ne sont pas dirigées dans le milieu naturel. En eet, l'environnement ne provoque pas une mutation pour "répondre" à une pression de sélection. Par contre cette variabilité génétique créée aléatoirement par les mutations sera maintenue ou perdue en fonction des autres forces évolutives.
La sélection L'accès à l'espace et aux ressources alimentaires crée, dans les populations naturelles, de la compétition entre les individus. La compétition sera d'autant plus grande que les besoins entre les individus sont similaires. L'idée de la sélection a été développée par Charles Darwin comme une lutte pour l'existence qui se matérialise par la survie des individus "les plus aptes". Depuis, les connaissances nouvellement acquises, notamment sur les mécanismes de l'hérédité, ont permis de développer la théorie de la sélection naturelle. Trois paramètres sont essentiels pour que la sélection naturelle se fasse : les individus doivent se reproduire pour générer une nouvelle descendance ; il doit y avoir une variabilité génétique sur des caractères héréditaires entre les diérents individus de la population ; la variabilité observée doit générer des diérences d'aptitudes, se caractérisant par une diérence du nombre de descendants, entre les diérents individus de la population.
à suivre . . .
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CHAPITRE 2. ETAT DE L'ART
Box 2. Les forces évolutives (suite)
La sélection naturelle est alors liée au "succès reproductif" des diérents individus dans la population. En eet les individus possédant un avantage sélectif vont avoir une plus grande viabilité et/ou fécondité et donc avoir une probabilité de reproduction supérieure. De génération en génération, il y aura de plus en plus d'individus porteurs de cet avantage sélectif. A l'inverse les individus qui auront un désavantage sélectif auront tendance à disparaitre. On observe donc un tri qui s'eectue, dû à la sélection, parmi la variabilité existante. On comprend donc que la sélection ne crée donc pas de variabilité. Cette sélection peut se faire à plusieurs niveaux : agir sur un individu, une population ou encore un gène. La sélection d'un individu est la plus étudiée. Dans ce cas, on considère la valeur sélective de l'individu comme la traduction de l'expression de son phénotype. C'est donc l'ensemble de ses gènes qui va déterminer son devenir dans la population. Trois schémas peuvent alors se dessiner : les phénotypes qui s'écartent du phénotype moyen possèdent une plus grande valeur sélective, on parle alors de sélection directionnelle ; les phénotypes extrêmes ont une valeur sélective plus grande que le phénotype moyen, on parle de sélection disruptive, qui va générer deux sous populations ; et les phénotypes moyens possèdent la plus grande valeur sélective, on parle alors de sélection stabilisante. La sélection au niveau de la population ou du groupe est plus subtile et permet d'expliquer les comportements altruistes de certaines espèces. On observe ce genre de sélection lorsque le comportement altruiste d'un individu va augmenter la valeur sélective des autres membres du groupe qui lui sont apparentés. Il augmente ainsi la valeur sélective de ses propres gènes partagés par des individus apparentés. La sélection au niveau du gène a été introduite avec le concept du gène égoïste par Dawkins (1976). Ici on ne considère plus l'individu, une association de gènes éphémères, mais le gène qui se transmet de génération en génération. Dans ce cas, c'est le simple gène qui cherche à se reproduire et perdurer dans le temps.
La dérive génétique La dérive génétique explique l'avenir aléatoire des allèles ne conférant aucun avantage sélectif, dits aussi neutres. En eet, Motoo Kimura proposa en 1968 l'hypothèse selon laquelle la majorité des allèles seraient neutres (Kimura, 1968). Le tri de ces allèles se fait donc de manière aléatoire et a pour conséquence de faire varier la composition génétique des populations. D'un point de vue plus concret, à chaque génération, toutes les gamètes d'une population ne participeront pas à la reproduction. La constitution génétique d'une population ne sera donc pas similaire à sa population parentale : des allèles seront soit xés, soit éliminés. Il est d'ailleurs possible de calculer la probabilité qu'aura un allèle à se xer ou à disparaitre. Il a été montré que la probabilité de xation d'un allèle neutre est égale à sa fréquence initiale, mais que la vitesse de xation ou de perte dépendra de la taille e cace de la population (eectif des individus participant réellement à la reproduction). La dérive génétique aura donc tendance à faire disparaitre le polymorphisme, ce qui se traduit par une diminution de la fréquence des hétérozygotes. On peut aussi noter que la dérive génétique sera d'autant plus importante que la taille de la population est petite.
à suivre . . .
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2. CONTOURNEMENT DES RÉSISTANCES GÉNÉTIQUES
Box 2. Les forces évolutives (suite) La migration La migration désigne tous les mouvements d'individus ou de gamètes d'une population à une autre. Cela a pour conséquence l'échange d'allèles entre ces populations. On parle alors de ux génique. On comprend aisément que plus il y a de migrations entre plusieurs populations plus la diérentiation génétique de ces populations sera diminuée. Les ux géniques ont donc tendance à homogénéiser les fréquences alléliques au sein d'un ensemble de populations. Les migrations permettent aussi, dans les petites populations, de ralentir la perte de variabilité due à la dérive génétique. On peut aussi imaginer qu'une ou plusieurs migrations puissent aussi créer une nouvelle population. Cette migration particulière est aussi un cas extrême de dérive génétique. En eet, le matériel génétique de l'individu créant cette nouvelle population ne possède qu'une fraction de la variabilité de la population mère. Il y a en eet de grandes chances pour que les allèles rares de la population mère soient perdus dans la nouvelle population. On parle ici d'eet de fondation.
La recombinaison Nous avons vu que la recombinaison n'est pas une force évolutive au sens propre du terme, mais elle va permettre de générer de nouvelles combinaisons alléliques. En eet, la recombinaison va produire des modi cations au niveau de l'ADN, en insérant de nouvelles séquences ou en réarrangeant des séquences déjà existantes, lors de la mitose ou la méiose. On distingue les recombinaisons homologues, qui se réalisent entre deux régions homologues d'un chromosome mais pas forcement identiques, et les recombinaisons site-spéci ques, qui se produisent entre deux brins d'ADN ou au sein d'un seul mais au niveau de séquences spéci ques. On distingue une diversité de recombinaisons en fonction des organismes. Chez les Procaryotes on observe la conjugaison. Ce phénomène se produit lorsque deux cellules bactériennes s'unissent et qu'une des cellules, dite donneuse, transfere du matériel génétique vers la seconde cellule, dite réceptrice. Toujours chez les Procaryotes, des transductions peuvent avoir lieu. Cela arrive lorsqu'un phage, nommé alors transducteur, transmet du matériel génétique d'une bactérie à une autre en plus de son propre ADN. Les Procaryotes peuvent aussi incorporer du matériel génétique exogène à partir de leur environnement direct, on appelle cela la transformation bactérienne. Chez les Eucaryotes, la majeure partie des recombinaisons se fait lors des cycles cellulaires (mitose et méiose). De plus, les recombinaisons sont des évènements obligatoires lors de la méiose. On appelle plus spéci quement ces recombinaisons, produisant un réarrangement de séquences homologues d'ADN, crossing-over. Les cellules Eucaryotes peuvent aussi acquérir du matériel génétique exogène par des rétrovirus, on appelle cela la transfection. Aussi bien chez les Procaryotes que chez les Eucaryotes, des séquences d'ADN peuvent se déplacer en un nouveau site. On appelle ce mécanisme la transposition. Cela repose sur les propriétés des éléments transposables, ou encore mobiles, à s'insérer dans une partie du génome.
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CHAPITRE 2. ETAT DE L'ART
2.2 Contournement des résistances totales L'adaptation des pathogènes aux hôtes résistants étant une forme d'évolution, les cinq processus qui ont été présentés dans la section précédente vont donc l'accélérer ou la ralentir. Néanmoins, les propriétés des résistances et leur déploiement auront une in uence sur les mécanismes de contournement et donc sur le rôle qu'aura chacune de ces forces. Pour pouvoir étudier l'impact de la structure d'une population d'hôte diversi ée par le déploiement de résistances totales sur la vitesse d'adaptation des pathogènes, nous présentons d'abord le mécanisme de contournement des résistances totales, puis les modèles qui les décrivent.
Principe de contournement Les mécanismes des résistances totales pouvant être expliqués par un modèle gène-pour-gène, on comprend ainsi que le processus principal de contournement sera la mutation. En eet, si le gène d'avirulence du pathogène devient inactif par une mutation, la résistance ne sera plus e cace contre ce nouveau mutant. Cette mutation qui inactive le gène d'avirulence, se traduit généralement par une perte de capacité, liée à ce gène, du pathogène. Il peut en résulter une perte de tness du pathogène mutant, qui est appelée coût de tness ou coût de mutation (Simms and Fritz, 1990). Ce coût va jouer un rôle important dans la sélection entre le pathogène natif et le pathogène mutant. En eet, la réduction de tness liée à la mutation va défavoriser la sélection du pathogène mutant s'ils sont en compétition. Il est ainsi généralement accepté que le coût de tness détermine la durabilité d'une résistance (Leach et al., 2001). Le pathogène pourra aussi avoir de nouvelles mutations, qui lui permettront de retrouver sa tness initiale. Ces mutations sont appelées mutations compensatoires. Cela entraîne l'apparition de pathogènes virulents avec une tness comparable aux pathogènes natifs (Wijngaarden et al., 2005; Handel et al., 2006).
La résistance étant totale, on comprend aisément que ce processus de mutation ne peut pas se produire sur l'hôte résistant, qui est dépourvu de pathogène tant que la résistance n'est pas contournée, mais doit se produire sur un hôte annexe non résistant. On se retrouve alors dans une situation où la souche de pathogène native est en compétition avec la souche de pathogène muté sur un hôte non résistant. Les pathogènes adaptés à l'environnent résistant, vont devoir ensuite envahir le milieu pour lequel ils sont adaptés (Gómez et al., 2009; zur Wiesch et al., 2011). La sélection et la migration vont alors jouer deux rôles antagonistes : la sélection va favoriser les pathogènes natifs et la migration va permettre aux pathogènes mutants de quitter l'hôte sans résistance et de migrer vers un hôte résistant. La dérive génétique jouera un rôle similaire à la sélection dans le cas où les pathogènes mutants ont la même tness que les pathogènes natifs, c'est-à-dire quand il n'y a pas de coût de tness associé à la mutation. Dans le cas où plusieurs mutations sont nécessaires pour contourner la résistance (i.e. les multirésistances), la recombinaison pourra accélérer l'adaptation des pathogènes (Day and Gandon, 2012). En eet, les pathogènes devront accumuler plusieurs mutations : soit un seul pathogène accumulera successivement les mutations, soit plusieurs pathogènes muteront à diérents endroits et se recombineront, par la suite, pour les accumuler sur un seul individu.
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2. CONTOURNEMENT DES RÉSISTANCES GÉNÉTIQUES Le déploiement des résistances aura aussi un impact important sur l'adaptation des pathogènes. En eet, si plusieurs résistances sont présentes sur des hôtes diérents, les forces évolutives vont diriger l'adaptation vers des objectifs diérents en fonction des hôtes. L'apparition d'un pathogène généraliste, qui a contourné toutes les résistances, sera en compétition avec les pathogènes spécialistes, qui se sont adaptés à une seule résistance.
Modèles existants Historiquement, l'un des premiers modèles s'intéressant à l'adaptation est le modèle de Wright-Fisher (Wright, 1931). Il permet de suivre, dans une population de taille xe, l'évolution des proportions de diérents allèles via le crible de la sélection. Une des hypothèses fortes de ce modèle est que les générations ne se chevauchent pas. Le modèle de Moran permet de s'aranchir de cette hypothèse (Moran, 1962). Dans ce cas, à chaque pas de temps un individu est choisi pour se reproduire et un autre pour mourir, ainsi le nombre de copies d'un allèle dans la population peut croître ou décroître. Ces deux modèles ont notamment été utilisés pour étudier la dérive génétique dans le cas où tous les allèles ont la même valeur sélective. Ces modèles permettent aussi de voir si un allèle va envahir la population ou s'il y aura une coexistence entre diérents allèles. Par la suite des modèles plus complexes basés sur le modèle de Wright-Fisher ou Moran ont été développés pour répondre à des questions plus complexes. Ils ont notamment été utilisés pour étudier la vitesse d'adaptation (Campos and Wahl, 2010), ainsi que l'eet des mutations béné ques ou délétères et des goulots d'étranglement sur la vitesse d'adaptation. Le développement des modèles sur la théorie d'adaptation a permis d'appréhender la notion de durabilité ou de temps moyen d'adaptation dans une plus large mesure (Desai and Fisher, 2007; Desai et al., 2007; Brunet et al., 2007). Les résultats généraux produits par ces modèles ont pu être appliqués aux contournements des résistances. Il a ainsi été montré que les pathogènes qui avaient la plus grande chance de contourner une résistance avaient un système de reproduction mixte (incluant de la reproduction sexuée et asexuée), un fort potentiel de ux de gènes, de grandes tailles de population eectives et des taux de mutation élevés (McDonald and Linde, 2002). Rice and Papadopoulos (2009), grâce à un modèle en théorie de l'adaptation, ont plus particulièrement étudié le rôle de la stochasticité des migrations entre les populations. Ils ont ainsi pu montrer que l'interaction entre les migrations stochastiques et la sélection révèle des phénomènes invisibles aux modèles déterministes. Néanmoins, ces modèles en théorie de l'évolution s'intéressent aux processus évolutifs et non aux causes de l'évolution, comme peut l'être la présence d'une résistance génétique. Ces modèles ne permettent donc pas d'étudier l'impact d'une stratégie de déploiement de résistances sur l'évolution d'un pathogène. L'adaptation des cellules cancéreuses aux traitements chimiothérapeutiques a aussi fait l'objet d'études théoriques. Les problèmes et les questions qui se sont posés dans ce domaine ont motivé les études sur l'eet d'un protocole de traitement sur la dynamique d'évolution (Foo et al., 2009). Cela donne la possibilité d'optimiser certains protocoles pour minimiser les risques d'apparition de cellules insensibles aux traitements (Foo and Michor, 2009; Luo et al., 2011). Les modèles en cancéro17
CHAPITRE 2. ETAT DE L'ART logie ont notamment permis de s'intéresser à l'adaptation à plusieurs médicaments. En eet, il a pu être montré que la combinaison de deux médicaments ou plus pouvait augmenter la probabilité de succès du traitement (Komarova et al., 2009). Ces modèles ont été construits, dans la majeure partie des cas, avec des processus stochastiques pour pouvoir modéliser au mieux l'accumulation de mutations dans une cellule (Iwasa et al., 2004). L'importance du rôle des cellules cancéreuses résistantes pré-existantes au début du traitement sur le succès de celui-ci a aussi pu être montrée (Komarova and Wodarz, 2005; Komarova, 2006). Des résultats similaires, montrant que l'échec des traitements était souvent dû aux mutants pré-existants, ont été mis en évidence par des modèles relatifs aux traitements du HIV (Ribeiro and Bonhoeer, 2000). Les cancers n'étant pas transmissibles comme les pathogènes, la théorie développée pour étudier l'adaptation des cellules cancéreuses aux traitements concerne uniquement la dynamique au sein d'un seul hôte.
L'adaptation d'un pathogène aux résistances génétiques est in uencée par la manière dont ceux-ci sont déployés. Or, pour étudier des systèmes à l'échelle d'une population d'hôtes, il est important d'explorer la dynamique au sein d'un hôte mais aussi entre les hôtes (Peck, 2001; Mideo et al., 2008). Des modèles épidémiologiques en médecine ont donc été développés étudiant l'adaptation aux stratégies de traitement dans l'espace à l'échelle de la population (Bonhoeer et al., 1997; Débarre et al., 2009). Les approches théoriques s'appliquent, par exemple, à l'adaptation de bactéries aux antibiotiques (Bonhoeer et al., 1997) ou à la durabilité d'un vaccin (Scherer and McLean, 2002; Gandon and Day, 2007; Moghadas, 2008). Il a ainsi été montré que faire diérents traitements dans le temps était moins e cace que d'appliquer tous les traitements simultanément sur des hôtes diérents et que cela était encore moins e cace que d'appliquer tous les traitements sur tous les hôtes (Bonhoeer et al., 1997; Nath et al., 2008).
Des modèles en épidémiologie végétale sont aussi appliqués aux stratégies de déploiement des hôtes génétiquement résistants dans l'espace (van den Bosch and Gilligan, 2003; Ohtsuki and Sasaki, 2006; Suzuki and Sasaki, 2011; Fabre et al., 2012). Cela a permis, comme les études sur la durabilité des vaccins (Scherer and McLean, 2002), de déterminer le ratio optimal d'hôtes résistants nécessaires pour limiter l'apparition de pathogènes virulents, tout en limitant l'impact du pathogène sur les cultures. Ce ratio est fonction du taux d'immigration (van den Bosch and Gilligan, 2003), de la présence de pathogènes virulents au début de l'épidémie (Ohtsuki and Sasaki, 2006), des caractéristiques de la résistance (van den Bosch et al., 2006), de l'incidence de l'épidémie et de la connectivité du paysage (Suzuki and Sasaki, 2011; Fabre et al., 2012). Il a aussi été montré que le coût de tness associé aux mutations avait un impact sur la vitesse d'adaptation des pathogènes (Pietravalle et al., 2006; Demon et al., 2007), mais qu'il n'était pas le seul paramètre expliquant la durabilité d'une résistance (Lannou and Mundt, 1997). Quelques études mathématiques modélisent l'utilisation de plusieurs résistances en santé des plantes (Lannou and Mundt, 1997; Michelmore and Meyers, 1998; Kesinger and Allen, 2002; Sapoukhina et al., 2009; Papaïx et al., 2011) mais restent moins explorées qu'en médecine. Néanmoins, les modèles étudiant l'adaptation au niveau de la population, aussi bien en médecine qu'en épidémiologie végétale, ont tendance à ne pas prendre en compte 18
2. CONTOURNEMENT DES RÉSISTANCES GÉNÉTIQUES l'eet de la stochasticité induit par les mutations et encore moins celui induit par les migrations (Consortium, 2010). En eet, dans ces domaines les modèles construits sont couramment déterministes (voir tout de même Demon et al., 2007; Nath et al., 2008). Ils sont majoritairement basés sur les modèles à compartiments SIR (Sensible - Infecté - Résiliant) qui étudient la dynamique de l'infection via le nombre d'hôtes infectés (Dieckmann et al., 2005). Ces modèles sont couramment utilisés pour étudier les conditions d'invasion d'un mutant pré-existant et peuvent ainsi s'aranchir du caractère aléatoire des mutations.
Hypothèses considérées Un de nos objectifs est d'étudier l'impact des résistances génétiques totales présentes dans une population d'hôtes sur la vitesse d'adaptation des pathogènes. Les modèles doivent donc considérer la dynamique démo-génétique de la population de pathogènes, pour permettre d'estimer la vitesse de ses changements génétiques et d'étudier l'impact des stratégies de déploiement des résistances. Aucun des modèles préalablement présentés ne permet de répondre à cet objectif. Néanmoins, ils permettent de souligner trois hypothèses importantes qui ont été considérées pour étudier l'adaptation des pathogènes. Bien que les domaines d'intérêt des modèles présentés dièrent, ils s'intéressent tous à une situation où un individu mute pour contrer les eets d'une résistance totale. On remarque que dans tous les modèles, ils s'appuient sur la prise en compte d'un point important, à savoir, les caractéristiques des populations étudiées. Cela se traduit par la prise en compte des paramètres intrinsèques à la population en théorie de l'évolution (McDonald and Linde, 2002), de la structure génétique des cellules cancéreuses (Komarova and Wodarz, 2005) ou de la maladie (Ribeiro and Bonhoeer, 2000) traitées en médecine, ou encore de la relation entre la résistance et les propriétés du pathogène, en épidémiologie végétale (van den Bosch et al., 2006). La seconde hypothèse utilisée est la considération des stratégies de déploiement des résistances. En eet, les modèles en médecine et en épidémiologie végétale montrent l'impact que cela peut avoir sur la dynamique adaptative des pathogènes. On trouve par exemple des modèles simulant un traitement par pulsions successives en cancérologie (Foo et al., 2009) ou encore des modèles permettant de trouver la meilleure proportion d'hôtes à traiter en épidémiologie végétale (van den Bosch and Gilligan, 2003) ou en vaccination (Scherer and McLean, 2002). Une stratégie rapidement adoptée et utilisée en pratique, aussi bien en médecine qu'en épidémiologie végétale, est la combinaison de plusieurs résistances ou traitements (MicheaHamzehpour et al., 1986; Anderson et al., 1988). Les études empiriques montrent que malgré la combinaison de résistances au sein d'un hôte, les pathogènes sont capables de les contourner (Mundt, 1990). C'est pourquoi, des modèles ont été construits pour essayer de comprendre les mécanismes de contournement des multirésistances. On retrouve ces modèles en médecine (Iwasa et al., 2004; Bonhoeer et al., 1997) et un peu en épidémiologie végétale (Lannou and Mundt, 1997). Les stratégies de déploiement ont donc été prises en compte par certains modèles a n de les utiliser judicieusement.
19
CHAPITRE 2. ETAT DE L'ART Une dernière hypothèse prise en compte dans certains de ces modèles est la stochasticité. Cela a été essentiellement utilisé en cancérologie, où l'apparition aléatoire et successive de mutations joue un rôle essentiel dans l'e cacité d'un traitement (Komarova et al., 2009). La stochasticité a ainsi été utilisée pour représenter les mutations qui sont des événements rares et aléatoires. L'importance de la stochasticité dans les modèles d'adaptation a été con rmée par la théorie de l'adaptation, en soulignant de surcroit l'importance de l'aléatoire dans la migration (Rice and Papadopoulos, 2009). Or il a été montré que la migration joue un rôle important dans l'adaptation aux résistances totales : les sources de pathogènes mutants sont les hôtes sans résistance, ces derniers migrent donc des hôtes sans résistance vers des hôtes résistants (Perron et al., 2008).
Quel que soit le domaine, il n'y a actuellement pas de modèles qui permette de prendre en compte simultanément les caractéristiques des populations de pathogènes, les stratégies de déploiement des résistances ainsi que des mutations et migrations stochastiques. Pourtant on vient de voir que ces trois points sont importants et interviennent dans l'adaptation des résistances totales. De plus, pour comprendre les processus qui accélèrent ou ralentissent l'adaptation des pathogènes, il faut estimer leur vitesse d'adaptation, ce que très peu de modèles permettent actuellement. En eet, en dynamique adaptative les modèles vont préférentiellement être construits pour déterminer le produit de l'adaptation et non sa vitesse (de Meeûs, 2000; Gandon and Michalakis, 2000). Par exemple pour savoir si un mutant va envahir ou non une population (Sasaki, 2000; Orr, 2000). En cancérologie, les modèles permettent d'estimer la probabilité d'apparition d'un mutant avant la disparition de la tumeur lors d'un traitement et non la vitesse d'apparition de ce mutant (Serra and Haccou, 2007). Les modèles plus généraux en médecine ou en santé des plantes permettent, quant à eux, de suivre l'évolution de la taille de l'épidémie ou du nombre d'hôtes infectés, pour essayer de limiter la propagation de la maladie (Gandon and Day, 2007; Moghadas, 2008; Moghadas et al., 2008; Handel et al., 2009) ou les pertes de rendement (Ohtsuki and Sasaki, 2006; Suzuki and Sasaki, 2011; Fabre et al., 2012) mais pas le temps d'apparition des pathogènes virulents. Néanmoins, avec la prise de conscience de la valeur économique des résistances, l'intérêt pour estimer le temps d'adaptation des pathogènes aux résistances totales se fait tout de même sentir (Durrett and Schmidt, 2008; Arora and Dixit, 2009; Hermsen and Hwa, 2010). On peut, par exemple, noter que quelques modèles permettent d'estimer le temps d'adaptation (McDonald and Linde, 2002) ou la vitesse d'adaptation (Desai et al., 2007; Campos and Wahl, 2010) d'individus à un environnement défavorable.
