Recommandations d’experts canadiens sur l’utilisation d’Abraxane (nab-paclitaxel) plus gemcitabine dans le cancer du pancréas
Comité de direc,on composé d’experts
Sco3 Berry, M.D., FRCPC Daniel J. Renouf, M.D., FRCPC Mustapha Tehfe, M.D., FRCPC
Indépendance éditoriale • Le contenu a été préparé et approuvé par un comité de direc1on composé d’experts • Les opinions exprimées n’engagent que les membres du comité de direc1on • Ce:e présenta1on peut inclure des indica1ons et des schémas thérapeu1ques qui ne sont pas autorisés au Canada • Veuillez consulter les monographies de produits à jour pour des renseignements complets sur les indica1ons et l’innocuité • Ce programme bénéficie d’une subven1on à la forma1on de Celgene Inc.
Indica,on et u,lisa,on approuvées du nab-paclitaxel pour le cancer du pancréas • ABRAXANEMD (nabMD-paclitaxel) est indiqué pour le traitement de première inten1on de l’adénocarcinome métasta1que du pancréas en associa1on avec la gemcitabine – La dose recommandée de nab-paclitaxel est de 125 mg/m2 administrée en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes aux Jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. – La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes débutant immédiatement après la fin de la perfusion de nab-paclitaxel aux Jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. ©2015 Celgene Inc. ABRAXANE est une marque déposée de Celgene Corpora1on. nabMD est une marque déposée de Celgene Corpora1on. Toutes les autres marques de commerce sont la propriété de leurs détenteurs respec1fs.
ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2016.
Renseignements sur l’innocuité du nab-paclitaxel – monographie canadienne
Veuillez consulter la monographie du produit pour les mises en garde, précautions et réactions indésirables complètes. ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2016.
Objec,fs • Ce programme a été conçu et révisé par un comité de direc1on composé d’experts qui se sont penchés sur des ques1ons clés concernant l’u1lisa1on de nab-paclitaxel plus gemcitabine dans le cancer du pancréas avancé. • Les recommanda1ons de ces experts fournissent des éléments addi1onnels aux cliniciens sur certains points, comme la sélec1on des pa1ents, la posologie et l’administra1on de nab-paclitaxel plus gemcitabine dans la maladie métasta1que et localement avancée.
Table des ma,ères : Cas et FAQ Cas n° 1 : Marie (sélec,on des pa,ents)
Cas n° 2 : James (sélec,on des pa,ents)
1
Devrait-on envisager nab-paclitaxel/gemcitabine chez un pa1ent > 65 ans?
5
Devrait-on envisager nab-paclitaxel/gemcitabine chez un pa1ent dont le taux de bilirubine est élevé?
2
Devrait-on envisager nab-paclitaxel/gemcitabine chez un pa1ent > 75 ans?
6
Devrait-on envisager nab-paclitaxel/gemcitabine chez un pa1ent dont le taux de créa1nine est élevé?
3
Devrait-on envisager nab-paclitaxel/gemcitabine chez un pa1ent ayant un score ECOG de 2?
7
Faut-il administrer une prémédica1on avec nabpaclitaxel?
4
Recommanda1ons pour la surveillance de la réponse au traitement par nab-paclitaxel
8
Dois-je administrer nab-paclitaxel avant la gemcitabine? Pourquoi?
Cas n° 3 : René (posologie et administra,on)
9
Recommanda1ons pour les reports ou modifica1ons de doses en cas de neutropénie
10
Recommanda1ons pour les reports ou modifica1ons de doses en cas de neuropathie
11
D’autres doses et/ou schémas posologiques sont-ils u1lisés dans la pra1que clinique à part ceux de la monographie approuvée?
12
Recommanda1ons quant aux pauses ou congés thérapeu1ques
Cas n° 4 : Linda (localement avancé) 13
Devrait-on envisager nab-paclitaxel/gemcitabine chez un pa1ent ayant une maladie localement avancée?
14
Devrait-on envisager nab-paclitaxel/gemcitabine chez un pa1ent qui a déjà reçu de la gemcitabine dans un contexte adjuvant?
