Le 19 avril 2010 DIRECTION DES AFFAIRES SCIENTIFIQUES, PHARMACEUTIQUES ET MEDICALES

Anne Carpentier  : 01.45.03.88.14 E-mail : [email protected]

Circulaire N°10-0224 Index de la table des matières : Qualité

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Signalements « particules de verre dans les injectables » Fiche pratique de l’Afssaps

Fiche n°2 de la Direction de l’Inspection et des Etablissements de l’Afssaps relative aux signalements « particules de verre dans les injectables », publiée sur le site de l’Afssaps le 27 janvier 2010. + Version en anglais

La Direction de l’Inspection et des Etablissements de l’Afssaps avait publié en septembre 2007 sur son site Internet un nouveau type de document, appelé « fiche», destiné à clarifier certains points d’origine technico-réglementaire non directement explicités dans les Bonnes Pratiques de Fabrication. La première fiche concernait l’ « identification des matières premières à réception par proche infrarouge ». La seconde fiche concerne maintenant les signalements « particules de verre dans les injectables Eléments d’investigation à prendre en compte et mesures préventives ». Elle résulte des travaux d’un groupe de travail commun Leem-Afssaps, qui avait été initialement constitué pour élaborer un arbre de décision, partant du signalement d’un défaut « morceau de verre », jusqu’à la prise de décision de retrait ou de non retrait de lot. La fiche qui fut finalement rédigée a été publiée sur le site internet de l’Afssaps le 27 janvier 2010, à la rubrique : Activités/ Elaboration de bonnes pratiques/ Bonnes pratiques de Fabrication/ Points complémentaires. Afin de faciliter la communication sur cette problématique au plan international, une version traduite en anglais a été proposée par un industriel. Ce document n’est pas destiné à être ultérieurement validé par l’Afssaps, mais il nous a semblé intéressant de le diffuser également, à toutes fins utiles.

Nos adhérents trouveront ci-après la fiche n°2 de l’Afssaps, ainsi qu’une version traduite en langue anglaise.

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Fiche n°2 - Signalements « particules de verre dans les injectables » Eléments d’investigation à prendre en compte et mesures préventives La présente fiche résulte du groupe de travail mis en place à l’Afssaps entre décembre 2006 et septembre 2007 en partenariat avec des industriels et le LEEM, suite aux réunions plénières à l’Afssaps des 20 juin 2006, 9 février 2007et 28 septembre 2007.

1. Objectifs Etablir une démarche d’investigation commune Afssaps / industrie pour le traitement des réclamations « morceaux de verre » reçues par le fabricant et / ou l’exploitant d’une part et les signalements reçus par l’Afssaps d’autre part, en vue de statuer sur le rappel de(s) lot(s). Identifier des mesures préventives que tout fabricant doit mettre en place pour éviter d’introduire ou de générer des particules de verre et d’en détecter la présence éventuelle.

2. Principales références réglementaires -

Code de la santé Publique (CSP) R. 5124-55 BPF « Réclamations, Rappels » (8.7, 8.3) ; « Production » (5.48) ; « fabrication de médicaments stériles » (LD 1.90).

3. Rappels Les réclamations « morceaux de verre » doivent être transmises à l’Afssaps (Dpt de la Veille Sanitaire) lorsque des analyses approfondies mettent en évidence un risque de santé publique (CSP R. 5124-55). Le but d’une inspection par l’Afssaps faisant suite à une réclamation « morceaux de verre » est d’évaluer s’il s’agit d’un accident ponctuel qui ne remet pas en cause la qualité et l’innocuité du (ou des) lot(s), ou s’il s’agit d’un problème plus sérieux, en l’absence de mesures préventives efficaces et/ou d’un mirage insuffisant, par exemple. Si le fabricant démontre l’efficacité de ses mesures préventives en amont du remplissage (cf. BPF 5.48), il est possible de conclure qu’il s’agit d’un accident ponctuel.