2.3 Contournement des résistances partielles Au même titre que pour les résistances totales, le contournement des résistances partielles est un processus évolutif et sera donc soumis aux mêmes forces évolutives présentées en partie 2.1. Néanmoins, même si les processus de contournement sont beaucoup moins connus pour les résistances partielles que pour les résistances totales, on sait qu'ils ne passent pas par les mêmes étapes dans les deux situations. Nous allons donc présenter les connaissances déjà acquises et les modèles déjà existants sur le contournement des résistances partielles. 20
2. CONTOURNEMENT DES RÉSISTANCES GÉNÉTIQUES
Principe de contournement La nature polygénique des résistances partielles chez les plantes implique que le pathogène doit accumuler plusieurs changements génétiques pour contourner les résistances (i.e. plusieurs mutations) (McDonald and Linde, 2002; Poland et al., 2009). Elles sont donc mieux caractérisées par un processus d'"érosion" qu'un contournement. L'érosion correspondrait à une évolution continue de la pathogénécité au cours du temps introduisant une distribution continue de phénotype des pathogènes (McDonald and Linde, 2002). L'évolution de la pathogénécité est souvent caractérisée par l'agressivité du pathogène qui peut passer par des changements plus spéci ques, comme le taux de sporulation ou le taux d'infection. En comparaison aux résistances totales, l'observation expérimentale de populations de pathogènes contournant les résistances partielles sont rares, mais aussi plus di ciles à détecter (McDonald and Linde, 2002). Elles n'en restent pas moins considérées comme plus durables que les résistances totales. L'adaptation d'un pathogène à un vaccin imparfait se fait de manière similaire. Dans ce cas, il est montré qu'il s'agit essentiellement d'une évolution de la virulence du pathogène pour s'adapter à l'hôte (Gandon et al., 2001; Ebert and Bull, 2007). Les mécanismes générant de la virulence sont mieux connus, mais sont encore rarement incorporés dans les modèles théoriques (Ebert and Bull, 2007). Par exemple, chez les bactéries, il a été montré que la virulence était générée par des groupes de gènes relativement faciles à identi er (Ebert and Bull, 2007). De la même manière que chez les plantes, l'évolution de la virulence d'un pathogène, pour s'adapter à un vaccin, se fera par le biais de mutations successives.
Modèles existants Les modèles décrivant le contournement des résistances partielles chez les plantes sont quasiment inexistants dans la littérature. Très récemment, Iacono et al. (2012) ont développé un modèle déterministe permettant d'étudier l'évolution d'un trait phénotypique en réponse à une résistance. Ils ont ainsi pu montrer qu'une résistance partielle réduisant l'e cacité d'infection du pathogène contrôle mieux l'épidémie qu'une résistance réduisant le taux de sporulation. McDonald and Linde (2002) ont construit un modèle d'évolution graduelle, année par année, des pathogènes en réponse aux résistances partielles. Ils montrent ainsi que la présence de résistances partielles peut augmenter l'agressivité des pathogènes. D'autres modèles plus généraux, en théorie de l'adaptation, peuvent être reliés à l'adaptation aux résistances partielles. Par exemple, certains modèles ont permis de décrire l'accumulation de mutations favorables dans un phénotype, en regardant les interactions entre les mutations et les interférences entre les diérents mutants (Orr, 2003; Desai and Fisher, 2007; Desai et al., 2007). Ils montrent que la balance entre la mutation et la sélection fait évoluer la tness de la population de manière continue. Ils montrent aussi que les variations de tness augmentent de manière logarithmique avec la taille de la population et le taux de mutation (Desai and Fisher, 2007; Desai et al., 2007). Barton and de Vladar (2009) ont, quant à eux, pu calculer la probabilité de xation d'un allèle et la variance génétique au sein de la population grâce à un modèle étudiant l'évolution directionnelle d'un trait additif. 21
CHAPITRE 2. ETAT DE L'ART
Des modèles en médecine étudiant l'adaptation de pathogènes aux vaccins imparfaits peuvent aussi être reliés aux contournements des résistances partielles chez les plantes. Des modèles ont ainsi pu montrer que les vaccins imparfaits ont tendance à augmenter la virulence intrinsèque des pathogènes (Gandon et al., 2001; Massad et al., 2006) mais que cela peut être associé à une diminution du nombre de transmissions et donc une diminution de la prévalence de la maladie (van Boven et al., 2005; Massad et al., 2006) (voir tout de même Smith (2002)). Il a aussi été montré que l'augmentation de virulence des pathogènes due aux vaccins entraînait une augmentation de la mortalité des hôtes infectés et non vaccinés (Gandon et al., 2001; Mackinnon et al., 2008).
Hypothèses considérées Bien que le nombre de modèles existants qui permettent actuellement de décrire l'adaptation des pathogènes aux résistances partielles soit relativement faible, on y retrouve tout de même les principales hypothèses considérées dans les modèles de contournement des résistances totales. On retrouve des modèles stochastiques, essentiellement en biologie évolutive, qui mettent en avant l'importance du caractère aléatoire des mutations dans la balance mutation-sélection (Desai and Fisher, 2007; Desai et al., 2007). On peut noter que la stochasticité a aussi un intérêt dans la dynamique des petites populations (Gabriel and Burger, 1992) qui apparaissent suite aux mutations. Dans les autres modèles, déterministes, les intérêts sont portés sur l'impact des résistances sur la taille de l'épidémie (i.e. le nombre d'hôtes infectés) et sur les conséquences sur le pathogène. Pour cela ils prennent en compte, dans les modèles, les caractéristiques du pathogène (Gandon et al., 2001; McDonald and Linde, 2002; van Boven et al., 2005; Massad et al., 2006; Mackinnon et al., 2008; Iacono et al., 2012) ainsi que la stratégie de traitement utilisée (essentiellement le pourcentage d'hôtes traités) (Gandon et al., 2001; van Boven et al., 2005; Massad et al., 2006; Mackinnon et al., 2008; Iacono et al., 2012). On comprend que les connaissances sur l'adaptation des pathogènes sont actuellement faibles. Néanmoins les premiers principes biologiques soulignés ainsi que les hypothèses déjà considérées dans les quelques modèles existants permettent de modéliser la vitesse d'adaptation des pathogènes aux résistances partielles en fonction de leurs caractéristiques et des résistance des hôtes.
22
3. OUTIL MATHÉMATIQUE : PROCESSUS DE MARKOV
3 Outil mathématique : Processus de Markov La modélisation du temps d'adaptation d'un pathogène à une résistance totale ou partielle nécessite l'utilisation d'outils mathématiques permettant de décrire l'évolution stochastique de plusieurs types de pathogènes (par exemple avirulent et virulent) sur des hôtes hétérogènes (par exemple sensible et résistant). Les chaînes de Markov, et plus particulièrement les processus de naissance et mort multidimensionnels, appelés aussi processus de compétition, semblent particulièrement bien adaptés pour cela (Novozhilov et al., 2006). Nous allons présenter ici cet outil mathématique qui sera utilisé dans la suite de la thèse pour modéliser l'adaptation des pathogènes aux résistances.
3.1 Processus de Markov en temps continu Processus stochastique Les processus stochastiques sont utilisés pour la modélisation de phénomènes aléatoires dans de nombreux domaines scienti ques comme la biologie, la physique, la chimie, les nances, l'économie ou encore l'ingénierie.
Dé nition 1.
Un processus stochastique est une collection de variables aléatoires
{X(t) : t ∈ R+ },
dé nies sur un même espace de probabilité
dans un même espace temps. Pour dé nie sur
ω ∈ Ω,
R+
S,
appelé espace d'états. L'indice
l'application qui à
t
associe
X(t)(ω)
t
(Ω, F, P )
et à valeurs
représente souvent le
correspond à une fonction
appelée trajectoire ou réalisation stochastique du processus.
Un processus stochastique peut être dé ni sur un espace d'états multidimensionS = Rd ou Nd , d ≥ 1. Dans ce cas on le note {X 1 (t), . . . , X d (t) : t ∈ T }. La d variable aléatoire peut être notée Xt ou X(t). L'espace d'états S ⊂ R est dit discret
nel
si tous ses points sont isolés.
Processus de Markov Les processus de Markov sont probablement les processus stochastiques les plus étudiés et présentant le plus d'applications. Ces processus permettent de décrire de nombreux phénomènes aléatoires, pour lesquels l'évolution du futur ne dépend du passé que conditionnellement au présent.
Dé nition 2.
Un processus de Markov à valeurs dans un espace d'états discret
est un processus stochastique
{X(t) : t ∈ T }
dé ni sur
Markov : pour toute suite de nombres réels qui et pour tous
S
R+ , véri ant la propriété de véri ent 0 ≤ t1 < · · · < tn < tn+1 ,
i1 , i2 , . . . , in+1 ∈ S , P(X(tn+1 ) = in+1 |X(t1 ) = i1 , . . . , X(tn ) = in ) = P(X(tn+1 ) = in+1 |X(tn ) = in ).
Un processus de Markov à espace d'états discret est aussi appelé une chaîne de Markov à temps continu. 23
CHAPITRE 2. ETAT DE L'ART On dé nit la probabilité de transition d'un processus de Markov à espace discret par
pij (t, t + s) = P(X(t + s) = j|X(t) = i). Un processus de Markov est dit homogène si la probabilité de transition du processus ne dépend pas explicitement du temps. C'est à dire,
pij (s) = P(X(t + s) = j|X(t) = i) = P(X(s) = j|X(0) = i). Un exemple simple de processus de Markov à temps continu est le processus de Poisson. Il a pour espace d'états
(i) Pour t = 0, X(0) = 0. (ii) Pour un s su samment pi,i+1 (s) pii (s) pij (s) pij (s)
= = = =
{0, 1, 2, . . .} et véri e les deux propriétés suivantes : petit les probabilités de transition sont
P(X(t + s) = i + 1|X(t) = i) = λs + o(s), P(X(t + s) = i|X(t) = i) = 1 − λs + o(s), P(X(t + s) = j|X(t) = i) = o(s), j ≥ i + 2, 0, j < i.
Ce processus permet notamment de compter le nombre d'occurrences d'un événement, comme par exemple les naissances d'individus dans une population ou le ux de voitures sur un axe routier. On peut noter que ces processus sont homogènes dans le temps.
Figure 2.1 Exemple de trajectoire d'un processus de Poisson de paramètre λ = 1.
3.2 Processus de naissance et mort Dé nition Un processus de naissance et mort est un processus de Markov à valeurs entières dont les probabilités de transition peuvent dépendre de l'état du processus. Le pro-
X(t) modélise alors l'eectif de la population au temps t et prend donc des valeurs sur N si l'espace d'états est in ni et sur 0, 1, 2, . . . , N si il est ni. On dé nit cessus
24
3. OUTIL MATHÉMATIQUE : PROCESSUS DE MARKOV alors deux types de transition : le processus augmente de 1 lorsqu'une naissance à lieu et le processus diminue de 1 si une mort à lieu. Si le processus en
i,
on associe à ces transitions le taux de naissance
λi
X(t)
se trouve
et le taux de mort
µi .
Le
processus a alors comme probabilité de transition
pij (s) = P(X(t + s) = j | X(t) = i) λi s + o(s), µi s + o(s), = 1 − (λi + µi )s + o(s), o(s), pour
s
j =i+1 j =i−1 j=i j − i 6= −1, 0, 1
(2.1)
λi ≥ 0, µi ≥ 0 pour i = 0, 1, 2, . . . . L'équation de pij (t) peut directement être véri ée grâce aux hypothèses s su samment petit, on considère la probabilité de transition pij (t +
su samment petit, où
Kolmogorov forward pour de (2.1). Pour
s)
:
pij (t + s) = pi,j−1 (t)λj−1 s + pi,j+1 (t)µj+1 s + pij (t)[1 − (λj + µj )s] + o(s), pour
j 6= 0
et
j 6= N
si l'espace d'états est ni. Si
j = 0,
alors
pi0 (t + s) = pi1 (t)µ1 s + pi0 (t)[1 − λ0 s] + o(s). Si
j = N,
alors
piN (t + s) = pi,N −1 (t)λN −1 s + piN (t)[1 − µN s] + o(s). En soustrayant
pij (t), p0i (t), et pN i (t) aux trois équations précédentes, respectives et en prenant la limite lorsque s → 0, on obtient l'équation
ment, en divisant par
diérentielle forward de Kolmogorov pour un processus de naissance et mort,
dpij (t) = λj−1 pi,j−1 (t) − (λj + µj )pij (t) + µj+1 pi,j+1 (t), dt dpi0 (t) = −λ0 pi0 (t) + µ1 pi1 (t). dt Et pour un espace d'états ni,
dpiN (t) = λN −1 pi,N −1 (t) − µN piN (t). dt Si on écrit l'équation de Kolmogorov sous forme matricielle, on obtient
dP (t)/dt =
QP (t) où P (t) = (pij (t))i,j∈N et Q est le générateur in nitésimal du processus. On a −λ0 µ1 0 0 ... λ0 −λ1 − µ1 µ2 0 ... 0 λ −λ − µ µ . . . 1 2 2 3 Q= (2.2) . 0 0 λ −λ − µ . . . 2 3 3 . . .
. . .
. . .
. . .
25
CHAPITRE 2. ETAT DE L'ART
Approximation déterministe Nous allons maintenant introduire une approximation déterministe des processus de naissance et mort dans le cas où la population tend vers l'in ni. Supposons
N ∈ N,
que le processus soit paramétré par
qui décrit couramment la taille de la N N population. Nous avons ainsi les taux de naissance λi et de mort µi qui dépendent de N . Nous nous intéressons donc au cas où N → ∞. La taille de la population 1 le processus pour en obtenir une étant de l'ordre de N , nous renormalisons par N approximation raisonnable. Nous étudions donc le comportement asymptotique de
X N (t) =
1 1 N Z (t) ∈ N, N N
N lorsque N → ∞, où Z (t) est un processus de naissance et mort avec les taux N N et µi . L'ensemble des états pris par X est donc de la forme
λN i
i , i ∈ N, N et l'amplitude des sauts, classiquement de ±1 dans le processus de naissance et mort Z N , est ici de ± N1 pour X N . On peut donc noter qu'ils vont tendre vers 0 quand N → ∞. Supposons maintenant que
1 N Z (0) = x0 , N →∞ N
lim X N (0) = lim
N →∞ où la limite
x0
processus limite
est supposée déterministe. Si le processus
(2.3)
XN
converge vers un
X , quand N → ∞, on peut assurer que le processus X
sera continu
en temps et qu'il pourra prendre n'importe quel réel positif comme valeur. On dé nit le taux de croissance de la population par
N riN = λN i − µi , qui permet d'étudier son comportement à long terme. Supposons maintenant que
λN
µN
Les taux Ni et Ni sont uniformément bornés en N , pour chaque i tel que Ni est uniformément borné en N . Supposons aussi qu'il existe une fonction continue
H : R+ → R
(2.4)
telle que
1 N (λi − µN i ) = H(x), N →∞, N →x N limi
(2.5)
x ∈ R+ et i ∈ [a(N ), b(N )], où a(N ) ∼ xN et b(N ) ∼ xN . Etudions maintenant N l'accroissement du processus (X (t), t ≥ 0) entre les temps t et t + s. D'après (2.1) nous trouvons que pour tout i ≥ 1, avec
N E(Z N (t + s) − Z N (t)|Z N (t) = i) = ((i + 1 − i)λN i + (i − 1 − i)µi )s + o(s) N = (λN i − µi )s + o(s). De plus,
N N N 2 2 V ar(Z N (t + s) − Z N (t)|Z N (t) = i) = (λN i + µi )s − (λi − µi ) s + o(s). 26
3. OUTIL MATHÉMATIQUE : PROCESSUS DE MARKOV Ainsi,
1 1 N (λi − µN o(s), i )s + N N 1 1 N V ar(X N (t + s) − X N (t)|Z N (t) = i) = (λi + µN o(s). i )s + 2 N N2 E(X N (t + s) − X N (t)|Z N (t) = i) =
o(s) le sont uniformément en N . Ainsi si N → ∞, alors X est à trajectoire continue et pour tout
On suppose que les in niment petits
XN s,
converge vers
X
quand
X 0 = x0 , E(X(t + s) − X(t)|X(t)) = H(X(t))s + o(s), V ar(X(t + s) − X(t)|X(t)) = 0. On note que les variances conditionnelles des accroissements sont nulles, la stochas-
N → ∞.
ticité a donc disparu quand
Lorsque
s
tend vers
0,
on trouve que
X
est
égal à son espérance, et de plus devient solution de l'équation diérentielle
dX(t) = H(X(t)), X0 = x0 . dt Par conséquent, lorsque la taille des populations est grande, le processus
ZN
tend à
se comporter comme la solution de l'équation diérentielle
x(t) ˙ = H(x(t)), x(0) = x0 .
(2.6)
3.3 Processus de compétition Généralités Jusqu'à présent les processus considérés n'avaient qu'un seul type, représenté par la variable aléatoire
X(t). Nous allons maintenant nous intéresser aux processus
multitypes, représentés par plusieurs variables aléatoires, avec un nombre de types k ni ou dénombrable. Appelons X (t) ∈ {0, 1, 2, . . .} le nombre d'individus de type
k
au temps
t
et notons
X(t) = (X 1 (t), . . . , X d (t)), la chaîne de Markov à temps continu,
t ≥ 0, d ≥ 1,
d-dimensionnelle
associée. La fonction de
masse conjointe du processus est
pi (t) = P(X 1 (t) = i1 , . . . , X d (t) = id ), avec
i = (i1 , . . . , id ) ∈ {0, 1, 2, . . .}d ,
et
d ≥ 1.
On note la probabilité de transition
de ce processus par
pij (s) = P(X(t + s) = j|X(t) = i), i, j ∈ {0, 1, 2, . . .}d . Le processus est donc supposé homogène dans le temps. Les lois k de probabilité marginales des X (t), k ∈ {1, . . . d} sont dé nies par k
P (X (t) = ik ) =
∞ X
pi (t).
i1 ,...,ik−1 ,ik+1 ,...,id 27
CHAPITRE 2. ETAT DE L'ART L'équation diérentielle forward de Kolomogorov peut être obtenue à partir des probabilités de transition comme dans le cas unidimensionnel. On dé nit d d un sous ensemble ni de Z \{0} , avec Z = {0, ±1, ±2, . . .}. Alors
F
comme
P(X(t + s) − X(t) = k|X(t) = i) ( =
hk (i)s k∈F P+ o(s) 1− hl (i)s + o(s) k ∈ / F. l∈S
Cela correspond à la probabilité de transition
pij (s)
avec
j = i + k.
Il en découle
l'équation forward de Kolmogorov
X X dpi = −pi hk (i) + pi−k hk (i − k). dt k∈S k∈S X, {Pi : i ∈ Nd } est un processus de Markov hod mogène à temps continu avec comme espace d'états N , pour d ≥ 1 et dont la matrice Un processus de compétition
de transition autorise uniquement les sauts à certains voisins. Ils ont été introduits par Reuter (1961) comme l'extension naturelle des processus de naissance et mort (Figure 2.2). On peut dé nir leur probabilité de transition in nitésimale par
pij (s) = P(X(t + s) = j|X(t) = i) = k λi s + o(s), j = (i1 , . . . , ik−1 , ik + 1, ik+1 , . . . , id ) µki s + o(s), j = (i1 , . . . , ik−1 , ik − 1, ik+1 , . . . , id ) kl γi s + o(s), j = (i1 , . . . , ik−1 , ik − 1, ik+1 , . . . , il−1 , il + 1, il+1 , . . . , id ) γilk s + o(s), j = (i1 , . . . , ik−1 , ik + 1, ik+1 , . . . , il−1 , il − 1, il+1 , . . . , id ) 1 − (λki + µki + γikl + γilk )s + o(s), j = i o(s), sinon, λki , µki
et
γikl
tivement aux taux de naissance d'un individu de type
k,
de mort d'un individu de
avec type
i, j ∈ Nd , k, l ∈ [1, d] k
et
ik ∈ N.
Les taux
et de mutation d'un individu de type
population se trouve en l'état
k
correspondent respec-
en un individu de type
l,
quand la
i.
Il est à noter que les processus de compétition peuvent être approchés de manière déterministe, quand les tailles des populations sont grandes, de la même manière que les processus de naissance et mort (Partie 3.2).
Loi quasi-stationnaire et temps d'atteinte Les temps d'extinction pour les processus de compétition ont été étudiés par Nåsell (2001); Cattiaux et al. (2009); Cattiaux and Méléard (2010); Gámez-Corral and López García (2012). Les résultats obtenus dans ces travaux permettent, par exemple, d'étudier la viabilité d'une population ou le temps avant la disparition d'une épidémie. Si l'on étudie les processus d'adaptation des populations, comme dans cette thèse, il est intéressant de considérer des temps d'émergence, ou plus globalement des temps d'atteinte d'un ensemble particulier par le processus. Cela permet en eet d'estimer le temps qu'il faut aux populations pour s'adapter à un environnement particulier. 28
3. OUTIL MATHÉMATIQUE : PROCESSUS DE MARKOV
Figure 2.2 Exemple de trajectoire d'un processus de compétition à trois dimensions,
d = 3.
Il est possible de dé nir, pour un processus markovien le temps d'atteinte d'un espace d'états et la loi quasi stationnaire qui en découle. Ces résultats généraux s'appliquent à toutes les chaînes de Markov, quelle que soit la dimension de l'espace d d'états. On considère ici un processus de compétition X sur S ⊂ {0, 1, . . .} , d ≥ 1. Soit dans
D⊂S D par
un domaine, on peut alors dé nir le premier temps de passage par
T = inf{t ≥ 0 : X(t) ∈ D}.
Dé nition 3. bilité
µ
sur
E
Soit
E = S\D.
qui véri e pour tout
A⊂E
On introduit maintenant le processus tué au temps
X T (t) = ∆
un point cimetière. Alors
XT
t ≥ 0.
La matrice
X(t) , if t < T , ∆ , if t ≥ T ,
(2.9)
est une chaîne de Markov en temps continu
E ∪ {∆}, et dont la Q-matrice QT = (q T (i, j)) q(i, j) , i, j ∈ E T q(i, ∆) = η(i) , i ∈ E q (i, j) = q(∆, j) = 0 , j ∈ E ∪ {∆} .
QT
(2.8)
T
prenant des valeurs dans par
(2.7)
Une loi quasi-stationnaire est une mesure de proba-
Pµ (X(t) ∈ A|t < T ) = µ(A),
avec
X
est donnée
(2.10)
est supposée régulière et donc il existe une unique probabilité de P T . On dé nit le vecteur δ par δ(i) = 0, si i ∈ E et
transition associée, notée
δ(∆) = 1.
Théorème 1.
Une loi de probabilité µ sur E véri e
Pµ (X(t) = i | t < T ) = µ(i) ,
(2.11)
pour tout t ≥ 0 et i ∈ E , si et seulement si elle satisfait à l'équation
µQT = −αµ + αδ ,
(2.12) 29
CHAPITRE 2. ETAT DE L'ART
pour α ∈ [0, ∞). De plus sous Pµ , le temps T est distribué exponentiellement avec le paramètre X α= η(i)µ(i) . (2.13) i∈E
Démonstration.
On montre d'abord que sous la condition (2.11), le temps
exponentiellement distribué. Soit de Markov appliquée en
s,
s, t ≥ 0,
d'après la dé nition de
T
T
est
et la propriété
on a
Pµ (T > s + t) = Pµ (1I{t t) ⇒ µ(dx) , quand t → +∞ , alors µ satisfait l'équation (2.11). Démonstration.
D'après l'hypothèse, pour toute fonction bornée
f : Nd0 → R,
Z lim Pπ (f (X(t)) | T > t) =
t→∞
f (x)µ(dx) .
u > 0 et A ∈ BR , alors en appliquant cette identité à la Px (Xu ∈ A, T > u) et en utilisant la propriété de Markov, on a Z f (x)µ(dx) = lim Eπ (PX(t) (X(u) ∈ A, T > u) | T > t)
Prenons
fonction
f (x) =
t→∞
1 t→∞ P(T > t) Pπ (T > t + u) = lim Pπ (X(t + u) ∈ A | T > t + u) . t→∞ Pπ (T > t) = lim Pπ (X(t + u) ∈ A, T > t + u)
En prenant
A
égal à l'espace d'états en entier dans cette identité (i.e.
obtient alors pour chaque
(2.16)
A = E ),
on
u > 0,
Pπ (T > t + u) = Pµ (T > u) . t→∞ Pπ (T > t) lim
T
est distribué exponen-
tiellement sous Pµ , avec le paramètre α = − log Pµ (T > 1) > Pµ (T > u) = e−αu . En intégrant cela dans (2.16), on trouve
0, i.e., pour tout u ≥ 0,
Comme
Pµ (T = 0) = 0,
l'identité précédente montre que
eαu Pµ (X(u) ∈ A, u < T ) = lim Pµ (X(t + u) ∈ A| T > t + u) t→∞
= µ(A) , qui est l'identité (2.11).