15
Que recommanderiez-vous en traitement de deuxième inten1on?
Cas n° 1 : Marie • Femme de 67 ans • Score ECOG : 1 • Symptômes
– Perte de poids (8 kg), anorexie, fa1gue – Douleur; maîtrisée par Hydromorph Con1n 3 mg p.o. b.i.d.
• Épreuves de fonc1on hépa1que 2 x LSN
– Phosphatase alcaline et GGT élevées, mais bilirubine dans les limites de la normale
• Hypertension, dyslipidémie, diabète • La TDM montre une masse à la tête du
pancréas, de nombreuses métastases hépa1ques (3 x 3 cm) et de l’ascite
De quelles caractéris1ques 1endriez-vous compte chez ce:e pa1ente au moment d’envisager nab-paclitaxel/gemcitabine comme op1on thérapeu1que? Ce cas vise à illustrer des points didac1ques pour la prise en charge des pa1ents et ne se fonde pas sur un cas réel. TDM : tomodensitométrie; ECOG : European Co-opera-ve Oncology Group. GGT : gamma glutamyl transférase. LSN : limite supérieure de la normale.
Ques,on n° 1
Devrait-on envisager nab-paclitaxel plus gemcitabine chez un pa,ent > 65 ans?
MPACT, étude clinique de Phase III en 1ère inten,on dans le cancer métasta,que du pancréas : Plan de l’étude nab-paclitaxel
125 mg/m2 IV qsem x 3 sem/4 +
N = 861 • Stade IV • Aucun traitement antérieur pour maladie métasta1que • Karnofsky ≥ 70 • Maladie mesurable • Bilirubine totale ≤ LSN • Âge ≥ 18 ans
gemcitabine
1 000 mg/m2 IV qsem x 3 sem/4
1:1, stra1fié selon Karnofsy, région, métastases hépa1ques
• Paramètre principal – SG • Paramètres secondaires – SSP et TRG par examen indépendant (RECIST v1.0) • Innocuité et tolérabilité – Selon les critères CTCAE du NCI v3.0
gemcitabine
1 000 mg/m2 IV qsem x 7 sem/8, puis qsem x 3 sem/4 • Avec 608 événements, puissance de détec1on de la SG de 90 %, RC 0,769 (α bilatéral = 0,049) • Traiter jusqu’à progression ou toxicité inacceptable • TDM hélicoïdale ou IRM toutes les 8 semaines • Taux de CA 19-9 au départ et toutes les 8 semaines
CA 19-9 : an1gène glucidique CA 19-9; IV : intraveineux; Karnofsky : score fonc1onnel de Karnofsky; IRM : imagerie par résonance magné1que; NCI : Na1onal Cancer Ins1tute; CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events; TRG : taux de réponse globale; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; RECIST : Response Evalua-on Criteria In Solid Tumors. Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-703.
Étude MPACT : Caractéris,ques de départ 42 % des pa,ents inscrits avaient ≥ 65 ans nab-p + gem n = 431
gem n = 430
Tous les pa,ents N = 861
62 (27-86)
63 (32-88)
63 (27-88)
≥ 65 ans, %
41
44
42
Sexe, %
Hommes
57
60
58
Karnofsky, %
100
16
16
16
90
42
46
44
80
35
30
32
70
7
8
7
60
< 1
0
< 1
Tête
44
42
43
Corps
31
32
31
Queue
24
26
25
Inconnue
1
1
1
Foyer(s) métasta,que(s) actuel(s), %
Foie
85
84
84
Nombre de foyers métasta,ques, %
1
8
5
6
2
47
48
47
3
32
33
32
> 3
14
15
14
Variables Âge
Localisa,on de la tumeur pancréa,que principale, %
Âge médian (éventail)
gem : gemcitabine; nab-p : nab-paclitaxel. Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-703.