4. Principaux éléments pris en compte par le département de la Veille sanitaire (ex « Alertes ») dans la décision de retrait ou de non retrait ¾ ¾ ¾

Voie d’administration, Produit administré en traitement ponctuel ou en injections répétées pour un traitement au long cours Taille et détectabilité du (des) morceau(x) de verre lors de l’utilisation du produit : • Avant/après reconstitution (cas des poudres et des lyophilisats) • Avant/après utilisation • Taille, couleur du flacon

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¾ ¾ ¾ ¾

Fréquence incidents (même lot, autre(s) lot(s), campagne..); Date de distribution /date de l’incident; Examen de l’échantillothèque et du stock restant; Revue du dossier de lot : • Lister les étapes critiques pouvant générer de la casse • Enregistrement des casses lors de la fabrication (zones identifiées) + procédure de rejet des morceaux de verre et des récipients pouvant être contaminés; • Pourcentage et type des rejets au mirage; • Quantification des pertes/Réconciliation;

¾

Présence ou absence de système de retournement : avant lavage/ juste avant remplissage (en aval du tunnel de stérilisation, par exemple); Efficacité du mirage, analyse des rejets, taux limite toléré ; Verrier : contrôles effectués par le verrier et contrôles à réception par le fabricant;

¾ ¾

5. Mesures préventives devant être mises en place pour éviter d’introduire ou de générer des particules de verre et de les détecter Les principales mesures décrites ci-après résultent d’une concertation avec les industriels ayant participé au groupe de travail du 28/09/07 où 3 types de récipients ont été examinés : flacons / seringues / ampoules (désignés « récipients » ci-après). Cette énumération n’est pas exhaustive, le fabricant étant par ailleurs tenu de veiller à l’enlèvement de toute particule avant remplissage (BPF 5.48). Partenariat fournisseurs / verriers En phase de développement, il faut veiller à l’adéquation du type de verre (verre moulé ou étiré) et du type de récipient (flacon, ampoule, seringue) avec les traitements thermiques et les contraintes mécaniques subis en cours de production. Ce point concerne surtout les récipients lavés puis dépyrogénisés en four tunnel et subissant un cycle de lyophilisation. Des spécifications de qualité doivent être établies avec le ou les fournisseurs en conséquence (cf. BPF 4.11). Un cahier des charges technique doit être établi avec chaque fournisseur en fonction des types de verre et de récipient. Il doit comprendre les contrôles statistiques pratiqués par le fournisseur (cf. ISO 2859), la classification des défauts (rédhibitoire, critique, majeur, mineur), les niveaux de contrôle (ex : I, II, S3, S4,…) et les niveaux de qualité acceptables (NQA) associés, sur lesquels il s’engage. Le cahier des charges doit prévoir les particules de verre adhérentes non éliminables au lavage et les particules de petite taille éliminables au lavage, mais aussi, le cas échéant, les défauts pouvant générer in situ des particules de verre (par exemple les « bouillons cassants» pour les flacons). Les NQA retenus doivent être justifiés et en accord avec l’importance du défaut. Ainsi, par exemple, la présence de particules de verre non éliminables au lavage devrait être classée comme défaut critique, voire rédhibitoire avec un NQA très bas de l’ordre de 0,010. Ce niveau de qualité acceptable peut être obtenu par une démarche d’amélioration continue de la qualité instaurée avec les fournisseurs. Le cahier des charges doit aussi comprendre l’obligation pour le verrier de prévenir le fabricant de toute modification de procédé, de côtes ou de changement de site de fabrication. Audit des verriers : l’audit doit comprendre la vérification des mesures prises par le fournisseur pour éviter l’introduction ou la génération de bris de verre, la révision éventuelle du cahier des charges, les conditions de stockage et de transport des lots. Dans le cas où le prélèvement destiné au contrôle à réception est réalisé par le verrier, une attention particulière doit être apportée aux conditions de prélèvement qui doit être fait suivant un plan d’échantillonnage statistique (cf. ISO 2859) garantissant un échantillonnage représentatif du lot.