Cas où l'ensemble des types est continu Nous nous intéressons maintenant au cas où
d → ∞.
Nous allons étudier plus
particulièrement le processus introduits par Champagnat et al. (2006). Ces processus sont les équivalents dans les espaces d'états continu, des processus de compétition. Ils permettent donc de représenter la dynamique d'une population, possédant une in nité de types distingués par un caractère continu, via des naissances, des morts et des mutations. Après les avoir dé nis nous en donnerons quelques propriétés basiques (voir Champagnat and Lambert (2007) pour les démonstrations). On suppose que pour tout temps caractérisés par un trait,
t,
le processus comprend
N (t) < ∞
individus
x1 (t), . . . , xN (t) (t) appartenant à un espace continu de traits 31
CHAPITRE 2. ETAT DE L'ART
X.
On suppose que
X
est un sous espace borné de
de la population est caractérisée au temps
νt =
N (t) X
t
Rk
avec
k ≥ 1. X
La composition
par la mesure sur
δxi (t) ,
i=1 où
δx
X.
Pour tout
est la mesure de Dirac en
notation
x.
On appelle
M
l'ensemble des mesures nies de
ν ∈ M et Rpour toute fonction mesurable f : X 7→ R, on utilisera la < ν, f > pour f (x)ν(dx). On peut noter que < νt , 1I > = N (t) et que > correspond au nombre d'individus au temps t qui possèdent un trait dans
< νt , 1IΓ Γ ∈ X . On
dé nit maintenant les transitions de naissance, de mort et de mutation
ν: type x dans
du processus dont l'état présent est donné par la mesure
λ(x, ν) le taux de naissance d'un individu de une population à l'état ν . µ(x, ν) le taux de mort d'un individu de type x dans une population à l'état ν. κγ(x) la probabilité qu'une naissance à partir d'un individu de type x donne un mutant, avec γ(x) ∈ [0, 1] et κ ∈ (0, 1) un paramètre de contrôle de la fréquence des mutations. Par exemple les mutations sont rares quand κ → 0. M (x, dh) est la probabilité, en tout temps, pour un individu de trait x, de muter en un individu de trait y = x + h ∈ X . On suppose que M (x, dh) a k une densité sur R qui est uniformément bornée en x ∈ X par une fonction ¯ (h). intégrable M
On note
Pκ
la loi de ce processus.
Hypothèses 1.
On dit qu'un processus de naissance et mort avec mutation que
GL-population, si : ¯ telle que, pour tout ν et x, 0 < λ(x, ν) ≤ λ ¯, il existe une constante λ α il existe µ ¯ et α > 0 tels que, pour tout ν et x, µ ¯(< ν, 1I > −1) ≤ µ(x, ν), si ν = δx , alors µ(x, ν) = 0.
l'on vient de dé nir est une
On s'intéresse dans un premier temps au temps de xation d'un trait lorsqu'il n'y a pas de mutation (γ(x)
=0
pour tout
x ∈ X ).
Proposition 1.
Soit une GL-population (νt ; t ≥ 0) sans mutation. Pour n'importe quelle situation initiale, le temps de xation T ,
T := inf{T ≥ t : |Supp(ν)| = 1}, est ni presque sûrement et à partir du temps T la population reste monomorphique et de type x. Alors conditionnellement à T et x, la taille du processus après T (N (t); t ≥ T ) est positive récurrente et converge en distribution vers un entier aléatoire ξ(x) tel que supx E(ξ(x)n ) < ∞ pour tout n. On considère maintenant une d'étudier le cas où les mutations
GL-population avec mutations ν κ . sont rares (κ → 0), tout en gardant
L'objectif est la taille de la
population nie, pour étudier le processus à l'échelle de temps des mutations On appelle 32
unm (x, y)
la probabilité de xation d'un type
y
t/κ.
dans une population à
3. OUTIL MATHÉMATIQUE : PROCESSUS DE MARKOV
x et m individus de type y . (Xn ) converge fortement en loi vers Y si et seulement si E(f (Xn )) → E(f (Y )) quand n → ∞ pour n'importe quelle fonction f réelle, mesurable et bornée. Pour la simplicité de l'écriture nous écrirons λ(x, n) à la place de λ(x, nδx ) dans les populations monomorphiques. κ κ κ Pour un x ∈ X xé, et κ ∈ (0, 1) on fait partir la population à ν0 = N0 δx , où N0 ∗ κ p est une variable aléatoire dans N qui satisfait supκ∈(0,1) E((N0 ) ) < ∞ pour p > 1. deux types commençant avec
n
individus de type
On dit qu'une suite de variables aléatoires
Théorème 3
(Champagnat and Lambert (2007)). Pour tout 0 < t1 < · · · < tn , le n-uplet (νtκ1 /κ , . . . , νtκn /κ ) converge fortement en loi vers (ζt1 , . . . , ζtn ) lorsque κ tend vers 0 avec ζti = Nti δSti , et (i) (St ; t ≥ 0) est un processus de sauts markovien sur X avec comme valeur initiale S0 = x et les taux de transition q(x, dh) de x à x + h donnés par
q(x, dh) = β(x)χ(x, x + h)M (x, dh),
(2.17)
avec
β(x) = γ(x)E(ξ(x)λ(x, ξ(x))) et
χ(x, y) =
X nλ(x, n)P(ξ(x) = n) E(ξ(x)λ(x, ξ(x)))
n≥1
un,1 (x, y).
(ii) Conditionnellement à (St1 , . . . , Stn ) = (x1 , . . . , xn ), les Nti sont indépendants et respectivement distribués selon ξ(xi ). On peut noter que
β(x)
peut être interprété comme la moyenne du taux de pro-
duction de mutant pour une population de type xation d'un unique individu de type
y
x
et
χ(x, y)
est la probabilité de
qui arrive dans une population de type
x. Ce
résultat montre que dans le cas de mutations rares, la population reste monomorphique et le trait dominant évolue grâce à des apparitions et xations successives de nouveaux mutants. ieme On note τn la n mutation dans la population, redevient monomorphique après
Théorème 4
τn
et
Vn
ρn la première fois où la population ρn .
le trait qui survit au temps
.
(Champagnat and Lambert (2007))
par
Stκ
=
∞ X
Le processus (Stκ ; t ≥ 0) dé ni
Vn 1I{ρn ≤t/κ 0. (Note that (3.21) is equivalent to µQTi = −αµi , for all i ∈ E .) In Pollett and Jones (1992) it is proved that (3.21) is equivalent to the fact that
PT
satis es the Kolmogorov forward equation, which is the case under our assumptions, that is
X d T T pij (t) = pTik (t)qkj . dt k∈E
(3.22)
Knowing condition (3.10), it is actually quite easy to prove Theorem 6. Note also that under this assumption, Theorem 6 is a consequence of Theorem 5. As a consequence of both these theorems we also obtain that
(3.10) holds whenever µ is quasi-
stationary.
Corollary 1.
If µ is a quasi-stationary distribution then condition (3.10) holds. 41
CHAPITRE 3. EXPONENTIALITÉ DU PREMIER TEMPS DE PASSAGE
Proof. If µ is quasi-stationary, then it follows from (3.20) and the Markov property Pµ (T > t) = e−αt , for some α > 0 (this fact is well known, see (Collet et al., 0 2011), for instance). Moreover the function µ(t) is dierentiable and µ (t) = 0, for all t ≥ 0. On the other hand, from Theorem 6, equation (3.21) holds. Therefore, condition (3.12) holds, so that (3.10) is satis ed from part (ii) of Theorem 5. that
π
A distribution
on
limit) of a distribution
E∆ is called the quasi-limiting µ on E∆ , if it satis es
lim Pµ (XtT = i | T > t) = π(i) ,
t→∞
distribution (or the Yaglom
for all
i ∈ E∆ .
(3.23)
Then a well known result asserts that any quasi-limiting distribution is also a quasistationary distribution, see for example Lambert (2008); Méléard (2009); Collet et al.
π
(2011). Recall also that if
µ,
then the rate
α
is the quasi-limiting distribution of some distribution
satisfying (3.3) is given by the expression
Z
∞
α = inf a ≥ 0 :
e Pi (T > t) dt = ∞ > 0 , at
(3.24)
0 which does not depend on the state
i ∈ E.
As an application of Theorem 5 and
the above remarks, we show in the next corollary how to construct quasi-stationary distributions from distributions satisfying (3.3).
Corollary 2.
Let µ be a distribution on E∆ such that Pµ (T > t) = e−αt , t ≥ 0, for some α > 0 and satisfying (3.10). If µ admits a quasi-limiting distribution, π , then the later is given by : Z ∞ π =µ+ (µQT + α(µ − δ))eαt P T (t) dt , 0
R∞
where 0 (µQT + α(µ − δ))eαt P T (t) dt should be understood as a possibly improper integral. In particular, π is a quasi-stationary distribution on E∆ . Proof. Under these assumptions, it follows from Theorem 5 that for all t ≥ 0, µ0 (t) = eαt (µQT + α(µ − δ))P T (t). Moreover, since Pµ (T > 0) = 1, µ(t) is continuous at 0 and µ(0) = µ, so that Z t µ(t) − µ = (µQT + α(µ − δ))eαu P T (u)du . 0
µ(t) converges to distribution µ, as t tends to ∞, it follows that R ∞a proper Rt T the improper integral (µQ + α(µ − δ))eαu P T (u)du = limt→+∞ 0 (µQT + α(µ − 0 δ))eαu P T (u)du exists and is nite. The fact that µ is a quasi-stationary distribution
Since
follows from the results which are recalled before the statement of the corollary. Corollary 2 may be interpreted as follows : if buted under
Pµ
µ is such that T
is exponentially distri-
and admits a Yaglom limit, then the correction term which allows R∞ µ is 0 (µQT +α(µ−δ))eαt P T (t) dt.
us to obtain a quasi-stationary distribution from
The next result shows that whenever there exists a non quasi-stationary distribution which makes the time
T
exponentially distributed, then under some conditions,
we may construct a whole family of distributions having the same property. 42
2. FROM EXPONENTIALITY TO QUASI STATIONARITY
Proposition 2. Let µ be a distribution on E∆ satisfying (3.10) and such that Pµ (T
> t) = e−αt , t ≥ 0, for some α > 0. For n ≥ 1, let us denote by qijn,T the entries of (n) (QT )n and let us de ne the vector (µi )i∈E∆ , by (n)
µj
=
(−1)n X µi qijn,T , αn i∈E
(n)
j ∈E,
µ∆ = 0 .
(3.25)
∆
If for all j ∈ E ,
0 ≤ (−1)n
X
µi qijn,T ≤ αn ,
(3.26)
i∈E∆ (n)
then (µi )i∈E∆ is a distribution on E∆ which satis es Pµ(n) (T > t) = e−αt , for all t ≥ 0. Proof.
The assumption
Pµ (T > t) = e−αt is equivalent X µi pTi∆ (t) = 1 − e−αt .
to (3.27)
i∈E Using condition (3.10) and the Kolmogorov backward equation (3.9), we obtain by dierentiating the latter equality
! X
X
i∈E
j∈E∆
qijT pTj∆ (t) µi = αe−αt .
Decomposing the left hand side and using (3.7) and (3.13), we obtain
!
! X
X
i∈E
j∈E∆
qijT pTj∆ (t) µi =
X
T qi∆ +
= αe
qijT pTj∆ (t) µi
j∈E
i∈E
= α+
X
X
qijT pTj∆ (t)µi
i,j∈E −αt
,
which gives
X
pTj∆ (t)
j∈E
−1 X µi qijT α i∈E
! = 1 − e−αt .
(3.28)
Then from condition (3.26), we may let t tend to ∞ in (3.28), in order to obtain by P (1) monotone convergence that j∈E µj = 1, so that
(1)
µj =
−1 X µi qijT , j ∈ E , α i∈E
(1)
µ∆ = 0
is a distribution on E∆ . Moreover (3.28) is equation (3.27) where we have replaced µ by µ(1) , so that µ(1) satis es Pµ(1) (T > t) = e−αt . The result is proved for
n = 1.
Then the proof is completed by iterating these
arguments.
43
CHAPITRE 3. EXPONENTIALITÉ DU PREMIER TEMPS DE PASSAGE
µ be a distribution on E∆ such that Pµ (T > t) = e−αt , t ≥ 0, for some α > 0. As T we have already observed, if supi∈E qi ≤ α, where qi := −qii , then condition (3.10) is satis ed, but moreover, it is easy to check that for all n ≥ 1 and for all j ∈ E , X µi qijn,T ≤ αn , (3.29) (−1)n Let
i∈E∆ which provides the second inequality in (3.25). An interesting problem is then to determine simple conditions insuring the rst inequality in (3.25), that is nonnegativity P n of the term (−1) µi qijn,T . i∈E∆
Corollary 3.
Let µ be a distribution on E∆ satisfying (3.10) and such that Pµ (T > t) = e , t ≥ 0, for some α > 0. De ne µ(n) as in (3.25). Then, 1. if for some n ≥ 1, µ(n) is a quasi-stationary distribution, then µ(k) = µ(k+1) , for all k ≥ n. 2. If the sequence of distributions µ(n) converges, as n → ∞, toward a proper distribution µ(∞) , then µ(∞) is a quasi-stationary distribution. −αt
Proof.
The proof of the rst part simply follows from the identity :
(n+1)
µi
=
−1 (n) T µ Qi , α
i∈E,
and Theorem 6. The second assertion is a consequence of the same observation, (∞) (∞) T which leads, under the assumption to, µ Qi = −αµi , i ∈ E . Then we conclude by applying Theorem 6. In particular if the state space
E∆
is nite and
−QT
is an honest matrix then from
Perron-Frobenius theorem, assertion 2. of Corollary 3 is satis ed for the maximal eigenvalue
α
of
−Q.
3 Su cient conditions for exponentiality 3.1 General results Let us keep the notation of the previous sections. The next theorem provides su cient conditions for a distribution under
Pµ .
µ to insure that T
is exponentially distributed
This result together with its Corollary 4 allow us to construct examples
for which such distributions exist.
Theorem 7.
Let {E1 , E2 , . . .} be a nite or in nite partition of S containing at least two elements and with E1 = D (in particular {E2 , E3 , . . .} is a partition of E). Assume that µ is a distribution with support in E that satis es the following condition : P (i) For all k ≥ 2 and l ≥ 1, with k 6= l and for all i ∈ Ek , the quantity j∈El qij does not depend on i. For i ∈ Ek , we set X q¯kl := qij . (3.30) j∈El 44
3. SUFFICIENT CONDITIONS FOR EXPONENTIALITY
Then the following two conditions are equivalent. (ii) For all k ≥ 1, the quantity Pµ (Xt ∈ Ek | T > t) does not depend on t ≥ 0. More speci cally, we have,
Pµ (Xt ∈ Ek | T > t) = µ ¯k , where µ ¯k =
P
t ≥ 0,
(3.31)
µi .
i∈Ek
(iii) There exists α > 0, such that ¯ = −α¯ µ ¯Q µ + αd , P ¯ = (¯ where Q qkl )k,l≥1 , q¯1k = 0, for k ≥ 1, q¯kk = − l≥1 q¯kl , for k ≥ 1, µ ¯ = (¯ µk )k≥1 and d = (1, 0, 0, . . . ). Moreover, if conditions (i) and (ii) (or equivalently conditions (i) and (iii)) are satis ed, then T is exponentially distributed under Pµ , with parameter α given by α=
X
q¯k1 µ ¯k .
(3.32)
k≥1
Proof.
Let
de ned by
(Yt )t≥0 be the continuous time Yt = k , if Xt ∈ Ek , that is Yt =
X
process with values in
k 1I{Xt ∈Ek } ,
{1, 2, . . .}
which is
t ≥ 0.
k≥1
Observe that
(i),
T = inf{t : Yt = 1}.
Then we will rst show that under assumption
the absorbed process
YtT
=
Yt , 1,
t < T, t ≥ T,
if if
(3.33)
¯ = (¯ q -matrix Q qkl )k,l≥1 ,
is a continuous time Markov chain with
as de ned in
(iii).
Let us rst assume that the number of sets in the partition (Ek ) is nite and is T T Recall from section 2, the de nition of {pij (t) : i, j ∈ S} and {qij : i, j ∈ S}, the transition probability and the q -matrix of the Markov chain X , killed at T . For
n ≥ 2.
all
t ≥ 0,
de ne
kil (t) :=
Pi (Xt ∈ El , t < T ) = PTi∆ (t) ,
P
j∈El
pTij (t) ,
if if
i ∈ E∆ i ∈ E∆
and and
From the corollary, on page 132 in (Chung, 1960), the function rentiable and for
2 ≤ l ≤ n, l = 1.
t 7→ kil (t)
is die-
2 ≤ l ≤ n, X d d kil (t) = pTij (t) , dt dt j∈E
t ≥ 0.
(3.34)
l
45
CHAPITRE 3. EXPONENTIALITÉ DU PREMIER TEMPS DE PASSAGE Applying the Kolmogorov forward equation
(3.22),
we obtain, for
1 ≤ l ≤ n,
XX d pTim (t)qmj kil (t) = dt j∈E m∈E l
= =
n X X x=2 m∈Ex n X X
pTim (t)
X
qmj
j∈El
pTim (t)¯ qxl
x=2 m∈Ex
=
n X
kix (t)¯ qxl =
x=2
n X
kix (t)¯ qxl .
x=1
∈ E1 , . . . , in ∈ En . Then from the above equality, the function K(t) = {kij l (t) : 1 ≤ j, l ≤ n} satis es Let i1
d ¯ , t ≥ 0, K(t) = K(t)Q dt
with
K(0) = Id .
n < ∞, the solution of (3.35) is unique, this shows that functions t 7→ kil (t) does not depend on i ∈ Ek . Then we set Since
p¯kl (t) = kil (t) , and
for
1 ≤ k, l ≤ n
P¯ (t) = {¯ pkl (t) : 1 ≤ k, l ≤ n}, t ≥ 0.
and
(3.35)
for all
l ≥ 1,
the
i ∈ Ek ,
Form (3.35), we can write
d ¯ ¯ , t ≥ 0, P (t) = P¯ (t)Q dt
with
P¯ (0) = Id .
(3.36)
Y T is a Markov chain with transition semigroup P¯ (t), t ≥ 0 all k1 , . . . , kn , kn+1 ≥ 2, 0 ≤ s1 < s2 < · · · < sn+1 and for any
Then let us check that
¯ . For q -matrix Q measure ν on E ,
and
Pν (YsTn+1 = kn+1 | YsT1 = k1 , . . . , YsTn = kn ) = Pν (Xsn+1 ∈ Ekn+1 , sn+1 < T | Xs1 ∈ Ek1 , . . . , Xsn ∈ Ekn , sn < T ) Eν (1I{Xs1 ∈Ek1 ,...,Xsn ∈Ekn ,sn 0 such that ηi = α, for all i ∈ E , then the rst passage time T has an exponential distribution with parameter α under Pµ , for all initial distribution µ with support in E .
Proof. We apply Theorem 7 with the nite partition {E1 , E2 } of S , given by E1 = D and E2 = E . Then we see that part (i) of Theorem 7 is precisely the assumption of the present corollary. Moreover, part (ii) simply follows from the form of the fact for all i ∈ E2 , Pi (Xt ∈ E2 , t < T ) = Pi (t < T ), in this particular case. Then we conclude from Theorem 7.
Remarks 1. From Corollary 4, it becomes clear that there exist many instances of
continuous time Markov chains for which we can nd initial distributions µ such that T is exponentially distributed under Pµ , whereas (3.10) is not satis ed. 2. Under the assumption of this corollary, if moreover there is a Yaglom limit, µ, as recalled in the previous section, then µ is explicitly given by Z ∞ µ = 1{i} + (1{i} QT + α(1{i} − δ))eαt P T (t) dt . 0
In particular, this expression does not depend on i. 3. In the case where S is nite, it is stated in Proposition 2.1, (ii) of Collet et al. (2011) that if the sum of the rows of the matrix (qij )i,j∈E are constant, then T is exponentially distributed under Pµ , for all probability measure µ. This result is a consequence of Corollary 4 since when the sum of the rows of the matrix (qij )i,j∈E are constant, the rates ηi are constant. Actually it is always possible to compare the distribution of
T
with the expo-
nential law, as Proposition 1 shows. Let us rst de ne the continuous time Markov
ˆ by removing D from the state space of X . More speci cally, the state space X ˆ of X is E and its q -matrix is given by q ˆ(i, j) = q(i, j), if i 6= j and i, j ∈ E and P ˆ i : i ∈ E} the family of proqˆ(i, i) = − j∈E,i6=j qˆ(i, j), for all i ∈ E . We denote by {P ˆ i )i∈E } ˆ . Then we may check that {(X ˆ t )t≥0 , (P bability distributions associated to X is a continuous time irreducible and non explosive Markov chain on E . We rst chain
establish the following lemma which presents a decomposition of the rst passage time
T.
Lemma 1.
Let {ε(i) : i ∈ E} be a family of random variables which is independent ˆ i )i∈E }. We suppose that each random variable ε(i) is exˆ t )t≥0 , (P of the process {(X ponentially distributed with parameter ηi . Let (Tn )n≥1 be the sequence of jump times ˆ , set T0 = 0, de ne In = Tn − Tn−1 , n ≥ 1 and of X
Tˆ =
∞ X ˆ Tn ))1IΩn , (Tn + ε(X
(3.39)
n=0
ˆ T0 ) > I1 , . . . , ε(X ˆ Tn−1 ) > In , ε(X ˆ Tn ) ≤ In+1 }, for n ≥ 1 and where Ωn = {ε(X ˆ 0 ) ≤ I1 }. Then for all i ∈ E , we have the identity in law Ω0 = {ε(X ˆ i] . ˆ u , u < Tˆ), P [(Xu , u < T ), Pi ] = [(X 48
3. SUFFICIENT CONDITIONS FOR EXPONENTIALITY
Proof.
This result is a direct consequence of the general structure of continuous time
Markov chains. Indeed, it su ces to observe that when the process
X
is in a state
i ∈ E , the waiting time for hitting D is independent from the past and exponentially ηi . Hence it is clear that before time T , the process X ˆ killed at a time Tˆ, whose decomposition is given behaves like a process in E , i.e. X
distributed, with parameter by equation (3.39).
The following result provides exponential bounds for the distribution function of the rst passage time.
Proposition 3.
De ne the rates α0 = inf i∈E ηi and α1 = supi∈E ηi , where ηi is de ned in (3.6). Then the tail distribution of the rst passage time T satis es the inequalities : e−α1 t ≤ Pi (t < T ) ≤ e−α0 t , (3.40) for all t ≥ 0 and for all i ∈ E . Proof.
It follows from Lemma 1 that for all
Pi (t < T ) ˆ i (t < Tˆ) = P ∞ X X =
i∈E
and
t ≥ 0, (3.41)
ˆ i (t < Tn + ε(X ˆ Tn ), Ωn | X ˆ T0 = i0 , . . . , X ˆ Tn = in ) × P
n=0 i0 ,...,in ∈E
ˆ i (X ˆ T0 = i0 , . . . , X ˆ Tn = in ) , P
(3.42)
i0 = i. Then, from the Markov property and the assumption on the random ˆ i , conditionally on {X ˆ T0 = i 0 , . . . , X ˆ Tn = {ε(i) : i ∈ E} in Lemma 1, under P in }, the random variables I1 , . . . , In+1 , ε(i0 ), . . . , ε(in ) are independent. So with I = (I1 , . . . , In+1 ) and x = (x1 , . . . , xn+1 ), one has where
variables
ˆ (t < Tn + ε(X ˆ T0 = i 0 , . . . , X ˆ Tn = in ) ˆ Tn ), Ωn | X (3.43) P Zi ˆ i (I ∈ dx)P ˆ i (ε(i0 ) > x1 , . . . , ε(in−1 ) > xn , t − tn < ε(in ) < xn+1 ) , = P Rn+1 +
where
tn = x1 + · · · + xn .
The integrand in the above integral may be written as
ˆ i (ε(i0 ) > x1 , ε(i1 ) > x2 , . . . , ε(in−1 ) > xn , t − tn < ε(in ) < xn+1 ) P = e−η(i0 )x1 −η(i1 )x2 −···−η(in−1 )xn (e−η(in )[(t−tn )∨0] − e−η(in )xn+1 )1I{t 0, which is an
Pk (T ≤ t) = Pk (Zt = 0) = [P1 (Zt = 0)]k .