Étude MPACT : L’effet du traitement sur la survie a favorisé le groupe sous nab-paclitaxel plus gemcitabine chez les pa,ents de moins de et de plus de 65 ans Groupe Tous les patients Âge < 65 ans Âge ≥ 65 ans Femme Homme Karnofsky 70-80 Karnofsky 90-100 Foyer tumoral principal : tête Foyer tumoral principal : autre Métastases hépatiques Sans métastases hépatiques 1 foyer métastatique 2 foyers métastatiques 3 foyers métastatiques > 3 foyers métastatiques CA 19-9 normal CA 19-9 LSN à < 59 × LSN CA 19-9 ≥ 59 × LSN Australie Europe de l’Est Europe de l’Ouest Amérique du Nord
RR
nab-p + gem
gem
Événements/n
Événements/n
RR (IC à 95 %)
333/431 188/254 145/177 138/186 195/245 142/179 187/248 142/191 188/237 290/365 43/66 21/33 159/202 104/136 49/60 47/60 96/122 151/197 50/61 62/64 14/38 207/268
359/430 209/242 150/188 141/173 218/257 146/161 212/268 155/180 201/246 309/360 50/70 16/21 163/206 121/140 59/63 43/56 95/120 171/195 53/59 59/62 17/38 230/271
0,72 (0,62-0,83) 0,65 (0,53-0,79) 0,81 (0,63-1,03) 0,72 (0,57-0,93) 0,72 (0,59-0,88) 0,61 (0,48-0,78) 0,75 (0,62-0,92) 0,59 (0,46-0,75) 0,80 (0,65-0,98) 0,69 (0,59-0,81) 0,86 (0,56-1,33) 0,41 (0,19-0,88) 0,75 (0,60-0,95) 0,79 (0,61-1,04) 0,50 (0,33-0,76) 1,07 (0,69-1,66) 0,83 (0,61-1,12) 0,61 (0,48-0,77) 0,67 (0,44-1,01) 0,84 (0,58-1,23) 0,72 (0,35-1,47) 0,68 (0,56-0,82)
IC : intervalle de confiance; RR : risque rela1f. 0,125 0,25 0,5 1,0 2,0 gem : gemcitabine; nab-p : nab-paclitaxel. Favorise nab-p + gem Favorise gem Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-703. Date limite originale de la collecte des données : 17 septembre 2012.
Analyse de survie mise à jour (8 mois de plus) : L’effet du traitement a favorisé le groupe sous nab-paclitaxel plus gemcitabine pour les pa,ents de plus de et de moins de 65 ans nab-p + gem
Groupe
RR
Tous les patients Âge < 65 ans Âge ≥ 65 ans Femme Homme Karnofsky 70-80 Karnofsky 90-100 Foyer tumoral principal : tête Foyer tumoral principal : autre Métastases hépatiques Sans métastases hépatiques 1 foyer métastatique 2 foyers métastatiques 3 foyers métastatiques > 3 foyers métastatiques CA 19-9 normal CA 19-9 LSN à < 59 × LSN CA 19-9 ≥ 59 × LSN Australie Europe de l’Est Europe de l’Ouest Amérique du Nord 0,125
0,25
0,5
1,0
Événements/n
SG médiane, mois
Événements/n
SG médiane, mois
RR
Valeur p
380/431 220/254 160/177 157/186 223/245 156/179 220/248 167/191 210/237 331/365 49/66 25/33 184/202 117/136 54/60 50/60 108/122 177/197 52/61 63/64 28/38 237/268
8,7 9,6 7,7 9,7 8,1 7,6 9,7 9,5 8,1 8,3 11,1 12,9 8,6 7,9 8,7 9,3 8,8 8,4 9,4 7,7 10,7 8,8
394/430 222/242 172/188 156/173 238/257 153/161 240/268 170/180 221/246 331/360 63/70 20/21 185/206 129/140 60/63 49/56 109/120 184/195 57/59 60/62 27/38 250/271
6,6 6,8 6,5 7,1 6,2 4,3 7,9 6,4 6,9 5,9 10,2 9,0 6,9 5,9 5,0 7,0 7,3 5,7 6,7 5,9 6,9 6,6
0,72 0,65 0,80 0,71 0,74 0,59 0,77 0,59 0,79 0,71 0,73 0,47 0,77 0,79 0,51 0,90 0,80 0,61 0,59 0,84 0,82 0,69
< 0,0001 < 0,0001 0,0484 0,0039 0,0016 < 0,0001 0,0053 < 0,0001 0,0171 < 0,0001 0,1109 0,0384 0,0164 0,0688 0,0012 0,6401 0,1114 < 0,0001 0,0104 0,3715 0,4705 < 0,0001
2,0
Favorise nab-p + gem Favorise gem Goldstein D et coll. J Natl Cancer Inst. 2015;107(2).
gem
Date limite mise à jour de la collecte des données : le 9 mai 2013.