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Contrôles d’absence de particules de verre à réception Concernant les flacons uniquement : dans la mesure du possible, il doit y avoir au moins un contrôle d’absence de particules de verre sur un échantillon statistique représentatif du lot suivant en principe les mêmes niveaux de contrôle et les mêmes NQA que ceux du fournisseur (cf. cahier des charges). Stockage / manutention / déconditionnement Il est admis que les chocs et les chutes de palettes ne peuvent être à l’origine de présence de particules de verre dans les récipients. Cependant, il n’est pas exclu que des chutes ou des chocs lors des opérations de transfert / gerbage / manutention / retournement des palettes puissent être à l’origine de casses ou de fêlures des récipients. Les opérateurs et les magasiniers doivent être sensibilisés à ces risques. Le tri éventuel des palettes après ce type d’incident devra être envisagé avec précaution et argumenté, du fait de l’accroissement de la fragilité des récipients (fêlures, fissures…). Des contrôles visuels doivent être réalisés au moment du déconditionnement des récipients (ou« depackage ») et de leur introduction sur la laveuse. La détection des casses doit être enregistrée dans le dossier de lot, dès cette étape. Lavage La laveuse devrait comprendre au minimum une étape de retournement des récipients. Il faut évaluer la capacité de la laveuse à éliminer les morceaux de verre des récipients. La sortie de la laveuse est identifiée comme étant un point critique où peuvent survenir des casses de récipients. Il faut enregistrer dans le dossier de lot la casse trouvée dans les bacs de récupération et avoir une estimation chiffrée de la casse (détermination de la masse de verre récupérée, par exemple), afin de détecter tout accident ou tout écart inhabituel. Four tunnel / vis sans fin / étoiles et tables d’accumulation Points critiques identifiés : les paramètres de la stérilisation/ dépyrogénisation (durée, température), pouvant être à l’origine de chocs thermiques, ainsi que les contraintes mécaniques (ex : « champignonage ») sont générateurs de casses. D’une façon générale, les opérateurs doivent être formés et disposer d’instructions (écrites) en cas de détection de casse, notamment dans le tunnel et/ou en sortie de tunnel de stérilisation/ dépyrogénisation. Le périmètre du vide de ligne (VDL) à effectuer doit être défini en fonction de l’importance de la casse détectée : VDL complet, partiel ou localisé. Les casses détectées doivent être enregistrées dans les dossiers de lot, ainsi que les opérations de vide de ligne, même partielles. En cas de problèmes récurrents il y a lieu de reconsidérer la conception de la ligne car des solutions techniques permettent d’éviter la plupart des casses à ce niveau. Remplisseuse Points critiques identifiés comme générateurs de casse : le centrage des aiguilles de remplissage, les injecteurs de gaz inertes, les systèmes de retournement –soufflage avant remplissage, le cas échéant (utilisés par exemple pour les poudres). Les opérateurs doivent être formés et disposer d’instructions en cas de détection de casse. Le périmètre du vide de ligne à effectuer en fonction de la casse détectée doit également être défini. Les casses détectées doivent être enregistrées dans les dossiers de lot avec les opérations de vide de ligne, même partiels. Afssaps - juin 2009