(3.46)
qt = P1 (Zt = 0), then from (3.46), for any probability measure µ on E , quantity Pµ (Zt = 0) corresponds to the generating function Gµ of µ evaluated
Let us set the
51
CHAPITRE 3. EXPONENTIALITÉ DU PREMIER TEMPS DE PASSAGE at the point
qt ,
that is
Pµ (Zt = 0) =
∞ X
Pk (Zt = 0)µ(k)
k=0
=
∞ X
qtk µ(k)
k=0
= Gµ (qt ) .
(3.47)
qt is a non decreasing function. Let qt−1 be its right continuous inverse, inf{s : qs > t}. Then from (3.46) and (3.47), for T to be exponentially distributed under Pµ with parameter α > 0, we should have for all t ∈ [0, 1) : Note that −1 i.e. qt =
−1
Gµ (t) = 1 − e−αqt . Equation (3.48) shows that for each with support on
E
such that
T
α > 0,
(3.48)
there is exactly one measure
is exponentially distributed with parameter
µ = µα , α, under
Pµ . According to Theorem 3.1 in Lambert (2007), that is easily extended to discrete state space, continuous time branching processes, if the Malthusian parameter ρ of (Zt , t ≥ 0), i.e. E1 (Zt ) = e−ρt , is strictly positive, then for α ≤ ρ, µα is a quasistationary distribution, whereas it is not in the case where α > ρ. When ρ = 0 there is no quasi-stationary distribution associated to T . Observe that sometimes the generating function Gµα may be derived explicitly. For instance in Athreya and Ney (1982), p.109, it is proved that if Z is a birth and death process with rates λn = nλ and νn = nµ, when the process is in state n, then qt = With
qt−1 = ln
ν−λt ν(1−t)
1 ν−λ
νe(ν−λ)t − ν . νe(ν−λ)t − λ
, we obtain,
Gµα (t) = 1 −
ν − λt ν(1 − t)
−α ν−λ
,
t ∈ [0, 1) ,
which allows us to recover the generating function of the unique quasi stationary distribution associated to
T
and
α.
In the case of continuous state branching pro-
cesses, a similar expression for the Laplace transform of
µα
has been obtained in
Lambert (2007), see p. 438 therein.
4.2 Emergence time in multitype branching processes Z = (Z (1) , . . . , Z (d) ) be a d-type, irreducible, supercritical branching process, see section V.7 in Athreya and Ney (1982). The state space of Z is then S = {0, 1, . . .}d . Let ν = (ν (1) , . . . , ν (d) ) be the ospring distribution of Z. We assume that for all i = 1, . . . , d, ν (i) (0) = 0 , Let
so that, each individual has at least one child, with probability 1. In particular, the extinction time is almost surely in nite. Then we are concerned with the
time
of the subpopulation of type
d,
that is :
(d)
T = inf{t : Zt 52
≥ 1} .
emergence
4. WHEN EXPONENTIALITY IMPLIES QUASI-STATIONARITY
k = (k1 , . . . , kd ) ∈ S , let Pk be the probability under which Z starts from k, Z0 = k, Pk -a.s. It is not di cult to check that under our assumptions, Pk (T < ∞) = 1, for all k ∈ S \ {0}. In the present case, the domain in which T is the rst d−1 passage time is D = S \ ({0, 1, . . .} × {0}), that is E = {0, 1, . . .}d−1 × {0}. Let ei ∈ S be de ned as e1 = (1, 0, . . . , 0, . . . , 0), e2 = (0, 1, 0 . . . , 0, . . . , 0),... Then we derive from the branching property of Z that for all k ∈ E ,
For i.e.
Pk (T > t) =
d−1 Y
Pei (T > t)ki .
(3.49)
i=1
kd = 0, when k ∈ E .) Let µ be a distribution whose support is included E . Recall that the (multidimentional) generating function of µ is de ned by X (3.50) Gµ (t) = tk11 . . . tkdd µ(k) , for t = (t1 , . . . , td ) ∈ [0, 1)d .
(Recall that in
k∈E Let us set qi,t = Pei (T > t) and for k ∈ E , let kd−1 kd k1 k1 (recall that qd,t ≡ q1,t × · · · × qd,t = q1,t × · · · × qd−1,t and (3.50) that
Pµ (T > t) =
X
qkt µ(k) ,
qt = (q1,t , . . . , qd,t ) and qkt = 1). Then we derive from (3.49)
t ∈ [0, 1) ,
k∈E
= Gµ (qt ) . Let us assume that at time
T
d = 2.
(3.51)
Then in this case, the state space of the process
can be identi ed to
{0, 1, . . .},
so we write
Pk , k ∈ {0, 1, . . .}
Z
killed
for the
probability distributions associated to the killed process. Similarly to the situation −αt presented in 4.1, for each α > 0, the distribution µα such that Pµα (T > t) = e , −1 is uniquely determined by equation (3.51). Indeed, if q1,t is the right continuous inverse of q1,t = P1 (T > t), then −1
Gµα (t) = e−αq1,t ,
t ≥ 0.
An open question is then to determine whether if
µα
is quasi-stationary or not. T According to Theorem 6, it amounts to check if µα satis es the equation µα Q =
−αµα +αδ . Besides, from Theorem 1.1 in (Ferrari et al., 1995) this can be determined at least for the rate α which is de ned in (3.24), that is Z ∞ at α = inf a ≥ 0 : e Pi (T > t) dt = ∞ . 0
α is strictly positive and limk→∞ Pk (T < t) = 0, for all t ≥ 0 (the latµα is a quasi-stationary associated to the rate α.
Then provided
ter condition is clearly satis ed in our case) the distribution distribution
Remarks 1. In the case where S is a nite set, another example where exponentiality implies quasi-stationarity is given in part (iii) of Proposition 2.1 of (Collet et al., 2011). The Markov chain that is considered in this work is a random walk in the nite set {0, 1, . . . , N } killed at 0. 53
CHAPITRE 3. EXPONENTIALITÉ DU PREMIER TEMPS DE PASSAGE
2. In the case of continuous state space Markov processes, other examples where exponentiality implies quasi-stationarity have been emphasized in (Haas and Rivero, 2011). In this work it is proved that if the absorbtion time of a positive selfsimilar Markov process is exponentially distributed under some initial distribution, then the latter is necessarily quasi-stationary.
Acknowledgement
We are very grateful to Professor Servet Martínez to have
pointed out the reference Collet et al. (2011) and given access to its preliminary version.
54
4 Temps d'adaptation aux multirésistances
Résultats présents dans l'article
ponent treatment
Timing of pathogen adaptation to a multicom-
par Romain Bourget, Loïc Chaumont et Natalia Sapoukhina ac-
tuellement soumis à PloS ONE.
55
CHAPITRE 4. TEMPS D'ADAPTATION AUX MULTIRÉSISTANCES Nous venons de déterminer des conditions initiales sous lesquelles il nous est possible d'avoir la loi du temps d'atteinte d'un domaine dans une chaîne de Markov. Nous voulons maintenant appliquer cela à un modèle permettant de décrire à l'adaptation des pathogènes aux résistances totales, dans un premier temps. Pour cela nous utilisons une chaîne de Markov particulière, à savoir les processus de naissances et morts multidimensionnels, avec des taux de transitions choisis pour représenter au mieux la dynamique de population et d'évolution des pathogènes. L'application du modèle à un système biologique particulier nécessite aussi de s'intéresser à des conditions initiales qui aient un sens biologique. Dans ce chapitre, nous décrivons un modèle stochastique modélisant l'émergence d'un pathogène mutant et sa dynamique au sein d'une population d'hôtes hétérogène diversi ée par le déploiement de résistances. Pour avoir une estimation du temps d'apparition de pathogènes adaptés aux multirésistances sous des conditions initiales biologiquement intéressantes, nous étudions le processus via des simulations. Cela nous permet de comprendre comment les paramètres du cycle de vie de la population de pathogènes et les stratégies d'utilisation des résistances in uent sur la vitesse d'adaptation des pathogènes. Les résultats révèlent l'importance de coupler les processus stochastiques de mutations et de migrations, et nous montrent comment la stochasticité in ue sur notre vision actuelle des principes de gestion des résistances. En particulier, le modèle permet de montrer sous quelles conditions sur les taux de reproduction et de mutation les pathogènes peuvent s'adapter rapidement aux multirésistances, même si une faible proportion d'hôtes résistants est utilisé. Nous montrons aussi que les coûts de mutation engendrés par l'adaptation aux résistances totales ne sont pas directement reliés à la durabilité de ces résistances. Le modèle permet de mettre en évidence l'impact négatif des hôtes portant une combinaison intermédiaire de résistance sur la durabilité des multirésistances. En eet, il est plus durable d'associer des hôtes possédant plusieurs résistances contournées indépendamment avec des hôtes sensibles que d'associer des hôtes possédant plusieurs résistances non contournées en combinaison avec des hôtes intermédiaires. Ce chapitre nous permet donc, grâce au modèle, d'augmenter nos connaissances sur les principes d'utilisation des multirésistances en vue de les rendre plus durables.
56
CHAPITRE 4. TEMPS D'ADAPTATION AUX MULTIRÉSISTANCES
Abstract The sustainable use of multicomponent treatments such as combination therapies, combination vaccines/chemicals, and plants carrying multigenic resistance requires an understanding of how their population-wide deployment aects the speed of the pathogen adaptation. Here, we develop a stochastic model describing the emergence of a mutant pathogen and its dynamics in a heterogeneous host population split into various types by the management strategy. Based on a multi-type Markov birth and death process, the model can be used to provide a basic understanding of how the life-cycle parameters of the pathogen population, and the controllable parameters of a management strategy aect the speed at which a pathogen adapts to a multicomponent treatment. Our results reveal the importance of coupling stochastic mutation and migration processes, and illustrate how their stochasticity can alter our view of the principles of managing pathogen adaptive dynamics at the population level. In particular, we identify the growth and migration rates that allow pathogens to adapt to a multicomponent treatment even if it is deployed on only small proportions of the host. In contrast to the accepted view, our model suggests that treatment durability should not systematically be identi ed with mutation cost. We show also that associating a multicomponent treatment with defeated monocomponent treatments can be more durable than associating it with intermediate treatments including only some of the components. We conclude that the explicit modelling of stochastic processes underlying evolutionary dynamics could help to elucidate the principles of the sustainable use of multicomponent treatments in population-wide management strategies intended to impede the evolution of harmful populations.
Author Summary Population-wide management strategies are thought to be able to prolong the life span of multicomponent treatments, since they can reduce the chances that a pathogen mutant will survive. To estimate the durability of a multicomponent treatment, we developed a stochastic model describing the dynamics of a pathogen mutant in a heterogeneous host population split up into various types by the management strategy. The model suggests that the pathogen's growth and migration rates, and the way the treatment is used in a management strategy are key factors in determining the speed with which the pathogen adapts to a multicomponent treatment. Moreover, to preserve the eectiveness of the treatment, the proportion of the hosts subjected to the treatment should be determined by both the growth and the migration rates of the pathogen. We have shown that considering interactions between two stochastic evolutionary forces, mutation and migration, can increase our understanding of the adaptation process as a population-wide epidemiological problem. The modelling approach developed in this study could be used to design sustainable strategies to manage the adaptive dynamics of infectious diseases.
57
CHAPITRE 4. TEMPS D'ADAPTATION AUX MULTIRÉSISTANCES
1 Introduction The emergence and spread of pathogen mutants able to overcome treatments that hitherto conferred complete protection on a host population, has become a real scourge in medicine, agriculture and forestry (McDonald and Linde, 2002; Read and Mackinnon, 2007; van den Bosch and Gilligan, 2008; MacLean et al., 2010). Multicomponent treatments, such as combination therapies simultaneously using several dierent antibiotics, recombinant multicomponent vaccines targeting more than one stage in the pathogen life cycle, mixtures of chemicals with diering mechanisms of action, and multigenic plant resistance carrying more than one resistance gene, were believed to be an e cient way to prolong the eectiveness of existing treatment components by delaying the pathogen adaptation process (Lipsitch and Levin, 1997; McDonald and Linde, 2002; Dieckmann et al., 2005; Hill, 2011). Even though adapting to a multicomponent treatment involves multiple mutations, and therefore a higher cost to achieve adaptation, several phenomena, such as genetic drift, migration, recombination and the selective pressure exerted by the treatment itself, make it possible for an escape mutant to emerge. Striking examples such as the reemergence of tuberculosis in a multidrug resistant form (Bloom and Murray, 1992), seasonal adaptations of in uenza to multicomponent vaccines (Boni, 2008), and the breakdown of multigenic plant resistance by foliar pathogens (Mundt, 1990), have revealed that to achieve their purpose, multicomponent treatments should be deployed using optimal management strategies that control the adaptive dynamics of pathogens at the population level (McDonald and Linde, 2002; van den Bosch and Gilligan, 2008; zur Wiesch et al., 2011). On average, multicomponent treatments take fteen to twenty years of investment, which makes them too expensive to be carelessly frittered by inappropriate use. Surprisingly, little attempt has been made to estimate the durability of multicomponent treatments employed in population-wide management strategies. This continuing ignorance can be explained by the fact that determining the speed at which a pathogen adapts at the population level requires considering processes as challenging to model as the stochastic emergence of an escape mutant and its spread throughout a host population, both of which can be altered by the management strategy. Most of the studies that have considered pathogen adaptation as a populationwide epidemiological problem use deterministic SIR compartment models in which disease transmission is modeled in terms of contacts between two types of host individuals, namely treated and untreated hosts (Bonhoeer et al., 1997; van den Bosch and Gilligan, 2003; Dieckmann et al., 2005; Gandon and Day, 2007; Castle and Gilligan, 2012). The advantage of the approach is that it makes it possible to link the properties of the management strategy, for instance the spatial heterogeneity of the treatment (Débarre et al., 2009) or treatment coverage (Castle and Gilligan, 2012; Fabre et al., 2012), with the dynamics of the pathogen. However, with rare exceptions (Bonhoeer et al., 1997; van den Bosch and Gilligan, 2003), this approach is actually used to derive the invasion conditions of a pre-existing mutant, and not the speed of the pathogen adaptation. Another limitation is that compartmentalised models can track the dynamics of only limited numbers of types of host and pathogen (Day and Gandon, 2012). Furthermore, treatment components can be used in various ways to devise a variety of population-wide control strategies that split the 58
1. INTRODUCTION host population into several types. For instance, studying the impact of deploying two dierent antibiotics on bacterial evolutionary dynamics, Bonhoeer & al. Bonhoeer et al. (1997) demonstrated that treatment strategies in which, at any given time, equal fractions of the population receive dierent antibiotics can delay the trend toward antibiotic resistance. Management strategies intended to increase the environmental heterogeneity facing the pathogen, thereby inhibiting its spread, are becoming preponderant in the management of pathogen adaptive dynamics (van den Bosch and Gilligan, 2008; zur Wiesch et al., 2011), since they oer the hope that the current arsenal of treatments can be used judiciously. However, recent theoretical studies have shown that the success of a deployed management strategy depends on the dierence in relative tness between the resident and mutant pathogen strains, which determines the intensity of their competition (Bergstrom et al., 2004; Débarre et al., 2009; Massad et al., 1993; Gandon and Day, 2007). This leads us to conclude that the evolutionary trajectory of a mutant escaping a multicomponent treatment included as part of a population-wide management strategy can be impressively complex, requiring the development of modelling approaches that account for both the life-cycle parameters of the dierent pathogen types, and the structure of the host population diversi ed by the management strategy.
Stochastic models are more appropriate for estimating the time it takes for evolutionary change to occur in a pathogen population spreading over heterogeneous environments, and could overcome limitations of the widely-used deterministic SIR approach (Hermsen and Hwa, 2010). Indeed, the interactions between stochastic migration and stochastic selection engender evolutionary processes that are invisible to deterministic evolutionary theory (Rice and Papadopoulos, 2009). However, the existing models are often just stochastic versions of SIR epidemic models, and even those that study pathogen adaptive dynamics at the population level ignore the stochastic migration process (Restif and Grenfell, 2006; D'Agata et al., 2007).
The objective of this paper is to estimate the speed of pathogen adaptation in a host population which is subjected to a multicomponent treatment, and to provide some general guidance for the sustainable population-wide use of multicomponent treatments. To model the spread of the mutant through a host population, split by a management strategy into numerous types, we consider the mutant migration from an infected host, where it emerged, into a host receiving treatment. If the basic reproductive number of a new pathogen type is greater than one, then it is almost certain to become established, since there is no competition on the treated hosts. We therefore de ne
the emergence time
of an escape mutant as the time of the rst
migration from a mutant-infected host into a host subjected to multicomponent treatment. We formulated and analyzed a stochastic model based on a multi-type Markov birth and death process. This allowed us to take into account both pathogen mutation and migration stochastic processes, and the structure of a host population diversi ed by the management strategy. Unlike conventional studies of pathogen adaptive dynamics, our model allows us to track the population size dynamics of numerous pathogen types spreading through a heterogeneous host population. In numerical simulations, we varied the values of pathogen growth and migration rates, and determined the time to emergence of a mutant pathogen in a host receiving a 59
CHAPITRE 4. TEMPS D'ADAPTATION AUX MULTIRÉSISTANCES multicomponent treatment. We rst explored the impact of the proportion of hosts treated on the durability of the multicomponent treatment, and then looked at the impact of the mutation cost. We also investigated the eect of various management strategies on the durability of multicomponent treatment. We discuss the application of the results obtained to the population-wide deployment of combination therapies, combination vaccination/chemicals, and to the use of multigene resistance in cultivar mixtures.
2 Materials and Methods 2.1 Model overview We assume that there are
N
dierent treatment components that can be com-
bined in various ways to devise a treatment for a host population. A treatment including all
N
components is designated a multicomponent treatment, treatments
consisting of only one component are designated monocomponent treatments, and other treatments, with from 2 to
N −1
components, are designated intermediate
treatments. Moreover, the application of these dierent treatment types can constitute a population-wide management strategy intended to diversify the host population when dierent numbers of host individuals receive one type of treatment only (Bonhoeer et al., 1997). Thus, as a result of the diversi cation resulting from the N management strategy, the host population can contain up to 2 types : one untreaN ted and 2 − 1 treated types all receiving dierent combinations of the treatment components. Since our model is non-spatial, it assumes that the management strategy applied will result in a well-mixed host population. We consider pathogen population to be a set of infectious particles transmitting the disease, such as spores in fungal plant diseases, virus-laden aerosols or infectious agents carried by mosquitoes. An individual pathogen can be susceptible or resistant to any component of a N -component treatment. Thus, the pathogen population can N contain up to 2 pathogen types. The initial composition of the pathogen population includes a resident pathogen type produced by infected but untreated hosts, and can include pathogen types that have already adapted to monocomponent treatments. We start studying pathogen dynamics after the rst stage of development of the epidemic, when all untreated hosts have already been infected, and the resident pathogen types have already reached a steady state with the host density. If we consider the deployment of a multicomponent treatment simultaneously with defeated treatments, we assume that all hosts carrying defeated treatments are also infected. In other words, the pathogen population starts with maximum population size for the resident pathogen type (and, if considered, adapted pathogen types) at time
t = 0.
This initial state can be the result of the two following situations :
(1) the deployment of a management strategy can precede the infection, such as the preventive vaccination of a part of the host population or the replacement of some susceptible hosts by resistant ones or (2) the strategy is deployed after the epidemic starts, such as chemical/drug treatments, vaccination or the deployment of genetically-resistant hosts. In the second case, for the sake of simplicity, we assume that the treatment immediately eliminates the infection. In both cases, it is assumed that only a part of the host population is treated. 60
2. MATERIALS AND METHODS
2.2 Transition rates Mutation and birth transition rates. An individual pathogen can duplicate itself either to produce a new individual belonging to the same pathogen type or it can mutate into a new pathogen type. Since we assume that a pathogen mutant occurs during reproduction, a mutation event is considered as the spontaneous birth of an individual pathogen. The emergence of a
i as a result of mutation depends on the mutation probabilities ancestors k of type i. Then, the mutation transition rate is X Λij (X(t)) = pki rβk Xkj (t), (4.1)
individual pathogen of all the potential
k6=i
pki is the probability that pathogen type k will mutate into pathogen type i, pii = 0, r is the pathogen growth rate, and βk is the fractional reduction of pathogen type k growth rate induced by additional mutation costs. We assume that the pathogen population undergoes one mutation per reproduction. Thus, if pathogen type i can be attained only by means of several mutations, then pki = 0, else pki = ν . Thus, P the probability that a mutation will produce pathogen type i becomes k6=i pki . We
where
assume that successive mutations decrease the pathogen growth rate in an additive
Cz (z ∈ [1, N ]) for each mutation, such that the fractional reduction of pathogen type k growth rate results PN in βk = 1 − z=1 Cz 1I{The individual k carries mutation z } , βk ∈ [0, 1]. Further, for the sake of simplicity, we assume that the mutation cost Cz is the same for all mutations z , Cz ≡ C . Thus, pathogen types dier with regard to their tness rβk , k ∈ [1, 2N ]. way Phillips (2008); Trindade et al. (2009). We de ne a cost
We de ne the birth transition rate without mutation of pathogen type type
j , λij (X(t)),
βi ,
the pathogen type size,
and the probability that no mutation will occur during a birth event,
pi =
l6=i
pil
on host
r, Xij (t),
as a product between the growth rate of the pathogen type,
its fractional reduction because of mutation cost,
P
i
1 − pi ,
where
is the probability to mutate :
λij (X(t)) = rβi (1 − pi )Xij (t).
(4.2)
Migration transition rate. Since a migration event is the transfer of an individual pathogen from host type
j
into host type
of host type
k
k,
we assume that its transition rate depends on the proportion
in the host population that has been diversi ed by a management
strategy. Thus, the migration transition rate is,
γijk (X(t)) = ξk Dik Xij (t), where
ξk
is the proportion of host type
if pathogen type
i
can infect the host
merical simulations, we use
D,
k,
k,
or
Dik = 0
simplicity, we use
ξ
P2N
k=1 ξk = 1, and Dik = D , if it cannot. Hereinafter, in nu-
in particular
as the principle descriptor of the migration process,
and we designate it the migration rate. When untreated hosts and
(4.3)
N = 1,
ξ2 = 1 − ξ1 the proportion ξ2 and 1 − ξ for ξ1 .
we have
ξ1
the proportion of
of treated hosts, but for the sake of
for
61
CHAPITRE 4. TEMPS D'ADAPTATION AUX MULTIRÉSISTANCES
Death transition rate. We assume that the number of individual pathogens can decrease as a result of competition or by migration into unsuitable treated hosts. To include the negative eect of competition on the pathogen dynamics, we use the term,
N 2 rβi (1 − pi )Xij (t) X βl Xlj (t) − 1 , ξj K β i l=1 where
K
is the maximum population size of the pathogen population ; the maximum
pathogen population size on host type
j
is
ξj K .
The competitive relationships bet-
ween j th and l th individuals are described by a generalized Lotka-Volterra equation N for 2 types. The competition intensity is determined by the ratio βl /βi . The term '−1' re ects the fact that an individual pathogen cannot compete with itself. Since
i
a migration event is modeled by the death of an individual of pathogen type host type
j,
and the birth of an individual pathogen of type
i
on host type
k,
on the
mortality resulting from migration into unsuitable treated hosts is de ned as follows, N
Xij (t)
2 X
ξm (D − Dim ),
m=1, m6=i where
D − Dim = 0
if pathogen type
i
can infect the host
cannot. Then, the death transition rate of pathogen type
N
2 X βl
m, or D − Dim = D i on host type j is
if it
N
2 X rβi (1 − pi )Xij (t) Xlj (t) − 1 +Xij (t) ξm (D −Dim ). µij (X(t)) = ξj K β i m=1, l=1
(4.4)
m6=i
Interevent time. We de ne the probabilities of a birth, mutation, migration and death event as their transition rates divided by the sum of all transition rates. Following the de nition in Allen (2003), we assume the interevent time, the time between successive events, to be an exponential random variable with parameter :
X
λij (X(t)) + Λij (X(t)) + γijk (X(t)) + µij (X(t)) .