Monographie de produit canadienne : Gériatrie Sec,on Mises en garde et précau,ons – Gériatrie La diarrhée, la baisse de l’appé1t, la déshydrata1on et l’épistaxis ont été plus fréquentes chez les pa1ents de > 65 ans compara1vement aux pa1ents de < 65 ans.
Les pa1ents ≥ 65 ans pourraient être plus sujets à la neutropénie au cours du premier cycle de traitement Chez les pa1ents > 75 ans qui ont reçu nab-paclitaxel/gemcitabine, on a noté une incidence plus élevée de réac1ons indésirables graves et de réac1ons indésirables ayant mené à l’arrêt du traitement, y compris des toxicités hématologiques, la neuropathie périphérique, la baisse de l’appé1t, la déshydrata1on, et on n’a démontré aucun avantage au plan de la survie. Évaluer a:en1vement la tolérance des pa1ents > 75 ans au traitement par nab-paclitaxel en associa1on avec gemcitabine. Accorder une a:en1on spéciale au rendement fonc1onnel, aux comorbidités et au risque accru d’infec1on.
ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2016.
Recommanda,on des experts : Pa,ents de > 65 ans Oui, il est approprié d’u1liser nab-paclitaxel/gemcitabine chez un pa1ent > 65 ans selon le protocole et les résultats de l’étude MPACT.
Opinion du comité de direc1on composé d’experts.
Cas n° 1 : Marie (suite) • Et si Marie avait 78 ans? • ECOG 1 • Symptômes
– Perte de poids (8 kg), anorexie, fa1gue – Douleur; maîtrisée par Hydromorph Con1n 3 mg p.o. b.i.d.
• Épreuves de fonc1on hépa1que 2 x LSN
– Phosphatase alcaline et GGT élevées, mais bilirubine dans les limites de la normale
• Hypertension, dyslipidémie, diabète • La TDM montre une masse à la tête du
pancréas, de nombreuses métastases hépa1ques (3 x 3 cm) et de l’ascite
Ce cas vise à illustrer des points didac1ques pour la prise en charge des pa1ents et ne se fonde pas sur un cas réel.
Ques,on n° 2
Devrait-on envisager nab-paclitaxel plus gemcitabine chez un pa,ent > 75 ans?
Étude MPACT : Critères d’admissibilité et inscrip,on selon l’âge • Les adultes admissibles avaient ≥ 18 ans; aucune limite d’âge supérieure pour l’inclusion • Parmi les 431 pa1ents inscrits à l’étude MPACT qui ont reçu nab-p/gem : – 41 % avaient ≥ 65 ans – 10 % avaient ≥ 75 ans
Les études n’incluaient pas assez de pa,ents de ce3e catégorie d’âge pour déterminer s’ils répondent différemment des pa,ents plus jeunes. La monographie du nab-paclitaxel précise : – Les pa1ents ≥ 75 ans a:eints d’un cancer métasta1que du pancréas qui ont reçu nab-paclitaxel/gemcitabine étaient exposés à un risque plus élevé d’événements indésirables (ÉI) graves et d’ÉI ayant conduit à l’arrêt du traitement. – L’âge ≥ 75 ans n’a pas été significa1vement associé à la SG, mais l’étude n’était pas dotée de la puissance suffisante pour montrer une différence. ÉI : événement indésirable; gem : gemcitabine; nab-p : nab-paclitaxel. ABRAXANEMD, monographie du produit. 2014; Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2016. Giordano G et coll. ESMO 2014. Résumé 713P. Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-703.