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Lyophilisateur Points critiques identifiées : risque de chocs thermiques générateurs de particules de verre (congélation, chauffage) et risque d’entraînement de particules lors de la casse du vide (mise en mouvement de particule dans le lyophilisateur) ; également, les procédés de transfert et de chargement automatiques (étoiles, vis sans fin). Il doit y avoir des instructions pour les opérateurs en cas de détection de casse, avec définition du périmètre d’élimination des récipients potentiellement touchés. Les casses détectées, ainsi que le périmètre d’élimination (quantité de récipients) doivent être enregistrés dans le dossier de lot. Note : les mesures décrites ci-dessus sont particulièrement importantes s’agissant de produits difficilement mirables (ex : poudres, lyophilisats, émulsions, suspension,…). Pour les lyophilisats, il existe des mireuses automatiques avant lyophilisation. Ce point doit être considéré, surtout dans un environnement aseptique. « Capping » / sertissage Cette opération n’a pas été identifiée comme génératrice de particules de verre. Autoclaves Identifié comme un point plutôt positif : le processus fait casser les récipients déjà fragilisés. Mirage Mirage automatique : les validations périodiques des mireuses automatiques (type « tests de Knapp ») et les contrôles au démarrage (sets de réglage, produits tests, par exemple) doivent comprendre la détection des particules de verre. Les « cahiers de route » doivent faire référence aux validations périodiques. Les dossiers de lot doivent mentionner les essais avant démarrage (sets de réglage). Les gros morceaux de verre non mis en rotation ne sont pas détectés par les mireuses. Mirage manuel et semi-automatique : la formation et les habilitations périodiques des opérateurs (cf. dossiers de formation) doivent comprendre la recherche spécifique de particules de verre. Les défauthèques utilisées pour la formation doivent donc comprendre ce type de défaut. Les principaux paramètres (cadences, temps de mirage, pauses) doivent être adaptés et doivent pouvoir permettre la détection des particules de verre. La conception du poste de mirage doit permettre l’examen de l’intégralité des récipients, notamment de leur fond (miroirs). Les dossiers de lot doivent comprendre : - L’analyse des rejets, - Les limites d’alerte et d’action, - Le rendement final du mirage. Une investigation doit être menée en cas de dépassement des taux habituels de rejet (procédure en cas d’anomalie) et doit prendre en compte l’analyse de l’historique et des tendances. Le remirage des unités acceptées et/ou des unités refusées doit être envisagé et doit être décrit dans une procédure. Dans le cas particulier des ampoules, l’analyse des rejets des mireuses automatiques est impossible en routine. Le contrôle d’un prélèvement statistique des ampoules rejetées quand les seuils d’alerte sont dépassés paraît plus pertinent. Cas des formes solides difficilement mirables (poudres, lyophilisés) : le type de mirage (humain, semi automatique ou éventuellement automatique) et les cadences doivent être adaptés au produit. Les défauthèques doivent comprendre des unités contaminées avec des particules de verre. Il faut pratiquer des contrôles destructifs avec reconstitution sur une base statistique si le taux de perte est important ou encore s’il y a eu détection de casses inhabituelles en ligne.

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Contrôles statistiques après mirage (produits mirables) Ils impliquent des contrôles destructifs avec reconstitution, réalisés sur un échantillonnage statistique (ex : ISO 2859). Ils sont peu pertinents en routine car ils remettent en cause tout le travail de validation du procédé. Cependant, en cas de non-conformité avérée (problèmes de casses massives sur 1 ou plusieurs lots, par exemple), ils peuvent invalider les mirages effectués en révélant leur inefficacité, voire leur inadaptation. Ces contrôles statistiques peuvent provoquer le tri de tout ou partie des lots (remirage à 100%).

6. Revue qualité des produits (cf. BPF 1.5) Les problèmes de casse en ligne et de particules de verre détectées dans les récipients doivent être intégrés dans les revues qualité des produits, ainsi que les actions correctives et préventives prises.

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Afssaps Form n° 2 – Complaints “glass particles in injectable products” Elements of investigation to be taken into account and preventive measures

The present note results from the work group set up at Afssaps between December 2006 and September 2007 in partnership with manufacturers and the LEEM, following the full sessions at Afssaps of June 20, 2006, February 9, 2007 and September 28, 2007.

1- Objectives To establish an Afssaps/industry common approach of investigation for the treatment of complaints “pieces of glass” received by the manufacturer and/or the applicant on the one hand and the descriptions received by Afssaps on the other hand, in order to give a ruling on the recall of batch (es). To identify preventive measures which any manufacturer must set up to avoid to introduce or generate glass particles and to detect the possible presence of them.

2- Main regulatory references • •

French Public Health Code : (CSP- Code de la Santé Publique) R. 5124-55 GMP : «Complaints, Recalls» (8.7, 8.3) ; «Manufacturing» (5.48) «manufacturing of sterile drugs » (LD 1.90).

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3- Recalls The complaints “pieces of glass” must be sent to Afssaps (Dpt of “Veille Sanitaire”) when thorough analyses highlight a public health risk (CSP R. 5124-55). The aim of an Afssaps’s inspection following a complaint “pieces of glass” is to evaluate if it results from an isolated incident which does not call into question the quality and the harmlessness of the batch(es), or if it is a more serious problem, by lack of efficient preventive measures and/or by inadequate inspection, for example. If the manufacturer shows the efficacy of his preventive measures upstream of the filling (cf BPF 5.48), it is possible to conclude that it is about an isolated accident.