(4.5)
ijk
2.3 Stochastic model of pathogen adaptive dynamics The transition probabilities for the stochastic process
∆t) = v|X(t) = u), u, v ∈ U ,
{X(t), t ∈ [0, ∞)}, is P(X(t+
where
X(t) = (. . . , Xij (t), . . . , Xik (t), . . . ) = (. . . , a, . . . , b, . . . ) = u and
X(t + ∆t) = (. . . , Xij (t + ∆t), . . . , Xik (t + ∆t), . . . ) = (. . . , a + m, . . . , b + n, . . . ) = v with 62
i, j, k ∈ [1, 2N ]
and
a, b, m, n ∈ {1, 2, . . .},
as follows
2. MATERIALS AND METHODS
P(X(t + ∆t) = v | X(t) = u) = (λij + Λij )∆t + o(∆t), (λik + Λik )∆t + o(∆t), γijk ∆t + o(∆t), γikj ∆t + o(∆t), µij ∆t + o(∆t), µik ∆t + o(∆t), 1 − (λij + Λij + λik + Λik + γikj + γijk + µij + µik )∆t + o(∆t), o(∆t),
if if if if if if if
(m, n) = (1, 0) (m, n) = (0, 1) (m, n) = (−1, 1) (m, n) = (1, −1) (m, n) = (−1, 0) (m, n) = (0, −1) (m, n) = (0, 0)
else (4.6)
a + m ≥ 0, b + n ≥ 0, and for ∆t su ciently small. For the sake of the simplicity of notation in (4.6), we have set transition rates, λij (X(t)) = λij , Λij (X(t)) = Λij , γijk (X(t)) = γijk , and µij (X(t)) = µij , that are de ned further by equations (4.2for
4.4). We are interested in the emergence time of a mutant pathogen that occurs on a host receiving a multicomponent treatment :
S = inf{t ≥ 0 : X2N 2N (t) > 0} , where
X2N 2N (t)
is the population size of pathogen type with
to invade hosts carrying an
N -component
(4.7)
N
mutations able
treatment. Thus, the emergence time
S
represents the time during which the multicomponent treatment is eective.
2.4 Model analysis In previous theoretical work, we analyzed the law of the emergence time of a particular mutant in a Markov chain
?. In particular, we generalized conditions on the
initial distribution under which the emergence time of a particular individual follows an exponential law. Here, to illustrate our theoretical ndings, we analyzed numerically the distribution law of the emergence time in model (1-6). Simulations showed that, depending on the model parameters and settings, the distribution law of the emergence time can be closer either to an exponential or a normal law (Supporting Information, S1). If the host population includes individuals carrying intermediate treatments, the emergence time is well distributed around its mean as a normal law. In contrast, the absence of intermediate treatments prolongs the emergence time, resulting in an exponential law. The phenomenon intensi es with the increase in the number of treatment components,
N.
Moreover, to gain a deeper understanding of how the model behaves, we carried out a global sensitivity analysis. The method used and results obtained can be found in the Supporting Information (S2). Numerical simulations were then performed to identify the conditions under which the pathogen adaptation to a multicomponent treatment can be retarded.
2.5 Simulation setup The adaptive dynamics of the pathogen population is modeled by tracking the population size of all pathogen types including the appearances and disappearances during stochastic birth and death processes. To perform numerical simulations, we 63
CHAPITRE 4. TEMPS D'ADAPTATION AUX MULTIRÉSISTANCES used a range of biologically-relevant parameter values corresponding to various diseases (Table 4.1). Sensitivity analysis showed that the eects of individual or joint variation of
K
and
ν
on the pathogen dynamics are predictable, and that their in-
crease reduces the emergence time. Thus, we xed their values for the numerical simulations. We varied the values of the other life-cycle parameters of the pathogen population and properties of the management strategies. Each simulation was run until an escape mutant emerged on a host receiving the
N -component treatment. In
total, 1734 parameter sets were tested, and for each set, 1000 simulations were run to estimate the mean emergence time. The estimation of the con dence intervals of the emergence time means showed that they were signi cantly dierent. Since both the error bars and the con dence intervals were very small, they have been omitted in the gures presenting simulation results.
The role of the proportion of the host treated in the pathogen adaptive dynamics. To study the behavior of the emergence time, we rst estimated the waiting time for the rst emergence of a mutant pathogen individual on a monocomponent treated host,
N = 1.
At time
t = 0,
the host population was split into two dif-
ferent types : untreated hosts and treated hosts, while the pathogen population at this time consisted of the resident type only. We varied the proportion of treated
Table
De nition of variables and parameters used to model pathogen adaptive dynamics. 4.1
Name
Value
Xij (t)
-
X(t)
(Xij (t))i,j∈[1,2N ]2
r D Dik
[0.3; 12]a [0.1; 0.3] 0 or D
N C βi
{1, 2, 3, 4} [0;P 0.8]b 1 − z∈i C
pki
0 or ν , −5 −3 c ν ∈ [10 P ; 10 ] l6=i pil [0; 1] [0; 1]
Description The random variable for the number of pathogen individuals of type
i
on host type
j
at time
in the pathogen population at time
t
Growth rate of pathogen population Migration rate of pathogen population
Dik = D if pathogen else Dik = 0
type
i
can infect host type
k,
Number of treatment components Mutation cost of carrying one mutation Fractional reduction due to mutation cost of the growth rate of pathogen type
pi ξj ξ K T
t
Vector random variable for the number of each type
i
Probability for a pathogen type thogen type
k
to mutate in a pa-
i
Mutation probability for pathogen type Proportion of host type
j
i
in the host population
Proportion of treated host when
N =1
10000
Maximum population size of the pathogen population
Equation (4.7)
Emergence time of an escape mutant able to infect a host individual carrying b
N -component
treatment
: Cuevas et al. (2005); Fabre et al. (2009), : Ayme et al. (2006); Carrasco et al. (2007); Labbé et al. (2009), c : Kimura (1968); Fabre et al. (2009); Sanjuán et al. (2010) a
64
2. MATERIALS AND METHODS
ξ ∈ {0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8}, the r ∈ {0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 1, 2, 3, 6, 12}, and the migration rate D ∈ {0.05, 0.75, 0.1, 0.125, 0.15, 0.175, 0.2, 0.225, 0.25, 0.275, 0.3} (Figure 4.1). We xed the mutation cost C = 0.2, the maximum pathogen population size K = 10000 −5 and the mutation rate ν = 10 . The initial population size of the resident type on the untreated hosts was set to (1 − ξ)K , while the sizes of the other types were ze-
hosts
pathogen growth rate
roed. Then, we studied the emergence time behavior when the number of treatment components was increased (not illustrated). We kept the management strategy and simulated pathogen adaptation for N ∈ {2, 3}, ve proportions of treated hosts, ξ ∈ {0.1, 0.3, 0.5, 0.7, 0.9}, the growth rate r = 0.8, the migration rate D = 0.2, the mutation cost C = 0.1, the maximum pathogen population size K = 10000, the −3 mutation rate ν = 10 , and the same initial conditions.
The eect of management strategies on the durability of the multicomponent treatment. N -component treatment on its durability, we varied the number of treatment components N ∈ {1, 2, 3, 4} for ve distinct strategies, Str ∈ {Str1, Str2, Str3, Str4, Str5}, and for three couples (r, D) ∈ {(0.3, 0.1), (0.3, 0.2), (0.8, 0.1)} (Figure 4.2). The rst management straTo study the eect of the management strategy of
tegy, Str1, splits the host population into equal proportions of a maximum number N of types, 2 (Figure 4.2A). In other words, the number of hosts receiving the multiN component treatment is reduced to 1/2 , and they are mixed with untreated hosts and hosts receiving monocomponent and intermediate treatments. It should be recalled that an intermediate treatment includes only some of the available
N
treatment
components. We then progressively modi ed the conditions under which the multicomponent treatment is used in the management strategy. First of all, in Str2 we increased the proportion of hosts treated with multicomponent treatment to
1/2
of
the host population. Next, in Str3, we assumed that monocomponent treatments had already been overcome by the pathogen. In Str4, we eliminated intermediate treatments in order to analyze their eect on the pathogen adaptation rate. Finally, in Str5, we left only untreated hosts and hosts receiving a multicomponent treatment in equal proportions. We xed the other parameter values as follows : the
C = 0.1, the maximum pathogen population size K = 10000, and the ν = 10−3 . The initial population size of the resident pathogen on the untreated hosts was set to ξ1 K for all strategies. In Str3 and Str4, the population size of already-adapted pathogen types was set to ξi K , where i is the type of host
mutation cost
mutation rate
that has received a defeated treatment.
The role of the mutation cost.
In the last part we studied the eect of the mutation cost C ∈ {0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.8, 0.9} on the emergence time at the following parameter values : the number of component treatments N = 1, the proportion of hosts treated, ξ ∈ {0.2, 0.5, 0.8}, the growth rate, r ∈ {0.3, 12}, the migration rate, D ∈ {0.05, 0.15, 0.25}, the maximum −5 pathogen population size K = 10000, and the mutation rate ν = 10 (not illustrated). The mutation cost impact C ∈ {0, 0.1, 0.2, } was also studied at the number of treatment components N ∈ {2, 3} for the treatment strategy Str ∈ {Str2, Str5}, the growth rate, r = 0.3, the migration rate, D ∈ {0.05, 0.25}, the maximum pathogen 65
CHAPITRE 4. TEMPS D'ADAPTATION AUX MULTIRÉSISTANCES population size
K = 10000,
the mutation rate
ν = 10−3 ,
and the initial population
size of the resident pathogen type on the untreated hosts was set to
ξK
(Figure 4.3).
Model implementation. We applied the Gillespie algorithm Gillespie (1977) to track the exact trajectories of the population size of pathogen types,
Xij (t), driven by the birth and death process.
Since the algorithm is computationally expensive for large populations, we used a Gillespie method up to a certain population size and then, when the population size of any pathogen type reached high values and approached its equilibrium, we used its deterministic equilibrium calculated from the corresponding system of dierential equations :
X X dXij (t) = λij + Λij − µij − γijk + γilj , dt k6=j l6=j
for all
i, j ∈ [1, 2N ]2 .
(4.8)
Indeed, it has been shown that a birth and death process converges to a continuous diusion process when the population size is high Ethier and Kurtz (2005). To test our algorithm, we compared it to some exact trajectories using Student's t-test. The model was implemented in C++ using Code Blocks and GNU GCC compiler.
Figure 4.1 Model predictions of emergence time dynamics. We assume a mana-
gement strategy that divides the host population into untreated and monocomponent treated individuals, so that the proportion of treated hosts is ξ . Here, the emergence time of an escape mutant is the time before it migrates from an untreated into a treated host. (A) Emergence time as a function of the migration rate, D, and the proportion of hosts treated, ξ . The results are based on a simulation of model equations (4.2-4.5) with the following parameter values : r = 0.3, ν = 10−5 , C = 0.2, K = 10000. (B) A simpli ed decision diagram to assist with developing management strategies in order to achieve durable pathogen control. The decision diagram sums up the emergence time functions obtained as in (A), but with a tuning growth rate, r, from 0 to 12 and D from 0.1 to 0.3. All the other parameter values are identical to those in Figure 4.1A. For any pair of pathogen parameters (r, D), the diagram depicts in green the proportions of treated hosts, ξ , that could inhibit pathogen adaptation. For instance, a pathogen with high growth and dispersal rates adapts swiftly at any proportion of the host treated, while the adaptation of a pathogen with intermediate growth and migration rates can be inhibited by either low or high proportions. (C) Emergence time decomposition. Mean times of mutation, mutant migration, and mutant emergence on a treated host as functions of the proportion of the host treated, ξ . The mutation time is the time the rst pathogen mutation occurs on an untreated host. The migration time is the time of the rst migration of the pathogen mutant from an untreated to a treated host. To reduce the calculation time, simulations were performed with the following parameter values : r = 0.8, D = 0.2, ν = 10−3 , C = 0.1, N = 1, K = 10000. In all simulations the initial population size of the resident pathogen type is X11 (0) = (1 − ξ)K and for all other types (i, j) 6= (1, 1), Xij (0) = 0. 66
2. MATERIALS AND METHODS
F
igure 4.1
67
CHAPITRE 4. TEMPS D'ADAPTATION AUX MULTIRÉSISTANCES
3 Results 3.1 Emergence time as a U-shaped function of the proportion of the host treated Numerical simulations show that in the context of a two-type host population including monocomponent, treated and untreated individuals, the emergence time
ξ
is a U-shaped function of the proportion of the hosts treated, see that at the xed value of
r,
(Figure 4.1A). We
the highest values of the emergence time function
can correspond to either low or high
ξ
values (Figure 4.1A). The impact of the pro-
portion of the host treated on the emergence time depends on both the migration,
D,
and growth,
r,
rates of the pathogen population. Figure 4.1B summarizes the
responses of the emergence time to the variation of
and
ξ.
r
ξ > 0.7
proportions of the hosts were treated. However, when
and
high value,
D,
r, D
tions of
At most combina-
the emergence time is longer when either low,
D > 0.1,
and
r
are low,
r < 0.5,
D
ξ < 0.3,
has a medium or
the emergence of an escape mutant
can be impeded only by treating high proportions of the host. For low high
or high,
D < 0.1, and
r > 1 values, small proportions provide a better control of emergence, whereas D > 0.2, coupled with high r > 1, at any proportion the emergence time is
for high
short and we cannot therefore impede rapid pathogen adaptation. If treated hosts are subjected to a multicomponent treatment, the emergence time keeps its U-shape versus
ξ,
but an increase in the component number prolongs the emergence time.
Figure 4.2 Emergence time as a function of the number of treatment compo-
nents (N ) for ve dierent management strategies, Str1, . . . , Str5. Pie charts (A) depict
the composition of a diversi ed host population by the deployment of a three-component treatment (N = 3) : each color corresponds to a host type listed below, and the proportion of each host type corresponds to a pie sector. Host type S includes untreated hosts, types R1, R2, R3 and R1, R2, R3 - hosts receiving dierent monocomponent treatments, host types R1R2, R1R3, R2R3 receiving dierent intermediate treatments, and type R1R2R3 consists of hosts receiving a three-component treatment. Host types with italic and underline names receive defeated treatments that have already been overcome. For the detailed description of the management strategies, see the text in Materials and Methods section. We used the same deployment principle for the N -component treatment, N ∈ {1, . . . , 4}. In (B), the pathogen has low growth and migration rates, r = 0.3 and D = 0.1. Emergence time takes high values for Str = 4 and N = 4, S4,4 = 13764.3, and for Str = 5 and N = 3, S5,3 = 12372.7. In (C), the pathogen has a low growth rate and a medium migration rate, r = 0.3 and D = 0.2. S4,4 = 4721.4 and S5,3 = 9440.18 are the highest values of the emergence time. In (D), the pathogen has a medium growth rate and a low migration rate, r = 0.8 and D = 0.1. S4,4 = 9863.58 and S5,3 = 8451.13 are the highest values of the emergence time. In (A-C), the other parameters are ν = 10−3 , K = 10000 and C = 0.1. In Str1, Str2 and Str5, the initial population size of the resident pathogen type is X11 (0) = (1 − ξ)K and for all other types (i, j) 6= (1, 1), Xij (0) = 0. In Str3 and Str4, X11 (0) = (1 − ξ)K , Xkk (0) = ξi K where k corresponds to a host type treated with a monocomponent treatment, and for all other types (i, j) 6= (1, 1) and (i, j) 6= (k, k) , Xij (0) = 0. 68
3. RESULTS
F
igure 4.2
69
CHAPITRE 4. TEMPS D'ADAPTATION AUX MULTIRÉSISTANCES In contrast to the impact of migration and growth rates on the emergence time, the
K , aects only the values of the emergence time increase in K speeds up the pathogen adaptation.
maximum pathogen population size, function, but not its shape. An
Our model also demonstrates how mutation and migration processes drive the emergence time (Figure 4.1C). The proportion of hosts treated, importance of each process in pathogen adaptation. When mutation is short and the time to migration is long. As
ξ
ξ
ξ,
determines the
is small, the time to
increases, the mutation
time grows, while the migration time decreases. If small proportions of the hosts are treated, the emergence time is the sum of the mutation time and the migration time, whereas for high proportions the emergence time is greater than this sum.
3.2 Management strategies and the durability of the multicomponent treatment We then varied the treatment strategy and the values of pathogen life-cycle parameters to three pairs of the growth and migration rates and four dierent numbers of treatment components
N ∈ {1, 2, 3, 4}.
To investigate the impact of the manage-
ment strategy on the durability of the multicomponent treatment, we considered ve distinct management strategies,
{Str1,
Str2, Str3, Str4, Str5}, that split the host po-
pulation into dierent proportions of various types,
ξj
(Figure 4.2A). The strategies
were designed to illustrate the eect of intermediate treatments and the presence of already defeated treatments on the durability of
N -component
treatment. We
assume that this treatment can either be deployed alone or used simultaneously with other treatments involving various combinations of the same components (Figure 4.2A). Thus, a management strategy can deploy a with monocomponent treatments, combinations of
2
to
N −1
N -component
treatment
N = 1, and various intermediate treatments with
components. Figure 4.2 shows that the emergence time
increases with the number of components in a treatment. Interestingly, the deployment mode of a multicomponent treatment also has a major impact on the rate of pathogen adaptation. As the proportion of the hosts carrying
N -component
treat-
ment increases, the emergence time of an escape mutant increases progressively from Str1 to Str2. Nevertheless, the emergence time decreases if the pathogen has already adapted to hosts receiving monocomponent treatments, as in Str3. When there are no hosts receiving intermediate treatments, Str4, the emergence time increases if the number of components is equal to or greater than 3. Treatment strategy Str5, which only divides the host population into two types : untreated hosts and treated hosts receiving multicomponent treatment, is the most durable. The increase in the growth rate raises the probability of mutation, and thus shortens the emergence time in any strategy, especially if the pathogen has accumulated several mutations on the same hosts (Figure 4.2D). Figure 4.2C shows that the migration rate has a more complicated impact on the emergence time than the growth rate : the increase in the migration rate prolongs the emergence time if the degree of host diversi cation is high, as in strategies Str1, Str2 and Str3.
70
3. RESULTS
Impact of the mutation cost on the emergence time We nally varied the mutation cost value for two management strategies, Str2 and Str5, two migration rates and two numbers of component treatments (Figure 4.3). The model shows that an increase in the mutation cost increases the time to emergence, but that the intensity of the impact of the mutation cost depends on the migration rate (Figure 4.3A). Indeed, the higher migration rate, the slower the increase in the emergence time with the increase in mutation cost. It is easy to see from Figure 4.3A that the eect of an increase in the migration rate becomes more pronounced when the number of treatment components increases from For a monocomponent treatment,
N = 1,
N =2
to
3.
the mutation cost has almost no eect on
the emergence time at high values of the migration rate (not illustrated). However, this can be altered by the deployment mode of the multicomponent treatment. Figure 4.3B demonstrates that we can observe a delay in the emergence time at high migration rates, if the management strategy divides the host population in many types, e.g. as Str2 (Figure 4.2A). As before, the eect of an increasing migration rate intensi es with the number of treatment components.
Figure
4.3
Emergence time as a function of the mutation cost. The emer-
gence time is plotted for a two-component treatment (N = 2, green, left axis) and a threecomponent treatment (N = 3, red, right axis) at low (solid line) and high (dotted line) migration rates. (A) The management strategy splits the host population into a 1 :1 mixture of untreated and multicomponent-treatment receiving hosts (Str5, Figure 4.2A). (B) Multicomponent treatment is deployed with other treatments involving dierent combinations of the N − 1 components, so that the host type carrying the muticomponent treatment constitutes 50% of the host population, and the other host types are present in equal proportions (Str2, Figure 4.2A). In (A) and (B), we let r = 0.3, Dlow = 0.05, Dhigh = 0.25, ν = 10−3 and K = 10000. In all simulations the initial population size of the resident pathogen type is X11 (0) = (1 − ξ)K , and for all (i, j) 6= (1, 1), Xij (0) = 0. 71
CHAPITRE 4. TEMPS D'ADAPTATION AUX MULTIRÉSISTANCES
4 Discussion In this article, we have developed a stochastic framework for estimating the speed of pathogen adaptation in response to a population-wide management strategy deploying a multicomponent treatment in a host population, such as combination therapies, combination vaccines/chemicals and cultivars carrying multiple resistance genes. Our model provides a basic understanding of how life-cycle parameters of the pathogen population and controllable parameters of a management strategy aect the speed of pathogen adaptation to a multicomponent treatment. Our results reveal the importance of coupling stochastic mutation and migration processes, and illustrate how their stochasticity can alter our view of the principles of the management of the pathogen adaptive dynamics at the population level. Multi-type birth and death processes are a powerful tool for modelling adaptive pathogen dynamics, since they can easily be adapted to many biological situations by adjusting the transition rates (Allen, 2003; Novozhilov et al., 2006). This approach makes it possible to monitor the stochastic dynamics of small populations, such as an escape mutant. Moreover, the approach makes it possible to derive an analytical estimation of the emergence time (Bourget et al., 2012) to study the treatment durability. Note that the model results can be aected by transition functions. However, a comparative analysis of the impact of various transition functions on the model dynamics was beyond the scope of our study. Nevertheless, our choice of transition functions allowed us to track the pathogen adaptive dynamics using just a small number of parameters. Moreover, parameters can easily be assessed from epidemiological data on the pathogen dynamics, for instance the dynamics of its population size, pathogen dispersal, and using information about the treatment used, such as the probability that a pathogen will mutate in order to escape the treatment, and the mutation cost per mutation. Note that mutation probability and pathogen population size, should be estimated most precisely, since the model is sensitive to their variations (see Supporting Information S1). It is also known that the pattern of a spatially heterogeneous treatment can have an impact on the pathogen adaptive dynamics (Bonhoeer et al., 1997; Débarre et al., 2009; Sapoukhina et al., 2009). Since our model is non-spatial, it can only be applied when a treatment-diversi ed host population is well-mixed, and its spatial structure can be ignored. To preserve the simplicity of the model and the coherence of the results, we did not consider either compensatory mutations or recombinations that could accelerate the emergence of mutants escaping a multicomponent treatment (Handel et al., 2006; Rhodes et al., 2005; MacLean et al., 2010; Day and Gandon, 2012).
4.1 The proportion of the host treated and the speed of pathogen adaptation Our model shows that the optimum proportion of hosts treated in order to impede the adaptation of the pathogen population depends on the interplay between the intensity of pathogen reproduction and the migration processes. If both processes have high rates, then durable control is impossible, and the treatment will soon be overcome. This nding is consistent with empirical results showing that 72
4. DISCUSSION plant pathogens, such as rust and mildew, which have a high gene ow and large population size, have a long history of defeating major resistance genes and their pyramids (McDonald and Linde, 2002). If the migration rate prevails over the pathogen growth rate, then the proportion of hosts treated should be high enough to reduce the size of the resident pathogen population on the untreated hosts, and thus to reduce the probability of mutation. Conversely, when growth rate dominates over migration rate, the proportion of the host treated should be low in order to reduce the probability of migration. Overall, the proportion of hosts treated should be adjusted to control the recessive process : mutation or migration. If the two processes are equivalent, the rate of pathogen adaptation to treatment can be slowed down by treating either small or high proportions of the host. This conclusion is the same as that reached from the fundamentally dierent model of van den Bosch and Gilligan (2003), which is deterministic and it does not take the mutation cost into account. However, the extension of our model to a multicomponent treatment showed that the result can be generalised : when the number of treatment components increases, the emergence time function keeps its U-shaped form. In the context of adaptation to a multicomponent treatment, an individual pathogen has to cope with more than one mutation, which makes the emergence of an escape mutant on untreated hosts a rare event, especially when the size of the untreated host subpopulation is small. Because of the additive mutation cost, mutants do not live for long on the untreated hosts, which reduces the probability of the successive migrations onto the treated host, especially when the frequency of treated hosts is low.
To be sustainable, a treatment strategy has to control not only the spread of the epidemic, but also the adaptive dynamics of the pathogen. Theoretical studies of epidemiology and biological invasions focusing on the control of population spread demonstrate that there is a lower limit for the proportion of treated hosts that can minimize this population expansion, which is claimed to be about seventy percent (Collingham and Huntley, 2000; Otten et al., 2004; Ohtsuki and Sasaki, 2006; Suzuki and Sasaki, 2011). Our results suggest that this proportion does not oer a durable control strategy for a pathogen population with high reproduction and low migration rates, since it would simply accelerate its adaptation. Epidemiological models that ignore pathogen migration and the stochasticity of pathogen dynamics show that the optimal vaccination coverage that prevents the emergence of a drug resistant pathogen strain is about
1 − 1/R0
(Scherer and McLean, 2002), where
R0
is the basic
reproductive number. Note that this estimation includes intermediate proportions of treated hosts that, according to our results, can accelerate pathogen adaptation and thereby reduce the vaccine life span. In plant epidemiology, Ohtsuki and Sasaki (2006) concluded that if there is a high risk of the development of virulent pathogen that can infect the resistant host, the fraction of resistant crop should never exceed about twenty- ve percent for any pathogen having
R0 > 1.