Résultats chez des pa,ents âgés (≥ 75 ans) traités par nab-paclitaxel/gemcitabine dans le « monde réel » : Analyse rétrospec,ve sur des pa,ents italiens Âge < 75 ans (n = 176)
Âge ≥ 75 ans (n = 43; 36 %)
Valeur p vs < 75 ans
Taux de réponse globale, %
34,7
21,9
0,15
Taux de maîtrise de la maladie, %
61,1
68,7
0,64
SG médiane, mois
-
11,4
0,71
SSP médiane, mois
-
7,1
NS
Réponse
• L’analyse univariée de la popula1on en1ère n’a révélé aucun lien entre l’âge (< 75 vs ≥ 75) pour ce qui est des résultats aux plans de la SG et de la SSP. Noter : L’interpréta1on se trouve limitée par la nature retrospec1ve des données et le pe1t nombre de pa1ents > 75 ans.
Giordano G et coll. ECC-ESMO 2015. Résumé 2335.
Résultats chez des pa,ents âgés (≥ 75 ans) traités par nab-paclitaxel/gemcitabine dans le « monde réel » : Analyse rétrospec,ve sur des pa,ents italiens Toxicité chez les patients âgés Toxicités G3-4, N ( %)
Âge < 75 (n = 176)
Age ≥ 75 (n = 32)
3 (1,7)
2 (6,2)
Neutropénie
49 (27,8)
8 (25)
Thrombocytopénie
29 (16,5)
5 (15,6)
Nausées/vomissements
9 (5,1)
3 (9,4)
Diarrhée
12 (6,8)
4 (12,5)
Neurotoxicité
21 (11,9)
3 (9,4)
Fa1gue
21 (11,9)
2 (6,2)
Mucosite
5 (2,8)
1 (3,1)
Érup1on cutanée
2 (1,1)
Anémie
• Le profil de toxicité ne s’est pas aggravé chez les pa1ents ≥ 75 ans, mais les pa1ents âgés ont manifesté un profil de toxicité différent des pa1ents plus jeunes, surtout au plan des effets non hématologiques Noter : L’interpréta1on se trouve limitée par la nature retrospec1ve des données et le pe1t nombre de pa1ents > 75 ans. Giordano G et coll. ECC-ESMO 2015. Résumé 2335.
Monographie de produit canadienne : Gériatrie Sec,on Mises en garde et précau,ons – Gériatrie La diarrhée, la baisse de l’appé1t, la déshydrata1on et l’épistaxis ont été plus fréquentes chez les pa1ents de > 65 ans compara1vement aux pa1ents de < 65 ans. Les pa1ents ≥ 65 ans pourraient être plus sujets à la neutropénie au cours du premier cycle de traitement Chez les pa1ents de 75 ans et plus qui ont reçu nab-paclitaxel et gemcitabine, on a noté une incidence plus élevée de réac1ons indésirables graves et de réac1ons indésirables ayant mené à l’arrêt du traitement, y compris des toxicités hématologiques, la neuropathie périphérique, la baisse de l’appé1t, la déshydrata1on, et on n’a démontré aucun avantage au plan de la survie. Évaluer a:en1vement la tolérance des pa1ents de 75 ans et plus au traitement par nabpaclitaxel en associa1on avec gemcitabine. Accorder une a:en1on spéciale au rendement fonc1onnel, aux comorbidités et au risque accru d’infec1on.
ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2016.
Recommanda,ons des experts : Pa,ents > 75 ans Il pourrait être raisonnable d’u1liser nab-paclitaxel/gemcitabine chez des pa1ents de ≥ 75 ans bien sélec1onnés selon les critères d’inclusion de l’étude MPACT tout en tenant compte de ce qui suit : – Évaluer soigneusement les pa1ents ≥ 75 ans quant à leur capacité de tolérer le nab-paclitaxel en associa1on avec la gemcitabine – Suggérer de restreindre l’u1lisa1on aux pa1ents ayant un meilleur statut fonc1onnel – Envisager des modifica1ons de la dose ini1ale à la discré1on du médecin – Selon le cas, une évalua1on gériatrique pourrait être u1le pour les pa1ents dont la capacité de tolérer le traitement n’est pas claire
Opinion du comité de direc1on composé d’experts.