4- Main elements taken into consideration by the Department of “Veille Sanitaire” (formerly « Alerts ») in the decision of recall or no recall Route of administration

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Product administered in a limited treatment or injections repeated for a long term treatment Size and ability of detection of the piece (s) of glass during the use of the product: o before/after reconstitution (case of powders and lyo) o before/after use o size colour of the vial Frequency of incidents (same batch, other batch (es), campaign...) Date of distribution / date of incident Review of the reserve samples and remaining stock Review of batch file : o List the critical steps that can generate breakage o Recording of breakages during manufacture (identified zones) + procedure of rejection of pieces of glass and containers that can be contaminated o Percentage and type of the rejections during visual inspection o Quantification of losses/Reconciliation Presence or absence of returning systems: before washing/right before filling (downstream from the tunnel of sterilization, for example) Efficiency of the inspection, analysis of the rejects, tolerated maximum rate Glassmaker: controls carried out by the glassmaker and controls by the manufacturer upon reception

5- Preventive measures that must be put in place to prevent introducing or generating particles of glass and to detect them The main measures described hereafter result from a dialogue with the manufacturers having attended the working group of 28/09/07 where 3 different types of containers were examined: bottles/syringes/vials (indicated “containers” hereafter). This enumeration is not exhaustive, the manufacturer being in addition required to take care of the removal of any particle before filling (BPF 5.48). Partnership suppliers / glassmakers During the development phase, it is necessary to take care of the adequacy of the type of glass (moulded or stretched glass) and of the type of container (bottle, vial, syringe) with the heat treatments and the mechanical constraints undergone in the course of production. This point especially relates to the containers washed then depyrogenized in a tunnel and undergoing a freeze-drying cycle. Specifications for quality must be established with the supplier(s) accordingly (cf BPF 4.11). Technical specifications must be set up with each supplier according to the types of glass and container. They must include the statistical controls made by the supplier (cf ISO 2859), the classification of the defects (unacceptable, critical, major, minor), the levels of control (for example: I, II, S3, S4…) and the associated acceptable quality levels (AQL) on which the supplier is committed. The specifications must include the adhering particles of glass that cannot be removed by washing and the particles of small size that can be removed by washing, but also, if necessary, the defects that can generate in situ particles of glass (for example

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“breakable bubbles” for the vials). The AQL selected must be justified and in agreement with the importance of the defect. Thus, for example, the presence of particles of glass that cannot be removed by washing should be classified as critical defect, even unacceptable with a very low AQL of about 0,010. This acceptable quality level can be obtained by a continuous improvement approach of the quality established with the suppliers. The specifications must also include the obligation for the glassmaker to inform the manufacturer of any modification of process, dimensions or change of manufacturing site.

Audit of glassmakers: the audit must include the checking of the measures taken by the supplier to prevent the introduction or the generation of glass fragments, the possible revision of the specifications, the conditions of storage and transportation of the batches. If the sampling intended for control upon reception is carried out by the glassmaker, a special attention must be brought to the conditions of sampling which must be made according to a statistical sampling plan (cf ISO 2859) guaranteeing a representative sampling of the batch.

Controls of absence of glass particles upon reception Concerning the bottles only: as far as possible, there must be at least one control of absence of particles of glass on a statistical sample representative of the batch following in theory the same levels of control and the same AQL as those of the supplier (cf specifications). Storage / handling / deconditioning It is admitted that shocks and falls of pallets cannot be at the origin of the presence of particles of glass in the containers. However, it is not excluded that falls or shocks during transfer / stacking / handling / reversal operations of pallets can be at the origin of breakages or cracks of the containers. Operators and warehouse keepers must be made aware of these risks. The possible sorting of the pallets after this type of incident will have to be considered with precaution and argued, because of increase in the fragility of the containers (fissures, cracks…). Visual inspection must be carried out at the time of deconditioning of the containers (or “depackage”) and of their introduction on the washing machine. The detection of breakages must be recorded in the batch file, as of this stage. Washing The washing machine should at least include a stage of reversal of the containers, It is necessary to assess the capacity of the washing machine to remove the pieces of glass from the containers, The outlet of the washer is identified as being a critical point where breakages of containers can occur,