Linking the characte-
ristics of the plant resistance level with the epidemic dynamics, Fabre et al. (2012) have shown that low cropping ratios of a resistant plant can prolong its durability. However, our model suggests that small fractions of the resistant crop can speed up pathogen adaptation if the pathogen population with the low growth rate is easily able to migrate. Thus, we can conclude that accounting for the stochastic migration process in modelling pathogen adaptive dynamics alters the extant criteria for the 73
CHAPITRE 4. TEMPS D'ADAPTATION AUX MULTIRÉSISTANCES critical proportion of treated hosts that could impede pathogen adaptation. Superimposing our results over epidemiology criteria suggests the conditions required for the optimum proportion of the treated hosts leading to the control of both the evolutionary and invasive dynamics of epidemics.
4.2 Deployment of a multicomponent treatment in a populationwide management strategy It is commonly thought that the number of components in a treatment has a signi cant impact on the speed of pathogen adaptation (Michea-Hamzehpour et al., 1986; Anderson et al., 1988; Hooper et al., 2000; Kelly et al., 2003). Our model shows that in fact the adaptation speed depends on a population-wide management strategy of the multicomponent treatment, i.e. on the proportion of hosts treated and on the presence of hosts receiving intermediate treatment. Intermediate treatments, including only some of the components, make it possible for an escape mutant to establish an abundant population and to accumulate the number of mutations required to overcome a multicomponent treatment. Our results demonstrate that the deployment of a purely multicomponent treatment is the most eective strategy for impeding pathogen adaptation, but if we cannot guarantee that no hosts receive intermediate treatments, it is better to deploy treatment components separately, thereby diversifying the host population. Our model suggests that if a multicomponent treatment is deployed simultaneously with treatments that have already been overcome, the adaptation rate increases greatly. Indeed, fewer mutations are needed to create an escape mutant able to invade hosts receiving the multicomponent treatment. However, deploying treatments involving three or more defeated components and their combinations can still be eective, on condition that they have been overcome independently, and if no hosts receive intermediate treatments. The absence of intermediate treatments slows down pathogen adaptation, since the pathogen has to accumulate all the necessary mutations and then migrate successfully, whereas if some hosts receive the defeated monocomponent treatment, this limits the emergence of an escape mutant. Our results explain the empirical observations of the stimulation of rapid pathogen adaptation as a result of using intermediate treatments. Despite the fact that our results correspond to instantaneous host diversi cation in response to treatment, we can draw an analogy with situations in which various treatments are deployed successively, thus diversifying the host population over time. For instance, to control
Bremia lactucae,
breeders add a new resistance gene to the lettuce cultivar after
each rather rapid breakdown of lettuce resistance by the pathogen (Michelmore and Wong, 2008). In other words, a new lettuce cultivar carrying several defeated resistance genes and one undefeated resistance gene is deployed just after a cultivar has lost its resistance. This can be viewed as corresponding to an intermediate treatment, and it allows the pathogen to overcome a new resistant cultivar by just a single mutation. Since our model links pathogen adaptive dynamics to controllable parameters of treatment strategies, it can be applied to the design of sustainable strategies for the selection and deployment of new multigene resistant plants, even if they carry defeated resistance genes. 74
4. DISCUSSION
4.3 Mutation cost and treatment durability Our model con rms the fact that the mutation cost increases the emergence time (Carriére and Tabashnik, 2001; Berkho et al., 2006; Fabre et al., 2009; MacLean et al., 2010), and that it is not the only parameter controlling the emergence of an escape mutant (Lannou and Mundt, 1997). Moreover, our model shows that a high migration rate can mitigate the impact of the mutation cost on the emergence time. Indeed, the mutation cost essentially determines the intensity of the competition between resident and mutant pathogen types on the untreated hosts. When the migration rate is high, mutants more easily escape the fate to be outcompeted by resident individuals. When the migration rate is low, the probability of escaping is low, since a mutant outcompeted by a resident type is not able to develop an abundant population to produce a migration event. Interestingly, management strategies that split up the host population into numerous types can enhance the impact of the mutation cost on the pathogen adaptation speed, even if the pathogen has a high migration rate. In the diversi ed host population, the number of suitable hosts for intermediate mutants is greatly reduced, and high migration rates increase the probability of migrating onto unsuitable hosts resulting in extinction, thereby increasing the emergence time. We conclude that we should abandon the generallyaccepted belief that mutation cost determines treatment durability (Leach et al., 2001), since, as we have seen, the biological context can greatly alter the impact of the mutation cost on the adaptation rate.
4.4 Conclusions In this paper we show that considering the interactions between two stochastic evolutionary forces, mutation and migration, can increase our understanding of the adaptation process at the population level. Since our model is appropriate for diseases with both direct and vector-borne transmission, it can be applied to designing sustainable, population-wide management strategies for a large class of harmful organisms. The model can be easily extended to the description of progressive pathogen adaptation, such as declining e cacy of imperfect vaccines or the erosion of partial cultivar resistance. Moreover, due to its simple structure, the model can be modi ed to account for the interactions between treatment components in order to study their eects on the speed of pathogen adaptation.
Acknowledgments We are very grateful to Frédéric Fabre for helpful discussions.
75
CHAPITRE 4. TEMPS D'ADAPTATION AUX MULTIRÉSISTANCES
5 Annexes 5.1 Supporting Information S1 : Emergence time law To compare the durability of the treatment strategies, it su ces to estimate the mean emergence time of a pathogen mutant dea ting the multicomponent treatment and of its variance. Nevertheless, the model and numerical simulations make it possible to obtain the distribution law of the emergence time
S
(7). The model
shows that for strategies Str5 (Figure 4.4A-C) and Str4 (not illustrated), when the number of treatment components,
N,
increases, the law of the emergence time ap-
proaches an exponential one. Conversely, when the number of treatment components is small, the law moves away from an exponential distribution and towards a normal one. In the case of strategies Str1 (Figure 4.4D-F), Str2 and Str3 (not illustrated),
S is normal. These results (r, D) = (0.3, 0.3) and (12, 0.1).
the law of
remain valid for the other parameter couples
Our results demonstrate that the law of the emergence time depends on the host population structure resulting from the treatment strategy deployed. If hosts carrying intermediate treatments are available for pathogens, the emergence time is well distributed around its mean. This can be explained by the fact that each mutation can be easily xed within the hosts receiving intermediate treatments. In contrast, in strategy Str5, the absence of intermediate treatments makes it di cult for mutations to accumulate. So even if several mutations appear, they can easily disappear, and then the mutation process has to restart in order to produce a mutant able to infect hosts receiving a multicomponent treatment. This prolongs the emergence time, leading to the exponential law. This phenomenon intensi es with the increase of the number of treatment components. Indeed, in case of strategies Str5 and Str4, the higher the number of treatment components, the closer the initial conditions are to those that result in the exponential distribution of
S.
5.2 Supporting Information S2 : Sensitivity Analysis To investigate the impact of interactions between parameters on the model behaviour and rank parameters by in uence, we conducted a variance-based global sensitivity analysis of model (1-6). We performed an analysis of variance (ANOVA)
S (7) obtained for a complete factorial design including 6 K , C , D, r, ξ ), and for the strategy Str5 with a number of component treatments N = 1. To build the complete factorial design we used two extreme va−5 −3 lues of the parameters' ranges : ν = 10 and 10 , K = 1000 and 10000, C = 0 and 0.8, D = 0.1 and 0.3, r = 0.3 and 12, and ξ = 0.2 and 0.8. Parameter ranges were 6 de ned from empirical studies (Table 4.1) or expert opinions. Thus, 2 parameter of the emergence times
parameters (ν ,
combinations were tested.
76
5. ANNEXES
Figure 4.4 Emergence time law. Cumulative distribution function of S (7) for two dierent strategies (Str5 for (A-C) and Str1 for (D-F)) in red, and cumulative distribution function of ordinary laws in green, where the parameters are set to obtain the smallest sum of squared residuals between the two functions : an exponential law with parameters λT for (A-C), and the normal law with mean µS and standard deviation σS for (D-F). The number of treatment components is as follows N = (A,D) 1, (B,E) 2 and (C,F) 3. We nd for the exponential laws λS = (A) 0.397, (B) 0.015 and (C) 0.0002, and for normal laws (µS , σS ) = (D) (2.05,1.22), (E) (14.38,3.39) and (F) (32.45,6.78). Other parameters are xed to r = 1, D = 0.2 et K = 10000.
77
CHAPITRE 4. TEMPS D'ADAPTATION AUX MULTIRÉSISTANCES To compare the contribution of the dierent parameters and their interactions to the total variability, we used sensitivity indices that can be obtained by decomposing the response variability (SST ) into factorial terms as follows (Saltelli et al., 2004; Monod et al., 2006) :
SST =
X
SSi +
i
X
SSij + · · · + SS1...6 ,
i t as a time such that X2N 2N (st ) > k k k and for all u ∈ [t; st ], X2N 2N (u) > 0 with st = +∞, if it does not exist, then the emergence time knowing xation,
Tk ,
is de ned by
Tk = inf{t ≥ 0 : X2N 2N (t) > 0 ∩ skt 6= +∞}.
(4.9)
Then, we studied the dierence between the emergence time and the emergence time knowing xation,
∆Tk = Tk − T .
Numerical simulations demonstrate that
∆Tk
is sensitive to model parameters.
In particular, the reduction of the reproduction rate increases the mean of
∆Tk .
Likewise, a growth of the number of treatment components increases the extinction probability of the mutant population and therefore -
∆Tk .
Thus, for each
k , Tk
gives a better estimation of the emergence time, taking into account the stochastic variability of the mutant population. Nevertheless, we observe that the dierence between
Tk
and
T
was caused rather by a long waiting time between an emergence
failing to x and a successful one than by a large number of failed emergence events. Thus, we conclude that
T
remains a good estimation of the emergence time of an
escape mutant even though it is slightly underestimated.
79
CHAPITRE 4. TEMPS D'ADAPTATION AUX MULTIRÉSISTANCES
80
5 Durabilité des résistances partielles
Sustainable deployment of QTLs conferring partial resistance to crops : rst lessons from a stochastic modelling par Romain BourRésultats présents dans l'article
get, Loïc Chaumont, Charles-Eric Durel et Natalia Sapoukhina, actuellement en révision. 81
CHAPITRE 5. DURABILITÉ DES RÉSISTANCES PARTIELLES Le précédent chapitre a permis d'étudier l'adaptation des pathogènes aux résistances totales. Au vu de la nature poly-génique des résistances partielles, induisant une évolution continue des traits phénotypiques des pathogènes, on ne peut pas modéliser l'adaptation des pathogènes à ce type de résistance directement par le même modèle que précédemment. Dans ce chapitre nous construisons un cadre théorique permettant de modéliser l'adaptation des pathogènes aux résistances partielles au sein d'un hôte. Pour ce faire nous avons utilisé un processus de compétition à espace d'état continu permettant de représenter le niveau d'adaptation de chaque individu de manière continue. Ce cadre théorique nous permet de suivre la vitesse d'adaptation des pathogènes en fonction de leurs traits d'histoire de vie et des eets qui leurs sont imposés par les résistances partielles. Nous suivons plus particulièrement l'évolution du taux de reproduction et de la capacité de colonisation des pathogènes, durant leur adaptation. L'analyse de ce modèle suggère que combiner des résistances quantitatives ayant un impact sur des traits d'histoire de vie diérents est durable si la restauration de ces traits est indépendante ou antagoniste. Nous montrons aussi qu'une résistance partielle réduisant la capacité des pathogènes à s'installer sur un hôte devrait toujours être associée à une résistance réduisant le taux de reproduction des pathogènes pour en assurer la durabilité. Le modèle permet aussi de montrer que dans la plupart des cas les résistances partielles sélectionnent les pathogènes qui ont la plus grande capacité de colonisation. Cette approche théorique peut aider les sélectionneurs à développer des principes d'utilisation des résistances partielles pour produire des variétés avec une résistance durable.
82
1. INTRODUCTION
Abstract •
Quantitative or partial plant disease resistance is believed to be more durable than qualitative resistance, since it exerts less selective pressure on the pathogen population. However, the process of progressive pathogen adaptation to quantitative resistance is poorly understood, which makes it di cult to predict its durability or to derive principles for its sustainable deployment. Here, we study the dynamics of pathogen adaptation in response to quantitative plant resistance aecting various pathogen life-traits.
•
We developed a stochastic model for the continuous change in a pathogen population within a quantitatively resistant host. We assumed that pathogen population can adapt to a host by the progressive restoration of one or both of the following depressed life-traits : reproduction and colonization capacity.
•
Our model suggests that combination of quantitative trait loci aecting distinct pathogen traits was durable if the restoration of repressed traits was antagonistic or independent. Otherwise, quantitative resistance that depressed pathogen reproduction alone was more durable. However, in most of the cases considered, quantitative resistance selected the individual pathogens with the greatest colonization capacity.
•
We discuss the durability of quantitative plant resistance from the viewpoint of its eects on pathogen life-traits. Our theoretical framework can help breeders to develop principles for the sustainable deployment of quantitative trait loci.
1 Introduction The use of resistant disease cultivars in agro-ecosystems has a considerable effect on the evolutionary dynamics of pathogens (McDonald and Linde, 2002). Two types of resistance have historically been distinguished : qualitative and quantitative resistance (Ainsworth, 1981). Qualitative resistance is based on gene-for-gene relationships subjected to relatively simple genetic control, and it renders a cultivar immune to disease (Flor, 1971; Dangl and Jones, 2001). The mechanisms of the rapid adaptation of the pathogen to this type of resistance, and the evolutionary consequences of its deployment, have already been studied in detail (van den Bosch and Gilligan, 2003). In contrast, the genetic mechanisms underlying progressive pathogen adaptation to quantitative plant resistance, which reduces the level of disease rather than conferring immunity (Young, 1996), are poorly understood. It has been shown that quantitative resistance in a host population can be associated with the presence of quantitative trait loci, QTLs, in its genome (Young, 1996; St.Clair, 2010). This polygenic structure can only be overcome by multiple genetic changes in the pathogen population (McDonald and Linde, 2002; Poland et al., 2009), and it can make quantitative resistance more durable (Andrivon et al., 2007). Moreover, it has been shown that quantitative resistance can depress distinct pathogen life-traits, such as the latent period, infection e ciency, lesion size or the spore production rate (Pariaud et al., 2009; Azzimonti, 2012; Lannou, 2012). However, no study, whether theoretical nor empirical, has demonstrated how restoring the various pathogen traits could drive the speed of pathogen adaptation. The lack of empirical studies can be explained by the fact that progressive adaptation by the 83
CHAPITRE 5. DURABILITÉ DES RÉSISTANCES PARTIELLES pathogen to quantitative resistance is di cult to observe. Indeed, the corresponding pathogen populations can display a distribution of pathogenicity that may vary considerably from year to year as a result of the strong genotype-by-environment interactions that occur for quantitative characters in both the plant and the pathogen (McDonald and Linde, 2002; Ca er et al., 2013). Thus, to be able to predict the durability of quantitative resistance, we need a theoretical approach to provide an explicit description of the process of the progressive pathogen adaptation driven by the stochastic restoration of depressed life-traits.
In recent years, growing attention has been paid to approaches in which epidemiology and evolutionary ecology are merged to study the evolution of plant pathogens in response to various dierent deployments of quantitative plant resistance. Using a deterministic model, Iacono et al. (2012) have shown that the increase in the proportion of hosts carrying quantitative resistance increases the gain in the duration of the healthy canopy area. They have also shown that quantitative resistance that reduces the infection e ciency gives a greater gain than quantitative resistance that reduces the sporulation rate. Theoretical approaches investigating the evolutionary consequences of partially eective (imperfect) vaccines have focused on two main questions : how an imperfect vaccine selects for pathogens that are able to evade the protective eects of the vaccine (van Boven et al., 2005), and how an imperfect vaccine causes changes in a pathogen life-history trait that aects the extent to which a pathogen harms its host (Gandon et al., 2001). van Boven et al. (2005) found that vaccination will select for pathogens that are able to evade the vaccine inside the initial genetic pool of the pathogen. Gandon et al. (2001) have shown that an imperfect vaccine leads to evolutionary changes in pathogen virulence (i.e. host mortality caused by the pathogen). Recently Gandon and Day (2007) have developed a model that enables them to predict the outcomes of competition between pathogens depending on their escape strategies. They show that dierent types of strains can arise and spread in response to vaccination. They suggest that strains should be classi ed by their life-history parameters, rather than as escape versus virulent mutants. However, none of these models has provided a realistic description of continuous pathogen adaptation within a host carrying quantitative resistance.
The objective of this paper is to study the dynamics of continuous pathogen adaptation to a quantitatively resistant host. To do this, we adapted and analyzed a stochastic model (Champagnat et al., 2006) that describes the birth, mutation, and death processes underlying the dynamics of the pathogen population. The model made it possible to track the adaptation dynamics of pathogens through the progressive stochastic changes in restoration rates mimicking the restoration of the pathogen's life-traits that have been depressed by quantitative resistance. By numerical simulations, we studied pathogen adaptation dynamics in response to diering impacts of quantitative resistance on distinct pathogen life-traits. Our model suggested that a combination of QTLs aecting distinct pathogen traits was durable, if the restoration of repressed traits was antagonistic or independent. Otherwise, quantitative resistance that depressed pathogen reproduction alone was more durable. We discuss strategies for the judicious use of quantitative trait loci in plant breeding from the viewpoint of potential pathogen adaptation. 84
2. DESCRIPTION
2 Description 2.1 Model overview Our model describes the dynamics of individual pathogens within a quantitatively resistant host. Every individual pathogen is characterized by two life-traits : reproduction, with a rate evolutionary biology,
K
r,
and colonization capacity,
K.
From the viewpoint of
is the virulence of the pathogen, which is de ned as the
damage done to the host during infection by the pathogen. However, in plant epidemiology, the term virulence is used to describe the capacity of the pathogen to infect the host (Lannou, 2012). Moreover, the host's level of resistance can determine the pathogenicity of the pathogen. The higher the level of resistance, the weaker the symptoms of infection. To avoid ambiguity with regard to the term virulence, in what follows we will use the term colonization capacity to refer to the allowable
K , of a colony founded by an individual pathogen within a host carquantitative resistance. The reproduction rate, r , and colonization capacity,
maximum size, rying
K,
may have dierent units, depending on the biological context :
•
If an individual pathogen corresponds to a disease lesion, then the reproduction rate,
r,
is the number of lesions that can be produced by a sporulating lesion,
and the colonization capacity,
K,
is the maximum number of lesions that can
be carried by the host. If the disease is described in terms of the number of surface units of infected host tissue, then
r
becomes the infected surface that
can be produced by one unit area of infected host tissue, and
K
is a lesion size
(Lannou, 2012), i.e. the maximum surface area of infected host tissue.
•
If the individual pathogen is a virus, then
K
r
is the virus replication rate, and
is the viral load.
We assume that individual pathogens infecting a susceptible host have a reproduction rate,
r, and a colonization capacity, K . If an individual pathogen interacts with
a quantitatively resistant host, its resistance depresses pathogen life-traits to some extent,
βr r ≤ r and βK K ≤ K , βr , βK ∈]0, 1]. Here, the restoration rates, βr
and
βK ,
are intrinsic descriptors of an adaptation state of each individual pathogen, since whether they are raised or lowered by stochastic mutations, they drive the restoration of the reproduction rate and colonization capacity, respectively. The emergence of new mutants diversi es the pathogen population, inducing dierences in individual life-traits and, thereby, introducing inter-species competition. Our model is an adjustment of the theoretical framework of Champagnat et al. (2006), which captures stochastic adaption dynamics in uenced by a continuous trait, as in the case of continuous pathogen adaptation to quantitative host resistance. The pathogen population evolves according to a Markov process : here the Markov property means that the dynamics of the population after time
t depends on
past information only through the current state of the population. The restoration i i i 2 rate of each individual, i, is described by a vector β (t) = (βr (t), βK (t)) ∈ X =]0; 1] , i i where βr (t) and βK (t) are the restoration rates of traits r and K at time t. The population is then characterized at any time t by the nite counting measure
νt =
I(t) X
δβ i (t) ,
i=1 85
CHAPITRE 5. DURABILITÉ DES RÉSISTANCES PARTIELLES
β i (t). νt describes the distribution of individuals over the restoration rate space at time t, where I(t) is the total number of individuals 1 I(t) alive at time t, and β (t), . . . , β (t) ∈ X denotes the individuals' restoration rate. i i For each individual pathogen with a restoration rate β (t), we de ne λ(β (t)) as the i birth rate without the mutation, µ(β (t)) as the death rate due to competition, and γ(β i (t)) as the birth rate with the mutation. We assume M (β i , dz) to be the kernel of i i i a mutation-step of an ospring with the restoration rate β + z = (βr + zr , βK + zK ), i produced by the individual with a restoration rate β . Thus, the stochastic dynamics of the restoration rate is described by a vector z = (zr , zK ) ∈ X. We assume that M (β i , dz) = 0, if β i + z ∈ / X. In other words, M (β i , dz) gives the probability that i individual i with restoration rate β mutates into an individual with a restoration i rate β + z . Thus, our demo-genetic model allows us to study how the stochastic where
δβ i (t)
is the Dirac mass at
restoration of the pathogen's life-traits aects individual birth, death, and mutation rates.