Cas n° 1 : Marie (suite) • Femme de 67 ans • Et si Marie avait un score ECOG de 2? (précédemment de 1) • Symptômes – Perte de poids (8 kg), anorexie, fa1gue – Douleur; maîtrisée par Hydromorph Con1n 3 mg p.o. b.i.d.
• Épreuves de fonc1on hépa1que 2 x LSN
– Phosphatase alcaline et GGT élevées, mais bilirubine dans les limites de la normale
• Hypertension, dyslipidémie, diabète • La TDM montre une masse à la tête du
pancréas, de nombreuses métastases hépa1ques (3 x 3 cm) et de l’ascite
Ce cas vise à illustrer des points didac1ques pour la prise en charge des pa1ents et ne se fonde pas sur un cas réel.
Ques,on n° 3 Devrait-on envisager nab-paclitaxel plus gemcitabine chez un pa,ent ayant un score ECOG de 2? Le cas échéant, doit-on modifier la dose ou commencer d’abord avec la gemcitabine puis ajouter le nabpaclitaxel?
Conversion es,mée entre les scores Karnofsky et ECOG1 Karnofsky2
Étude MPACT (groupe nab-p + gem)3
100 – Normal; aucun signe de maladie
69/429 (16 %)
90 – Signes ou symptômes mineurs
179/429 (42 %)
80 – Ac1vité normale avec effort; certains signes ou symptômes
149/429 (35 %)
70 – Autonomie; mais incapacité de maintenir les ac1vités normales
30/429 (7 %)
60 – Aide occasionnelle requise; autonomie dans la plupart des cas
2/429 (< 1 %)
Statut fonc,onnel ECOG4 0 – Pleinement ac1f, aucune restric1on vs fonc1onnement avant la maladie 1 – Ac1vités physiquement exigeantes limitées mais ambulatoire et capable d’effectuer des tâches légères 2 – Ambulatoire; autonomie préservée, mais incapable de travailler; hors du lit plus de 50 % des heures éveillées
ECOG : Eastern Coopera-ve Group Performance Status ; Karnofsky : score fonc1onnel de Karnofsky. 1. Ma C et coll. Eur J Cancer. 2010;46(18):3175-83. 2. Karnofsky DA, Burchenal JH. The Clinical Evalua-on of Chemotherapeu-c Agents in Cancer. New York: Columbia University Press; 1949: 191–205. 3. Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-703. 4. Oken MM et coll. Am J Clin Oncol. 1982;5(6):649–55.
Caractéris,ques de départ de l’étude MPACT : score de Karnofsky Les adultes admissibles à l’étude MPACT avaient un score de Karnofsky de 70 ou plus nab-p + gem n = 431
gem n = 430
Tous les pa,ents N = 861
62 (27-86)
63 (32-88)
63 (27-88)
≥ 65 ans, %
41
44
42
Sexe, %
Homme
57
60
58
Karnofsky, %
100
16
16
16
90
42
46
44
80
35
30
32
70
7
8
7
60
< 1
0
< 1
Tête
44
42
43
Corps
31
32
31
Queue
24
26
25
Inconnue
1
1
1
Foyer(s) métasta,que(s) actuel(s), %
Foie
85
84
84
Nombre de foyers métasta,ques, %
1
8
5
6
2
47
48
47
3
32
33
32
> 3
14
15
14
Variables Âge
Localisa,on de la tumeur pancréa,que principale , %
Âge médian (éventail)
Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-703.