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It is necessary to record in the batch documentation the breakages found in the container for rejects and to have a numerical estimate of breakages (determination of the recovered mass of glass, for example), in order to detect any accident or any unusual variation. Tunnel oven / endless screws / stars and tables of accumulation Identified critical points: the parameters of sterilization / depyrogenisation (duration, temperature), that may be at the origin of thermal shocks, as well as the mechanical constraints (ex: “mushrooming”) that generate breakages. Generally, the operators must be trained and have (written) instructions in the event of detection of breakage, in particular in the tunnel and/or at the exit of the tunnel of sterilization / depyrogenisation. The perimeter affected to carry out line clearance must be defined according to the importance of the detected breakage: total, partial or localized clearance line. Detected breakages must be recorded in the batch records as well as the operations of line clearance, even partial ones. In case of recurring problems, it is necessary to reconsider the design of the line because technical solutions make it possible to avoid the majority of breakages at this level. Filling machine Critical points identified as generators of breakage: the centering of the needles of filling, inert gas injectors, systems of reversal - blowing before filling, if necessary (used for example for the powders). The operators must be trained and have instructions in case of detection of breakage. The line clearance perimeter to be carried out according to the detected breakage must also be defined. Detected breakages must be recorded in the batch files as well as the operations of line clearance, even partial ones. Freeze-dryer Identified critical points: risk of thermal shocks generating particles of glass (freezing, heating) and risk of transmission of particles during the vacuum breaking (setting particles in motion in the freeze-dryer); also, automatic processes of transfer and loading (stars, endless screws). There must be instructions for the operators in case of detection of breakage, with definition of the removal area of the potentially affected containers. The detected breakages, as well as the removal area (quantity of containers) must be recorded in the batch record. English translation of Afssaps - June 2009 Form 2 Complaints “glass particles in injectable products”

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Note: the measurements described above are particularly important, as they are products hard to inspect (ex: powders, lyo, emulsions, suspensions…). For the freeze dried products, there are automatic visual inspection equipment before freeze-drying. This point must be considered, especially in an aseptic environment. « Capping » / crimping This operation was not identified as generating particles of glass. Autoclaves Identified like a rather positive point: the process makes the already weakened containers to break. Inspection Automatic inspection: the periodic validations of automatic visual inspection machine (for example “tests of Knapp”) and the controls at the start of production (sets of adjustment, kit of test products, for example) must include the detection of the particles of glass. The “log books” must refer to the periodic validations. The batch files must mention the tests before starting (sets of adjustment). The large pieces of glass that have not been set in rotation are not detected by the automatic visual inspection machine. Manual and semi-automatic inspection: the training and periodic authorizations of the operators (cf training records) must include the specific search for particles of glass. The defect samples library used for the training must thus include this type of defect. The main parameters (rates, duration of inspection, pauses) must be adapted and must be able to allow the detection of the particles of glass. The design of the station of inspection must allow the full inspection of the containers, in particular of their bottom (mirrors). The batch files must include: - The analysis of rejects, - Limits of alert and action, - The final yield of the inspection. An investigation must be carried out when the usual rates of rejection have been exceeded (procedure in case of anomaly) and must take into account the analysis of the history and trends. The reinspection of the accepted units and/or the rejected units must be considered and must be described in a procedure. In the particular case of vials, the analysis of rejects of the automatic visual inspection machine is impossible in routine. The control of a statistical sampling of the rejected vials when the thresholds of alert are exceeded appears more relevant. Case of the solid forms hard to inspect (powders, freeze dried products): the type of inspection (human, semi automatic or possibly automatic) and the rates must

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be adapted to the product. The defect sample library must include units contaminated with particles of glass. It is necessary to carry out destructive controls with reconstitution of the product on a statistical basis if the reject rate is important or if unusual breakages on line were detected.

Statistical controls after inspection (products that can be inspected) They imply destructive controls with reconstitution, carried out on a statistical sampling (ex: ISO 2859). They are not very relevant in routine because they put into question all the work of validation of the process. However, in case of proven nonconformity (problems of massive breakages on 1 or several batches, for example), they can invalidate the inspections carried out by showing their inefficiency, even their inappropriateness. These statistical controls can cause the sorting of whole or part of the batches (100% reinspection).

6. Product quality review (cf. BPF 1.5) The problems of breakage on line and of particles of glass detected in the containers must be included in the product quality reviews, as well as the corrective and preventive actions taken.

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