2.2 Transition functions The initial state of the adaptation process is characterized by a counting measure
ν0 ,
which gives the initial population size and the initial structure of the pathogen
population, in which individuals are classi ed by their restoration rates. Each individual has three independent, random, exponentially-distributed alarm clocks : a i i birth clock, a death clock and a mutation clock with parameters λ(β (t)), µ(β (t)), i γ(β (t)) (5.1), respectively. All exponential distributions are reset every time one i rings. If the birth clock rings rst for an individual with a restoration rate β , then a new individual with the same restoration rate appears in the population ; if the death clock rings rst, this individual dies ; and if the mutation clock rings rst, a i new individual appears with a new restoration rate β + z , randomly determined i according to a distribution law determined by M (β , dz). The three dierent jump rates driving individual adaptation dynamics are set to include competition between individuals based on the Lotka-Volterra equation :
λ(β i (t)) = βri (t)r(1 − ω) I(t) P j j (βr (t)+βK (t)) i (t)r j=1 µ(β i (t)) = ββir(t)K βri (t)+β i (t) − 1 , K K γ(β i (t)) = βri (t)rω where
(5.1)
ω
is the mutation probability. Table 5.1 summarizes the other parameters i of the model. The product of the net reproduction rate, βr (t)r , with the probability i of not mutating, (1 − ω), gives us the birth rate of an individual i, λ(β (t)), while i with the probability of mutating, ω , it gives us its mutation rate, γ(β (t)). The death rate is based on the Lotka-Volterra equation, where the competition between two individuals, i and j , is determined by the ratio between their mean restoration rates j i (βrj (t) + βK (t))/(βri (t) + βK (t)), while the maximum population size is determined i i by the net colonization capacity, βK (t)K . The term βr (t)r of the death rate leads to equal birth and death rates, when the number of individual pathogens reaches its maximum. 86
2. DESCRIPTION
Table
De nition of variables and parameters used to model pathogen continuous adaptive dynamics. 5.1
Name
Value
Description
r
{0.5, 1, 2, 3}
βri (t)
]0; 1]
K
{100, 500, 1000, 2000} ]0; 1]
Reproduction rate of resident pathogen on a suitable host Restoration rate of trait vidual
i βK (t)
X =]0; 1]2
β i (t) = ω z = (zr , zK ) M (β i , dz) b
at time
of pathogen indi-
t
Colonization capacity of a resident pathogen in a suitable host Restoration rate of trait vidual
i (t)) (βri (t), βK
i
r
i
at time
K
of pathogen indi-
t
Restoration rate of pathogen individual time
i
at
t
10−3 X
Mutation rate of a pathogen individual
-
Mutation kernel of pathogen individual
Increment of the restoration rate
{0.1, 0.2, 0.3}
i
Maximum rise or fall of the restoration rate, induced by a mutation
2.3 Mutation kernels We then studied ve dierent scenarios of pathogen adaptation each of which i is driven by dierent biologically-relevant mutation kernels M (β , dz) : (i) identical to
(r, K)-restoration
when host resistance depresses both pathogen traits,
r
and
K,
both of which can be restored simultaneously at the same restoration rate ; (ii − iii)
r-
or
K -restoration,
when only one of two life-traits of the pathogens are depres-
sed by host resistance ; (iv ) independent depresses both pathogen traits, or
K,
r
and
(r, K)-restoration,
K,
when host resistance
and each mutation will restore either
at distinct independent restoration rates ; (v ) antagonistic
r
(r, K)-restoration,
when host resistance depresses both pathogen traits, r and K , but any mutation i i that is advantageous for βr will be disadvantageous for βK and vice versa. Mutation kernel
M (β i , dz) determines the distribution law of the restoration rate
dynamics that seems to be relatively tightly distributed around the initial restoration rate (Martin and Lenormand, 2006; Sanjuán, 2010). First of all, for all the adaptation i i scenarios, we considered a uniform mutation law that truncates β +z = (βr +zr , βK + zK ) in order to keep the restoration rate within X =]0, 1]2 . Let us de ne formally a mutation kernel for ve possible adaptation scenarios : (i) Identical
(r, K)-restoration : for all individuals i at any time t, the two traits i i i have equal restoration rates, βr (t) = βK (t). In this case, for all i, vectors β i i i and z are reduced to a scalar from X =]0, 1] : β = βr = βK and z = zr = zK . Then
M (β i , dz) = where
b
1 1I[β i −b,β i +b] (z)dz, 2b
is the maximum rise and fall of the restoration rate, induced by a
mutation. 87
CHAPITRE 5. DURABILITÉ DES RÉSISTANCES PARTIELLES
− iii) r- or K -restoration : for all individuals i, βri i (or βr = 1). Then
(ii
M (β i , dz) =
i i βK ) varies, and βK = 1
1 1I[β i −b,β i +b] (zr )(dzr ) × δβ i (dzK ), r K 2b r
or
M (β i , dz) = δβri (dzr ) × (iv ) Independent
(or
1 i 1I i (zK )(dzK ), 2b [βK −b,βK +b]
(r, K)-restoration
: for all individuals
respectively.
i, βri
and
i βK
vary inde-
pendently, then
M (β i , z)dz =
1 1 i 1I[β i −b,β i +b] (zr )(dzr ) × 1I i (zK )(dzK ). r r 2b 2b [βK −b,βK +b]
i (r, K)-restoration : for all individuals i, βri and βK are strongly i i interdependent. With a probability 1/2 we chose zr uniformly in [βr −b, βr +b], and we xed zK = −zr /2, and with a probability 1/2 we chose zK uniformly in i i [βK − b, βK + b] and we xed zr = −zK /2. Formally, M (β i , dz) is the uniform
(v ) Antagonistic
probability measure of the set :
zr {(zr , zK ) : zK = − , zr ∈ [βri − b, βri + b]} 2 zK i i − b, βK + b]}. ∪ {(zr , zK ) : zr = − , zK ∈ [βK 2 To test the model's sensitivity to mutation laws, we considered two other stochasi i tic laws for adaptation driven by identical (r, K)-restoration, that is β = βr (t) = i βK (t), z = zr = zK and X =]0, 1] : • a truncated normal law, such as M (β i , dz) = N (β i , b)dz ;
•
a truncated uniform scaling law representing a situation when at the beginning of the process individual pathogens are poorly adapted and so most mutations are advantageous, but then, when the individuals have almost completely adapted, advantageous mutations become uncommon, as observed in Novella et al. (1995). Then,
M (β i , dz) = U[−2b(1.1−β i ),2b(1.1−β i )] dz.
2.4 Model implementation ν0 consisted β = βr = βK . We
At the beginning of the adaptation process, thogens with the same restoration rate
of 10 individual paassumed that these
individuals interacted with a host carrying quantitative resistance, thus for depressed traits
β = 0.2
and for non-depressed traits -
β =1
at
t = 0.
The established
initial condition corresponds to a primary infection of a quantitatively-resistant host by a single pathogen strain. To study the adaptation speed, 1000 simulations were run for every parameter set, and the dynamics of the mean restoration rate of the population were followed
¯ =( β(t)
I(t) X i=1
88
βri (t)/I(t),
I(t) X i=1
i βK (t)/I(t)).
3. RESULTS
1.1T ,
A simulation stopped when its time reached
where
T
was the rst time
when the mean restoration rate of one of the depressed traits reached
0.9.
We applied the Gillespie algorithm (Gillespie, 1977) to track the exact trajectories of the Markov chain, and the model was implemented in C++ using Code Blocks and a GNU GCC compiler. To perform numerical simulations, we used a range of parameters sweeping a large spectrum of biological situations. We studied the speed of the adaptation process in the ve adaptation scenarios with the following parameter values
r = 1, K = 1000
and
b = 0.2.
To check the robustness of the
results obtained, we performed numerical simulations where we varied the mutation
(r, K)-restoration with r were varied in {0.5, 1, 2, 3}, for each xed colonization capacity, K ∈ {100, 500, 1000, 2000} and b taking values in {0.1, 0.2, 0.3}. We also examined model behavior for two pairs of r and K : r = 0.5 and K = 2000, and r = 2 and K = 500 (not illustrated). We tested the normal truncated law and a uniform scaling law with r = 1, K = 1000 and b = 0.2. law and values of the
r, K
and
b
parameters. With identical
a truncated uniform law as the mutation kernel,
3 Results 3.1 Pathogen progressive adaptation by the restoration of its life-traits Let us recall that to study the speed of pathogen adaptation to a partially resistant host population, we considered ve scenarios to see how the pathogen
(r, K)-restoration, r- and K -restoration, independent (r, K)antagonistic (r, K)-restoration. Numerical simulations showed that
would adapt : identical restoration and
the dynamics of the mean restoration rate, and the growth of the mean population size of the pathogen population were increasing sigmoid functions for every adaptation scenario (Fig. 5.1). If the pathogen adapts to a quantitative resistance by the restoration of its colonization capacity,
K,
the adaptation will proceed at the
highest speed. Moreover, the establishment stage is very short, and the dynamics of the mean restoration rate soon becomes a quasi-linear function (Fig. 5.1A). In this situation, the growth of the mean size also occurs quickly, but the mean population size is higher at the end of the adaptation in the
r-restoration
case (Fig. 5.1B). The
lowest adaptation speed and mean population size growth correspond to adaptation by the restoration of both
r
and
K
traits with antagonistic rates. The curves
of the dynamics of the mean restoration rates corresponding to the cases of identical
(r, K)-restoration,
and
r-restoration,
and the restoration of both traits with
independent rates are located between the extreme curves in decreasing order of the adaptation speed. Surprisingly, the speed of the adaptation by identical restoration exceeds that by
r-restoration.
Apart from
r-restoration,
(r, K)-
the growth of
the mean size of the pathogen population is of the same order, since it corresponds to the growth of the adaptation curves of the colonization capacity (Fig. 5.1B). Note
(r, K)-restoration with independent or antagonistic restoration rates is driven by the restoration of r -trait at the beginning of the process (Fig. 5.1A), and subsequently by the restoration of the K -trait. In the case of antagonistic restoration that
rates, the restoration process of the reproduction rate is much slower. 89
CHAPITRE 5. DURABILITÉ DES RÉSISTANCES PARTIELLES
Figure
5.1 Evolution of traits in ve scenarios of pathogen adaptation to quantitative resistance. A continuous adaptation process is described in terms of the
dynamics of restoration rates (A) and of the total size of the pathogen population (B). In (A), unbroken curves represent the dynamics of the restoration rate of the pathogen's colonization capacity, βK , dashed curves - the dynamics of the restoration rate of the pathogen's reproduction, βr , and dotted curves - the dynamics of both traits when their restoration rates are equal, β = βr = βK . The dierent colors represent the adaptation scenarios generated by dierent quantitative resistance characteristics. Other parameters : r = 1, b = 0.2, K = 1000.
90
4. DISCUSSION
3.2 The impact of model parameters on adaptation by the identical (r, K)-restoration r, K , and b on the adaptation (r, K)-restoration. Numerical simulations sho-
First, we studied the impact of three parameters, process that resulted from identical
wed that the dynamics of the mean restoration rate retains its sigmoid shape for any parameter values (Fig. 5.2A-C). The higher the values of
r, K ,
or
b,
the faster the
growth of the mean restoration rate, which implies rapid pathogen adaptation. In contrast to
r
and
b,
the increase in the colonization capacity values has saturating
eect on the speed of pathogen adaptation (Fig. 5.2B).
K
values above a certain
threshold have a negligible impact on the speed of adaptation. Analysis of the eects of the mutation laws on the adaptation process demonstrated that for each of the laws considered, the dynamics of the mean restoration rate continues to increase, while it changes in shape from the sigmoid curve obtained for normal and truncated uniform laws to the concave shape obtained for a uniform scaling law (Fig. 5.2D). Compared to uniform laws, a normal distribution of mutation greatly accelerates the adaptation process.
4 Discussion In this article, we describe the development of a stochastic framework for studying the speed of pathogen adaptation to quantitative plant resistance. The model allows us to provide some general guidance about how to manage quantitative resistance so as to increase its durability. In particular, we show that in order to decelerate the pathogen's progressive adaptation, QTLs that decrease the pathogen's ability to colonize its host must be combined with QTLs that decrease its rate of reproduction.
4.1 Sustainable use of QTLs that confer quantitative resistance to cultivars The shape of the adaptation curve is crucial for predicting the durability of the quantitative resistance, since it allows us to predict the speed of the adaptation process. Novella et al. (1995) showed that the tness of RNA viruses increases exponentially. Nevertheless, it has been shown that the experimental method used did not re ect the epidemiological aspects of parasite evolution, since it did not consider the transmission process (Ebert, 1998). Our model predicts that the progressive pathogen adaptation is an S-shaped function with establishment, growth, and saturation stages. The growth stage corresponds to the growth of the eective population size. Indeed, as the number of individual pathogens increases, the number of emerging pathogen mutants with a restored trait increases, which speeds up the adaptation process, as pointed out by Ebert (1998). The saturation stage, which corresponds to the deceleration of the adaptation process, occurs when the adaptation is no longer driven by bene cial mutations, but rather by the selection of the individual pathogens with the highest restoration rates. Moreover, the higher the mean restoration 91
CHAPITRE 5. DURABILITÉ DES RÉSISTANCES PARTIELLES
Figure 5.2 The impact of the model parameters on the dynamics of adaptation driven by identical (r, K )-restoration. (A) Impact of dierences in the repro-
duction rate, r, on the adaptation dynamics. Other parameters : βr = βK , K = 1000, b = 0.2, M (β, dz) is a truncated uniform law ; (B) Impact of dierences in the pathogen's colonization capacity, K , on the adaption dynamics. Other parameters : βr = βK , r = 1, b = 0.2, M (β, dz) is a truncated uniform law ; (C) Impact of dierences in the uniform law boundaries, b, on the adaptation dynamics. Other parameters : βr = βK , r = 1, K = 1000, M (β, dz) is a truncated uniform law ; (D) Impact of dierences in the mutation kernel, M (β, dz), on the adaption dynamics. Other parameters : βr = βK , r = 1, K = 1000, b = 0.2.
92
4. DISCUSSION rate, the harder it is for a bene cial mutant to be xed within the pathogen population. In our model, transmission is not considered either, but the limitation of the restoration rate to a value of less than one can explain the saturation that occurs following exponential growth and that results in an S-shape function. To validate the shape of the theoretical adaptation curve we need experimental data for the long-term dynamics of pathogen tness, or for the evolution of a pathogen life-trait.
Moreover, we showed that the restoration rate dynamics are slower when partially resistant cultivars control only the pathogen's reproduction than when they reduce both the pathogen's reproduction rate and its colonization capacity, if the adaptation of both traits proceeds at the same speed. This nding can be explained by the level of selection in a pathogen population. When the partial resistance reduces only the pathogen's reproduction rate, individual pathogens can easily colonize a host. Conversely, when partial resistance of the host reduces both the pathogen's reproduction rate and its colonization capacity, individual pathogens compete with one another within a host, leading to strong selection for better adapted individual pathogens and acceleration of the adaptation process. Nevertheless, if the resistance aects only the pathogen's reproduction, the pathogen is still easily able to colonize its host. This soon renders the resistance ineective in limiting the pathogen invasion.
Our model suggests that the most durable combinations of QTLs are those that induce an antagonistic or an independent restoration of repressed traits. This nding con rms the hypotheses of Pariaud et al. (2009), suggesting that antagonistic restoration might constrain the pathogen adaptation to quantitative trait loci, since they apply divergent selective pressures to the pathogen population. Recent empirical studies have demonstrated the existence of independent and antagonistic restoration of depressed pathogen traits in an adaptation process (Azzimonti, 2012; Azzimonti et al., 2013). Thus, our theoretical results can be tested and exploited in quantitative plant resistance breeding strategies.
The model shows that if a pathogen adapts, then the individuals with the highest colonization capacity will eventually be selected despite the fact that individuals with the highest reproduction rate have a selective advantage at the beginning of the adaptation process. This nding is consistent with ndings of theoretical studies that have revealed that imperfect vaccines selected pathogens with higher levels of intrinsic virulence, as measured from the host mortality induced (Gandon et al., 2001; Massad et al., 2006). It is also consistent with empirical studies that have shown an increase in the severity of the disease induced by pathogens in partiallyresistant cultivars in plant epidemiology (Cowger and Mundt, 2002; Ca er et al., 2013). At the beginning of the infection process, the population is small compared to its colonization capacity. Thus, the population size grows until it reaches the
βr have a βK ensures
maximum allowable capacity. During this phase, pathogens with a higher selective advantage, because they produce more ospring. The increase in
that they have more ospring, since new regions of the host become available. This is why there is strong selection for individual pathogens with a high colonization capacity during the second phase of the adaptation process.
93
CHAPITRE 5. DURABILITÉ DES RÉSISTANCES PARTIELLES We showed that the quick pathogen adaptation can be explained by the simultaneous restoration of both traits, if the pathogen population has a high reproduction rate, and mutations follow the normal law with a high deviation. Previous studies have shown that impact of mutations on individual tness in a speci c environment can be described by some particular statistical functions (Martin and Lenormand, 2006; Sanjuán, 2010). These functions look like normal laws for various species, e.g.
Drosophila melanogaster, Caerorhabditis elegans, Saccharomyces cervisiae or Cryptococcus neoformans (Martin and Lenormand, 2006), but are more complicated for viruses, with functions somewhere between normal and uniform laws (Sanjuán, 2010). Our model shows that normal mutation law results in faster adaptation to an unfavorable environment than uniform laws, since the distribution tails of a normal law allow, albeit with a low probability, mutations with a strong eect to occur. Nevertheless, these two laws lead to adaptation curves with the same shape, which can be explained by the symmetry of these laws and their constant parameters. The uniform law considered with scaling boundaries leads to deceleration of the adaptation process as shown in Novella et al. (1995).
4.2 The robustness of the proposed stochastic approach for modeling the progressive adaptation of pathogens The birth and death processes are powerful tools for modeling the adaption dynamics of pathogens, since they can easily be adapted to many biological situations by adjusting the transition rates (Allen, 2003; Novozhilov et al., 2006). Their extension to an in nite state space, makes it possible to model life history-trait evolution (Champagnat et al., 2006). This approach allows us to monitor the stochastic dynamics of mutants, and then to follow the evolution of pathogen traits, even if the genetic mechanisms underlying adaptation process are poorly understood. Note that the results of the model can be aected by transition functions. However, a comparative analysis of the impact of various transition functions on the dynamics of the model fell outside the scope of our study. To preserve the simplicity of the model, we did not explicitly consider recombination between dierent pathogen strains. Nevertheless, since our mutations were modeled by changes in the restoration rate, they can also be considered to be an implicit recombination. Rouzine et al. (2008) showed that the restoration rate rises logarithmically with the size of the population until it becomes extremely large. This can be explained by the fact that a bene cial mutation may not go on to be xed, because of interference with another mutation with a greater bene cial eect that arises either shortly before or shortly after the rst mutation (Barton, 1995). Our model con rms that if the colonization capacity of the pathogen increases, the adaptation speed does not increase proportionally, but logarithmically. Moreover, the model con rms ndings reporting that a mutation with a stronger eect, i.e. which corresponds to the extension of the boundaries of the mutation law in our model, produces an overall reduction in the adaptation time (Metzgar and Wills, 2000). Finally, the model con rms the intuitive assumption that antagonistic restoration of two traits would decelerate the adaptation process. Analysis of the model showed that an increase in the pathogen's reproduction rate or in its colonization capacity will increase the 94
4. DISCUSSION adaptation speed in ve of the adaptation scenarios considered, but will not change the order of the adaptation curves. Thus, we can conclude that the model's behavior is robust, and that the conclusions drawn about how to manage the progressive adaptation of pathogens are credible.
4.3 Conclusion Using a stochastic model, we studied the durability of quantitative plant resistance from the viewpoint of its eects on the life traits of the pathogen. Our theoretical framework can help breeders to develop principles for the sustainable deployment of quantitative trait loci. In particular, the model suggests that in order to slow down the pathogen's progressive adaptation, QTLs should target pathogen traits that evolve antagonistically. Moreover, QTLs that decrease the pathogen's colonization capacity must be coupled with QTLs that decrease the pathogen's reproduction rate. Our model can also be applied to any situation in which individuals evolve continuously in order to adapt to an environment that has depressed their tness as a result, for example, of global climate change (Homann and Sgro, 2011).
95
CHAPITRE 5. DURABILITÉ DES RÉSISTANCES PARTIELLES
5 Annexe Pathogen population diversity To describe the evolution of genetic composition of the pathogen population during its adaptation to partial resistance, we use the number of dierent pathogen strains,
S,
and the ratio between the Shannon index and the maximum Shannon
index. The Shannon index is de ned by
H=−
S X
pj ln(pj )
j=1 where
pj
is the proportion of
j th
strain in the pathogen population. The Shannon
index takes maximum value when all strains are equally common,
Hmax = ln(S).
Thus, when the ratio
H/Hmax
is close to
1,
pi = 1/S ,
then
pathogen strains are
relatively well distributed in the population, and conversely when the ratio is close to
0,
one strain invades the population.
The gure 5.3A shows that, at the beginning, the number of dierent strains increases, and then decreases when the restoration rate
β
approaches
1. We can see,
in the gure 5.3B, that during the adaptation, the dierent pathogen strains cohabit more and more until one strain starts to invade the population. We have shown that either the pathogen population size or the pathogens reproduction rate, or both simultaneously, increase during the adaptation, that results in an intensive generation of new mutants. This explains the growth of the number of distinct pathogen strains during the rst part of the adaptation. The increase of the Shannon index reveals that the mutation-selection interplay is in favour of mutations, explaining the coexistence of dierent strains in the population. In the second part of the adaptation, when the restoration rate is close to
1, the number of strains
and the Shannon index decrease. This implies that mutants disappear quickly, since mutations are more often negative and the strain with the highest restoration rate invades the pathogen population.
96
5. ANNEXE
Figure 5.3 Pathogen population diversity. (A) Dynamics of the number of pathogen
strains, S , in the population. (B) Dynamics of the Shannon index (H ) divided by the maximum Shannon index (ln(S)). The dierent colors represent the adaptation scenarios generated by dierent quantitative resistance characteristics. Other parameters : r = 1, b = 0.2, K = 1000 with a truncated uniform mutation law.
97
CHAPITRE 5. DURABILITÉ DES RÉSISTANCES PARTIELLES
98
6 Discussion
99
CHAPITRE 6. DISCUSSION
1 Discussion L'objectif de cette thèse est d'étudier l'impact des résistances génétiques sur la vitesse d'adaptation des pathogènes. Pour cela nous avons construit et analysé des modèles basés sur les processus de Markov nous permettant d'obtenir des résultats théoriques mais aussi appliqués spéci quement aux résistances totales et partielles. La première partie de la thèse analyse la loi du temps d'atteinte de domaines quelconques par des chaînes de Markov en temps continu. Nous élargissons les conditions initiales connues sous lesquelles le temps d'atteinte d'un sous ensemble particulier suit une loi exponentielle. Ces résultats ont un grand intérêt, notamment pour l'estimation du temps d'apparition d'un mutant contournant la résistance d'un hôte. La seconde partie de cette thèse se concentre sur la mise en place d'un modèle, basé sur les processus de compétition, pour la dynamique d'adaptation des pathogènes, face à une ou plusieurs résistances totales. Nous montrons alors sous quelles conditions les pathogènes peuvent s'adapter rapidement aux hôtes portant plusieurs résistances totales et faisant partie d'une stratégie de diversi cation. La dernière partie concerne un modèle basé sur les processus de naissance et mort à espace d'états continus, mais décrivant l'adaptation progressive des pathogènes aux résistances partielles au sein d'un hôte. Nous montrons nalement quelles combinaisons de résistances partielles sont intéressantes pour ralentir l'adaptation des pathogènes.
1.1 Intérêt de l'approche utilisée Dans la littérature, mis à part quelques exemples récents (Komarova and Wodarz, 2005; Champagnat et al., 2006), les processus de naissance et mort ont surtout été utilisés pour l'étude de l'extinction d'une population plutôt que pour son adaptation (Nåsell, 2001; Cattiaux et al., 2009; Cattiaux and Méléard, 2010). On a construit, dans cette thèse, un cadre théorique stochastique pour analyser l'adaptation d'une population de pathogènes aux hôtes génétiquement résistants. Son utilisation dans ce domaine, a un principal intérêt qui est de pouvoir prendre en compte simultanément les trois hypothèses suivantes : la stochasticité, les traits d'histoire de vie des pathogènes et les stratégies d'utilisation des résistances génétiques et d'estimer la vitesse d'adaptation. La stochasticité est directement engendrée par le choix des outils de modélisation et les stratégies de déploiement des résistances, en termes de proportion des diérents hôtes dans la culture, peuvent être prises en compte via la dimension du processus de compétition. Les traits d'histoire de vie peuvent, quant à eux, être intégrés dans les fonctions de transition du modèle, qui vont déterminer les probabilités de naissance, de mort et de mutation des pathogènes. Il est, en eet, possible d'adapter ces taux pour représenter diverses situations biologiques. Dans les chapitres 4 et 5 nous avons basé ces taux de transition sur les équations de Lotka-Volterra nous permettant de modéliser, avec un petit nombre de paramètres, une dynamique réaliste prenant en compte la compétition entre les pathogènes. Ce faible nombre de paramètres nous a permis d'étudier leurs impacts sur la vitesse d'adaptation des pathogènes. Il aurait été possible de prendre des taux de transition plus élaborés, mais cela aurait complexi é le modèle et peut être l'interprétation des résultats. Ce choix se pose sur le concept de parcimonie : le modèle le plus approprié est celui qui nécessite le moins 100
1. DISCUSSION d'hypothèses tout en restant pertinent. La structure du processus stochastique développé dans le chapitre 5, permet en plus de modéliser l'adaptation continue par l'évolution des traits d'histoire de vie et par conséquent d'établir la relation récursive entre les mécanismes d'adaptation et la dynamique démographique de population. Cela permet de saisir le phénomène d'accélération d'adaptation qui peut être observé, par exemple, durant l'adaptation des pathogènes aux résistances partielles.
Une limite actuelle à l'utilisation des modèles stochastiques est le faible nombre de méthodes qui permettent de les résoudre analytiquement. Néanmoins, l'augmentation d'études stochastiques en mathématiques appliquées tend à pallier à cette limite. Nous montrons par exemple dans le chapitre 3 que sous certaines conditions il est possible d'obtenir la loi du temps d'émergence d'un mutant. Bien que l'application de ces résultats à des situations biologiques concrètes reste encore restreinte (voir tout de même l'exemple de la partie 3.2 du chapitre 3 et Champagnat et al. (2006)), elle permet d'avoir des résultats statistiques complets et explicites. De plus, ces résultats théoriques sont généraux quels que soient les taux de transition ou la dimension choisie pour le processus. La simulation des processus stochastiques via des algorithmes modélisant des trajectoires exactes, permet tout de même d'obtenir des résultats complets dans toutes les situations (chapitres 4 et 5). Néanmoins, leur temps de simulation est supérieur à celui des modèles déterministes car il nécessite le tirage de nombres aléatoires coûteux en temps de calcul (Meng et al., 2004).
La prise de conscience de l'intérêt de modéliser certains phénomènes biologiques via des processus stochastiques incite grandement au développement d'outils théoriques. Ainsi l'intérêt des biologistes pour comprendre le rôle des phénomènes aléatoires, le développement des modèles mathématiques et l'augmentation de la puissance de calcul de ces dernières années, intensi ent l'application des modèles stochastiques aux problèmes biologiques comme ceux de l'adaptation des pathogènes aux résistances génétiques.