Étude MPACT : L’effet du traitement sur la survie a favorisé le groupe sous nab-paclitaxel plus gemcitabine, sans égard au score de Karnofsky Groupe
RR
Tous les patients Âge < 65 ans Âge ≥ 65 ans Femme Homme Karnofsky 70-80 Karnofsky 90-100 Foyer tumoral principal : tête Foyer tumoral principal : autre Métastases hépatiques Sans métastases hépatiques 1 foyer métastatique 2 foyers métastatiques 3 foyers métastatiques > 3 foyers métastatiques CA 19-9 normal CA 19-9 LSN à < 59 × LSN CA 19-9 ≥ 59 × LSN Australie Europe de l’Est Europe de l’Ouest Amérique du Nord 0,125
0,25
0,5
1,0
gem
Événements/n
Événements/n
RR (IC à 95 %)
333/431 188/254 145/177 138/186 195/245 142/179 187/248 142/191 188/237 290/365 43/66 21/33 159/202 104/136 49/60 47/60 96/122 151/197 50/61 62/64 14/38 207/268
359/430 209/242 150/188 141/173 218/257 146/161 212/268 155/180 201/246 309/360 50/70 16/21 163/206 121/140 59/63 43/56 95/120 171/195 53/59 59/62 17/38 230/271
0,72 (0,62-0,83) 0,65 (0,53-0,79) 0,81 (0,63-1,03) 0,72 (0,57-0,93) 0,72 (0,59-0,88) 0,61 (0,48-0,78) 0,75 (0,62-0,92) 0,59 (0,46-0,75) 0,80 (0,65-0,98) 0,69 (0,59-0,81) 0,86 (0,56-1,33) 0,41 (0,19-0,88) 0,75 (0,60-0,95) 0,79 (0,61-1,04) 0,50 (0,33-0,76) 1,07 (0,69-1,66) 0,83 (0,61-1,12) 0,61 (0,48-0,77) 0,67 (0,44-1,01) 0,84 (0,58-1,23) 0,72 (0,35-1,47) 0,68 (0,56-0,82)
2,0
Favorise nab-p + gem Favorise gem Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-703.
nab-p + gem
Date limite originale de la collecte des données : le 17 septembre 2012.
Analyse de survie mise à jour (8 mois de plus) : L’effet du traitement a favorisé le groupe sous nab-paclitaxel plus gemcitabine, sans égard au score de Karnofsky nab-p + gem gem Groupe
RR
Tous les patients Âge < 65 ans Âge ≥ 65 ans Femme Homme Karnofsky 70-80 Karnofsky 90-100 Foyer tumoral principal : tête Foyer tumoral principal : autre Métastases hépatiques Sans métastases hépatiques 1 foyer métastatique 2 foyers métastatiques 3 foyers métastatiques > 3 foyers métastatiques CA 19-9 normal CA 19-9 LSN à < 59 × LSN CA 19-9 ≥ 59 × LSN Australie Europe de l’Est Europe de l’Ouest Amérique du Nord 0,125
0,25
0,5
1,0
Événements/n
SG médiane, mois
Événements/n
SG médiane, mois
RR
Valeur p
380/431 220/254 160/177 157/186 223/245 156/179 220/248 167/191 210/237 331/365 49/66 25/33 184/202 117/136 54/60 50/60 108/122 177/197 52/61 63/64 28/38 237/268
8,7 9,6 7,7 9,7 8,1 7,6 9,7 9,5 8,1 8,3 11,1 12,9 8,6 7,9 8,7 9,3 8,8 8,4 9,4 7,7 10,7 8,8
394/430 222/242 172/188 156/173 238/257 153/161 240/268 170/180 221/246 331/360 63/70 20/21 185/206 129/140 60/63 49/56 109/120 184/195 57/59 60/62 27/38 250/271
6,6 6,8 6,5 7,1 6,2 4,3 7,9 6,4 6,9 5,9 10,2 9,0 6,9 5,9 5,0 7,0 7,3 5,7 6,7 5,9 6,9 6,6
0,72 0,65 0,80 0,71 0,74 0,59 0,77 0,59 0,79 0,71 0,73 0,47 0,77 0,79 0,51 0,90 0,80 0,61 0,59 0,84 0,82 0,69
< 0,0001 < 0,0001 0,0484 0,0039 0,0016 < 0,0001 0,0053 < 0,0001 0,0171 < 0,0001 0,1109 0,0384 0,0164 0,0688 0,0012 0,6401 0,1114 < 0,0001 0,0104 0,3715 0,4705 < 0,0001
2,0
Favorise nab-p + gem Favorise gem Goldstein D et coll. J Natl Cancer Inst. 2015;107(2).