1.2 L'importance de la stochasticité Un des gros apports de l'utilisation des processus de naissance et mort dans la compréhension des phénomènes d'adaptation est la stochasticité. En eet, il semble évident qu'un certain nombre de processus évolutifs sont mieux représentés via des approches stochastiques (Lenormand et al., 2009), tels que les phénomènes aléatoires ou rares (Allen, 2003). On retrouve par exemple, les mutations qui apparaissent rarement et aléatoirement et qui jouent un rôle primordial dans les processus d'adaptation en créant de la diversité génétique dans les populations ; les migrations, nécessaires à l'invasion d'hôtes résistants par des pathogènes virulents, qui se font aléatoirement entre deux hôtes ; et aussi, la stochasticité démographique, qui a toute son importance dans la survie des populations émergentes de mutants. Les modèles développés durant cette thèse permettent de con rmer l'importance du rôle de la stochasticité de mutation, de migration et de la dynamique démographique mais aussi de montrer que sa considération permet d'estimer convenablement la vitesse d'adaptation des pathogènes aux résistances génétiques des plantes.
101
CHAPITRE 6. DISCUSSION Le rôle important de la stochasticité des mutations s'exprime notamment dans l'accumulation nécessaire de mutations par un pathogène pour pouvoir contourner une résistance. Cela a été montré dans l'adaptation des cellules cancéreuses aux traitements chimiothérapeutiques, la probabilité d'une accumulation de plusieurs mutations au sein d'une cellule cancéreuse diminue quand le nombre de mutations augmente, spéci quement lorsqu'il y a un coût à chaque mutation (Komarova et al., 2009). Dans le cas des pathogènes, le chapitre 4 nous montre que les phénomènes sont similaires, plus le nombre de mutations nécessaires est grand, et plus le temps moyen d'apparition d'un pathogène multivirulent est long. Cela est ampli é quand les mutations réduisent la tness du pathogène par rapport aux pathogènes avirulents. En eet, la compétition a tendance à sélectionner les pathogènes avirulents et ainsi à limiter la taille de la population de pathogènes virulents. La probabilité qu'un pathogène virulent ait une autre mutation est donc plus faible. Le chapitre 5 montre, à l'inverse, que l'accumulation de mutations stochastiques peut se faire rapidement, si elle augmente directement la tness du pathogène. En eet dans ce cas, le pathogène mutant envahit la population et donc la probabilité qu'un de ces mutants gagne une nouvelle mutation est forte à cause de la grande taille de population. Dans ce cas, on voit même que l'accumulation de mutations peut s'accélérer si chaque mutation xée augmente les capacités de reproduction et d'envahissement du pathogène. Il est donc clair que la probabilité d'apparition d'une mutation et les caractéristiques de l'individu sur lequel elle va apparaitre sont déterminantes pour la dynamique adaptative du pathogène.
Le chapitre 4 nous permet aussi de relever le rôle principal des interactions entre migration stochastique et stochasticité démographique dans le processus d'adaptation. En eet, les mutants apparaissent sur un hôte puis, pour survivre, doivent migrer vers un autre hôte pour lequel ils sont plus adaptés. La réussite de cette migration va dépendre de l'accessibilité de ces hôtes. Si la migration ne se produit pas rapidement, alors il est possible que la colonie de mutants, en compétition avec les autres pathogènes, disparaisse. On comprend ainsi que le fait que la migration ne soit pas déterministe rend nécessaire l'apparition de mutants à plusieurs reprises avant qu'un des mutants migre sur un milieu favorable. Nous con rmons ainsi l'importance de la relation migration-sélection dans les processus d'adaptation soulignée par Rice and Papadopoulos (2009). De plus, le maintien de petites colonies de mutants avant migration ou envahissement dépend aussi de la stochasticité démographique. L'importance de la stochasticité démographique dans la dynamique de population a été mise en évidence par des études théoriques (Lande, 1993, 1998). Les modèles développés dans les chapitres 4 et 5 permettent d'estimer le temps d'adaptation en prenant en compte l'eet de cette stochasticité. Par exemple, dans l'annexe du chapitre 4, on montre l'impact de la stochasticité démographique sur la survie d'un pathogène virulent, migrant sur un hôte résistant. On a ainsi pu souligner que si les pathogènes ont un taux de reproduction faible l'impact de la stochasticité démographique devient non négligeable. 102
1. DISCUSSION
1.3 L'évolution des traits d'histoire de vie Les avantages et la généricité de nos modèles nous permettent de conclure sur des eets universels des traits d'histoire de vie sur la vitesse d'adaptation et con rme par la même occasion leur importance dans la dynamique adaptative (Ribeiro and Bonhoeer, 2000; McDonald and Linde, 2002; Komarova and Wodarz, 2005; van den Bosch et al., 2006). Nous avons ainsi pu montrer comment les diérents traits d'histoire de vie contribuent à l'adaptation mais aussi comment il est possible de les intégrer dans un modèle stochastique. Nous trouvons aussi que l'adaptation des pathogènes aux résistances partielles, via l'évolution de leurs traits d'histoire de vie, se fait en priorité grâce à l'augmentation de leurs capacités de colonisation. Des études antérieures ont montré que lorsqu'une population est dans un environnement défavorable et a besoin de s'y adapter, il pouvait y avoir une sélection des individus avec un taux de mutation élevé (Kimura, 1967; Leigh, 1970; M'Gonigle et al., 2009). Nous montrons en plus que cette sélection n'est pas nécessairement prioritaire. En eet, dans notre modèle le trait le plus sélectionné est la capacité de colonisation des pathogènes et non leur taux de reproduction qui augmenterait leur fréquence de mutation. Néanmoins, la croissance de la capacité à coloniser un hôte permet à une population de pathogènes d'agrandir sa taille. Ainsi, même si la fréquence des mutations par individu n'augmente pas, le nombre de mutants apparaissant dans la population augmente. Nous concluons donc que la sélection des traits qui assurent un fort potentiel adaptatif des individus dépend du contexte biologique.
1.4 Applicabilité des résultats L'estimation de la vitesse d'adaptation nous permet de développer les principes de construction de stratégies durables de déploiement des résistances génétiques totales et partielles. Nos modèles ont permis, dans un premier temps, de con rmer que les stratégies d'utilisation des résistances génétiques ont un impact important sur la dynamique des pathogènes (van den Bosch and Gilligan, 2003; Michea-Hamzehpour et al., 1986), puis d'expliciter les déploiements intéressants qui augmentent la durabilité de ces résistances. Les stratégies de déploiement des résistances génétiques peuvent être très variées, notamment en fonction de l'échelle considérée. A l'échelle d'un hôte, nos résultats théoriques montrent qu'il faut favoriser les combinaisons de résistances. Dans le cas des résistances partielles, il faut combiner les facteurs qui engendrent l'évolution des traits des pathogènes, de manière antagoniste ou indépendante (chapitre 5). Cela con rme l'intérêt du pyramidage de gènes, comme indiqué dans certaines études empiriques (Zhao et al., 2005; Deepe et al., 2011; Storer et al., 2012), mais nous permet de préciser quelles combinaisons sont plus avantageuses. A l'échelle de la culture, les modèles développés nous apprennent qu'il faut utiliser les hôtes multirésistants, soit en très grande proportion, soit en très petite (chapitre 4). De plus, certaines associations d'hôtes dans les stratégies de diversi cation sont à éviter car ils permettent de favoriser l'accumulation de virulence au sein d'une souche pathogène (Chapitre 4). Les résultats peuvent donc indiquer aux coopératives et agriculteurs quels sont les choix d'hôtes intéressants au vu de leurs résistances génétiques et dans quelles proportions les utiliser. Et en n, à l'échelle des paysages, 103
CHAPITRE 6. DISCUSSION certaines résistances et certaines rotations des cultures sont préférables à associer pour limiter l'adaptation des pathogènes. Bien que les résultats de cette thèse ne soient pas spéci quement appliqués à cette échelle, on peut néanmoins extrapoler les stratégies obtenues pour une parcelle au niveau des paysages. Par exemple, en évitant de mettre, durant les rotations des cultures, dans deux parcelles proches ou consécutivement au sein d'une même parcelle deux hôtes qui ont des résistances en commun.
Au vu des parallèles faisables avec d'autres domaines, les résultats de cette thèse peuvent être appliqués aux problèmes de contournement des vaccins et des antibiotiques par des agents pathogènes. En utilisant notre cadre théorique, il est possible de trouver la loi du temps d'apparition de souches de maladies insensibles aux vaccins ou de bactéries résistantes aux antibiotiques. Nous avons souligné l'importance des migrations stochastiques en épidémiologie végétale, nous suggérons ainsi de décrire les processus de transmission de maladie en épidémiologie humaine et animale, complexi és par le mouvement des hôtes, via des processus stochastiques. Vu que la capacité de colonisation des pathogènes correspond aux dommages sur les hôtes causés par le pathogène, soit la virulence en médecine, nos modèles permettent de compléter les connaissances théoriques sur l'adaptation des pathogènes aux vaccins imparfaits qui se fait principalement via l'augmentation de la virulence (Gandon et al., 2001; Ebert and Bull, 2007). Nos modèles peuvent aussi être exploités pour tester la durabilité des combinaisons de vaccins ou d'antibiotiques ainsi que leurs utilisations à l'échelle d'une population qui sont des thématiques de recherche actuelles (MacLean et al., 2010; Stent et al., 2012).
2 Conclusions Pour conclure, je soumets pour la soutenance les résultats suivants : 1. Le temps d'émergence d'un mutant suit une loi exponentielle (Théorème 7 p.44 et Annexe p.76) ou normale (Annexe p.76) sous certaines conditions sur la loi initiale des processus stochastiques. 2. Le cadre théorique, développé durant cette thèse, dépasse les limites des modèles actuels en considérant simultanément la stochasticité des processus dirigeant l'évolution, les traits d'histoire de vie des pathogènes et la structure de l'environnement. Par conséquent, il permet d'approfondir les connaissances existantes sur la vitesse d'adaptation des pathogènes aux environnements défavorables. En particulier, l'estimation de la vitesse d'adaptation aux multirésistances déployées dans des stratégies de diversi cation est plus réaliste si l'on prend en compte la stochasticité des mutations et des migrations de pathogènes. 3. L'adaptation d'une population de pathogènes aux résistances génétiques, via l'évolution de leurs traits d'histoire de vie, se fait en priorité grâce à l'augmentation de sa capacité de colonisation. 4. Nous montrons ainsi que les stratégies judicieuses de déploiement des résistances génétiques, à l'échelle d'un individu ou d'une population, permettent de ralentir la vitesse d'adaptation d'une population de pathogènes. 104
3. PERSPECTIVES
3 Perspectives Pour établir un nouveau cadre stochastique des processus d'adaptation, nous avons construit des modèles parcimonieux garantissant la transparence de leurs comportements. Néanmoins, maintenant que le fonctionnement des modèles est compris, il pourrait être intéressant d'enrichir la description des processus d'adaptation. Nous avons souligné dans l'état de l'art le rôle de la recombinaison dans les processus évolutifs. Il est possible dans les processus de compétition d'ajouter un type de saut particulier où deux individus de deux types diérents meurent et deux individus de deux nouveaux types naissent. Cela peut ainsi représenter la recombinaison entre deux pathogènes donnant deux nouveaux pathogènes recombinés. Une brève étude de ce type de modèle nous a permis de supposer que la recombinaison accélère l'adaptation des pathogènes, notamment quand les pathogènes doivent accumuler plusieurs mutations sur un même hôte et que le coût de chaque mutation est important. Une étude plus approfondie de ce modèle permettrait de mieux comprendre l'in uence de la recombinaison sur le temps d'émergence de pathogènes multivirulents en fonction des stratégies de déploiement. Nous avons aussi mentionné le rôle que pouvait avoir l'épistasie sur la vitesse d'adaptation des pathogènes. Les mécanismes biologiques de ce phénomène ne sont pas encore parfaitement compris dans le cadre des résistances génétiques des plantes. Néanmoins, des études empiriques sur l'adaptation des bactéries aux antibiotiques (Hegreness et al., 2008; Schulz zur Wiesch et al., 2010) et sur l'adaptation du HIV aux traitements (Hinkley et al., 2011) commencent à documenter les patterns des interactions génétiques entre diérents composants de résistance. En utilisant les outils de modélisation existants (Day and Gandon, 2012), il devrait être possible de prendre en compte l'épistasie dans nos modèles et ainsi de proposer des hypothèses sur les mécanismes génétiques mis en jeu en épidémiologie végétale. A l'inverse, l'avancée scienti que des épidémiologistes sur cette question, nous permettrait de préciser les modèles et montrer comment utiliser les combinaisons de résistances génétiques pour retarder l'adaptation des pathogènes. Un troisième processus biologique qui serait intéressant à ajouter dans nos modèles serait les mutations compensatoires qui restaurent la tness des pathogènes perdus suite à des mutations permettant de contourner les résistances génétiques totales. Il a été montré que ces mutations compensatoires ont un impact sur le temps d'adaptation des pathogènes aux résistances génétiques (Wijngaarden et al., 2005; Handel et al., 2006). L'inclusion de ces mutations dans nos modèles permettrait de mettre en évidence dans quelles stratégies de déploiement leurs impacts sur le temps d'adaptation restent limités. Cela permettrait de proposer des stratégies durables malgré la possibilité que des mutations compensatoires peuvent se produire. Au vu de l'augmentation récente de l'utilisation des modèles stochastiques appliqués à la biologie, le cadre théorique développé dans cette thèse peut être exploité pour résoudre des problèmes en écologie et épidémiologie. Plus particulièrement, l'étude des temps d'atteinte d'un sous ensemble par une chaîne de Markov pourrait encore être approfondie, en explicitant ce temps sous des conditions initiales représentant mieux des situations biologiquement réelles. L'analyse de la vitesse 105
CHAPITRE 6. DISCUSSION d'adaptation des pathogènes aux résistances génétiques peut aussi être approfondie. Il pourrait notamment être intéressant de construire un modèle combinant ceux développés dans le chapitre 4 et 5 pour étudier les situations où les hôtes possèdent des résistances totales et partielles. En eet, il a pu être montré que la combinaison de ces deux types de résistance était un moyen e cace de prolonger leurs durabilités (German and Kolmer, 1992; Palloix et al., 2009; Brun et al., 2010). Une étude théorique complétant ces résultats expérimentaux permettrait de les approfondir et de donner de nouvelles pistes pour la gestion des facteurs de la résistance. D'un point de vue biologique, les connaissances génétiques sont en grande expansion. En eet, les séquençages et assemblages de génomes sont de plus en plus accessibles et précis. On peut donc s'attendre dans les années à venir à une meilleure compréhension des processus génétiques du contournement des résistances, notamment pour les résistances partielles encore très peu connues. Il serait ainsi possible de d'ajuster le cadre théorique des processus de compétition proposés dans cette thèse, pour rendre possible la prise en compte des mécanismes génétiques de l'adaptation. Par exemple dans le cas du contournement des résistances partielles, il serait possible, dans un processus de compétition d'associer à chaque individu une structure génétique indiquant les mutations qu'il possède ou non. Ainsi chaque mutation se ferait spéci quement à un endroit du génome et donc avec un impact spéci que. Il su t ensuite d'associer à chaque mutation un impact sur l'adaptation du pathogène face à la résistance. Ainsi les mécanismes des processus soulignés dans cette thèse sont toujours présents, mais associés à une structure génétique. Il serait même possible d'imposer une relation entre diérents traits d'histoire de vie et les mutations. On sait par exemple qu'il existe un traid-o entre l'agressivité des pathogènes et leur tness (Stukenbrock and McDonald, 2008). Le modèle pourrait alors faire en sorte que chaque mutation ait un impact sur l'agressivité, qui serait directement reliée à la tness de l'individu. On voit ici une fois de plus que la souplesse des processus de compétition permet d'approfondir facilement les modèles en intégrant les processus génétiques, démographiques et d'évolution. On peut noter, qu'au sein de l'IRHS d'Angers, un projet ARAMIS vient de commencer où notre cadre théorique sera utilisé pour approfondir la connaissance des processus d'adaptation progressifs suite au déploiement de combinaisons de résistances partielles exerçant une pression de sélection diérente sur les traits de vie des pathogènes.
106
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Liste des publications écrites durant la thèse •
Romain Bourget, Loïc Chaumont and Natalia Sapoukhina, Exponentiality of rst passage times of continuous time Markov chains, 2013, submitted to
Applicandae Mathematicae.
•
Romain Bourget, Loïc Chaumont and Natalia Sapoukhina, Timing of pathogen adaptation to a multicomponent treatment, 2013, submitted to
•
Acta
PloS ONE.
Romain Bourget, Loïc Chaumont, Charles-Eric Durel and Natalia Sapoukhina, Sustainable deployment of QTLs conferring partial resistance to crops : rst lessons from a stochastic modelling, 2013, under revision.
123
Adresses des co-auteurs et membres du jury •
Valérie Ca er, IRHS (INRA, Université d'Angers, Agrocampus Ouest), SFR QUASAV, rue G. Morel F-49071 Beaucouzé, France valerie.ca
[email protected]
•
Loïc Chaumont, LAREMA, Département de Mathématiques, Université d'Angers, 2, Blvd Lavoisier 49045 Angers, France
[email protected]
•
Charles-Eric Durel, IRHS (INRA, Université d'Angers, Agrocampus Ouest), SFR QUASAV, rue G. Morel F-49071 Beaucouzé, France
[email protected]
•
Piotr Graczyk, LAREMA, Département de Mathématiques, Université d'Angers, 2, Blvd Lavoisier 49045 Angers, France
[email protected]
•
Amaury Lambert, Laboratoire de Probabilités & Modèles Aléatoires, UPMC Univ. Paris 06, 4, Place Jussieu 75252 Paris, France
[email protected]
•
Catherine Laredo, INRA, Jouy-en-Josas, Domaine de Vilvert 78352 Jouy-enJosas, France
[email protected]
•
Sébastien Loustau, LAREMA, Département de Mathématiques, Université d'Angers, 2, Blvd Lavoisier 49045 Angers, France
[email protected]
•
Natalia Sapoukhina, IRHS (INRA, Université d'Angers, Agrocampus Ouest), SFR QUASAV, rue G. Morel F-49071 Beaucouzé, France
[email protected]
•
Rachid Senoussi, INRA, Unité BioSp, Domaine Saint-Paul, Site Agroparc, 84914 Avignon, France
[email protected]
125
Remerciements Je souhaite remercier, en premier lieu, mon directeur de thèse M. Loïc Chaumont, professeur de l'université d'Angers, pour m'avoir donné la possibilité de réaliser cette thèse. Je lui suis également reconnaissant pour le temps qu'il m'a consacré, ses qualités pédagogiques et scienti ques, et sa sympathie.
J'adresse aussi de grands remerciements à ma co-directrice de thèse Mme Natalia Sapoukhina, chargée de recherche à l'INRA d'Angers, pour son attention sur mes travaux et pour ses conseils avisés. Je lui suis également très reconnaissant pour sa patience, son temps et son dévouement pour améliorer mes productions écrites malgré mon caractère entêté.
Je remercie aussi M. Charles-Eric Durel, mon co-encadrant de thèse, directeur de recherche à l'INRA d'Angers, pour ses discussions scienti ques toujours intéressantes et instructives.
Je désire remercier spéci quement les membres suivants du LAREMA et de l'INRA d'Angers, pour leur aide et leurs discussions qui m'ont été pro tables : Valérie Ca er, Frédérique Didelot, Jacquelin Charbonnel, Bruno Le Cam et Christophe Lemaire. Je remercie aussi tous les autres permanents de ces laboratoires que j'ai côtoyés durant ma thèse pour leur agréable compagnie.
J'adresse de sincères remerciements à Frédéric Fabre, de l'INRA d'Avignon, pour l'intérêt qu'il a porté à mon travail.
Je tiens à remercier Cédric Midoux pour l'aide qu'il m'a apportée durant son stage.
Bien sûr, atteindre ces objectifs n'aurait pas été possible sans l'aide du nancement de la région Pays de la Loire (projet MODEMAVE) et du département SPE de l'INRA, que je souhaite donc remercier.
Un grand merci aux doctorants, post-doctorants et techniciens qui ont partagé une partie ou toutes ces années de recherche avec moi : Julie Belpaume, Marie de Gracia, Fanny Laignel, Amandine Le Van, Yafei Ou, Mélanie Sannier, Alexandre Bardet, Baba Issa Camara, Rémi Crété, Thibault Leroy, Tomasz Luks et Jérôme Tamasini.
D'un point de vue plus personnel, j'aimerais remercier mes parents, mes s÷urs, mon 127
lleul, mes grands parents, ainsi que le reste de ma famille, pour leur présence et leur soutiens. En n, je remercie l'ensemble de mes amis sans lesquels je n'en serais pas là aujourd'hui : Nolwenn et Ugo ; Jonathan ; Benjamin, Frédéric, Thomas et Vivien ; Marion, Mathilde et Léo ; Audrey, Céline, Marion, Arnaud, Fabien et Julien ; Agnès, Caroline, Benjamin, David et Eric ; Corinne ; Chloé, Alexandre, Guillaume, Jérémy, Kevin, Ludovic, Rémi et Vincent, ainsi que tous ceux que j'aurais malencontreusement oublié.
Thèse de Doctorat Romain Bourget Modélisation stochastique des processus d'adaptation d'une population de pathogène aux résistances génétiques des hôtes Stochastic modeling of pathogen adaptation to hosts carrying genetic resistances
Résumé
Abstract
L'objectif de cette thèse est d'étudier l'impact des
The aim of this Ph.D thesis is to study the impact
résistances génétiques présentes au sein d'une popu-
of genetic resistances carried by a host population on
lation d'hôtes sur la vitesse d'adaptation des patho-
the speed of pathogen adaptation. In plant epidemio-
gènes. En épidémiologie végétale, les résistances gé-
logy, we distinguish two types of host resistance : to-
nétiques peuvent être totales ou partielles. Nous com-
tal and partial. We use stochastic multidimensional
mençons par obtenir des résultats théoriques généraux
processes to study the distribution law of the emer-
sur la loi des premiers temps d'atteinte des chaînes
gence time of a pathogen mutant overcoming host
de Markov à temps continu, pour ensuite construire
resistances. The theoretical analysis of Markov pro-
et analyser des modèles décrivant la loi du temps
cesses gives conditions on the initial law for which the
d'émergence d'un mutant. Plus précisément, l'ana-
emergence time of a mutant is distributed exponen-
lyse théorique des processus de Markov nous permet
tially. Further, by numerical simulations we study the
d'obtenir des conditions sur les lois initiales sous les-
speed of the pathogen adaptation to a totally or par-
quelles le temps d'émergence d'un mutant suit une
tially resistant host. Simulations allowed emphasizing
loi exponentielle. Grâce à des simulations nous avons
the importance of stochastic mutation and migration
étudié la vitesse d'adaptation des pathogènes face à
for a more realistic estimation of adaptation speed.
des résistances totales ou partielles. Les simulations
We also show that continuous adaptation of patho-
nous ont permis de révéler l'importance de modéli-
gen population is accelerated if pathogen evolves its
ser les mutations et les migrations par des processus
capacity to colonize its host. The use of developed
stochastiques, pour estimer convenablement le temps
models in plant epidemiology could help deriving de-
d'adaptation des pathogènes. Nous montrons aussi
ployment strategies for totaly resistant hosts which
que l'adaptation continue des pathogènes se fait prio-
can delay the emergence of multivirulent pathogens.
ritairement par l'évolution de leurs capacités à coloni-
In case of partial resistances, model applications bring
ser leurs hôtes. L'application de ces modèles en épi-
out resistance combinations within a host which can
démiologie végétale souligne les stratégies judicieuses
decrease the pathogen adaptation speed.
de déploiement des hôtes possédant plusieurs résistances totales, qui permettent d'augmenter le temps avant l'apparition de pathogènes multivirulents. Dans les cas des résistances partielles, l'application des modèles permet de mettre en évidence les combinaisons de résistances, au sein d'un hôte, qui ralentissent la vitesse d'adaptation des pathogènes.
Mots clés
Key Words
Processus de naissance et mort multidimensionnel,
Multidimentional birth and death process,
evolution continue d'un trait, résistance quantitative,
continuous trait evolution, quantitative resistance,
résistance qualitative, stratégies de déploiement.
qualitative resistance, deployment strategies.
L'UNIVERSITÉ NANTES ANGERS LE MANS