Date limite mise à jour de la collecte des données : le 9 mai 2013.
Étude MPACT : Survie globale selon le score de Karnofsky Sousgroupe Karnofsky
nab-paclitaxel/gemcitabine
gemcitabine
Décès/n ( %)
SG médiane IC à 95 % (mois)
Décès/n ( %)
SG médiane IC à 95 % (mois)
Risque rela,f RRA+G/G IC à 95 %
90-100
187/248 (75)
9,7 (8,7, 10,9)
212/268 (79)
7,9 (7,0, 9,0)
0,75 (0,62, 0,92)
0,006
70-80
142/179 (79)
7,6 (6,4, 8,4)
146/161 (91)
4,3 (3,8, 5,7)
0,61 (0,48, 0,78)
< 0,001
100
49/69 (71)
12,6 (9,6, 14,9)
43/69 (62)
10,9 (7,5, 13,5)
0,92 (0,60, 1,41)
0,697
90
138/179 (77)
8,9 (7,9, 10,1)
169/199 (85)
7,1 (6,5, 8,7)
0,72 (0,57, 0,91)
0,006
80
114/149 (77)
8,1 (7,4, 9,6)
115/128 (90)
5,6 (4,2, 6,6)
0,55 (0,41, 0,72)
< 0,001
70
28/30 (93)
3,9 (2,3, 5,5)
31/33 (94)
2,8 (1,8, 4,0)
0,99 (0,57, 1,72)
0,963
Valeur p
Noter : Le risque rela1f, l'intervalle de confiance bilatéral à 95 % et la valeur p ont été es1més à l'aide d’un modèle à risques propor1onnels de Cox stra1fié. Noter : Les analyses de sous-groupes incluent seulement les pa1ents pour lesquels on a les données de départ correspondantes. Tabernero J et coll. Oncologist. 2015;20(2):143-150.
Étude MPACT : Innocuité selon le score de Karnofsky La fréquence et la gravité des événements indésirables n’ont pas subi l’influence des scores de Karnofsky au départ Événements indésirables sélec,onnés Hématologiques, n ( %) Tous les pa1ents traités Karnofsky 90-100 Karnofsky 70-80 Neutropénie Tous les pa1ents traités Karnofsky 90-100 Karnofsky 70-80 Thrombocytopénie Tous les pa1ents traités Karnofsky 90-100 Karnofsky 70-80 Non hématologiques, n ( %) Tous les pa1ents traités Karnofsky 90-100 Karnofsky 70-80 Fa1gue Tous les pa1ents traités Karnofsky 90-100 Karnofsky 70-80 Neuropathie périphérique Tous les pa1ents traités Karnofsky 90-100 Karnofsky 70-80
nab-paclitaxel + gemcitabine Tous grades Grade 3 Grade 4
Tous grades
n = 405 n = 241 n = 164
gemcitabine Grade 3
Grade 4
n = 388 n = 241 n = 146
297 (73) 185 (77) 112 (68)
107 (26) 67 (28) 40 (24)
46 (11) 31 (13) 15 (9)
225 (58) 156 (65) 68 (47)
83 (21) 60 (25) 23 (16)
21 (5) 16 (7) 5 (3)
302 (75) 191 (79) 111 (68)
43 (11) 28 (12) 15 (9)
9 (2) 8 (3) 1 (1)
272 (70) 179 (74) 93 (64)
29 (7) 19 (8) 10 (7)
8 (2) 3 (1) 5 (3)
n = 421 n = 246 n = 174
n = 402 n = 248 n = 153
228 (54) 139 (57) 89 (51)
72 (17) 33 (13) 39 (22)
1 (< 1) 0 1 (1)
147 (37) 94 (38) 53 (35)
26 (6) 14 (6) 12 (8)
1 (< 1) 0 1 (1)
221 (52) 142 (58) 79 (45)
71 (17) 48 (20) 23 (13)
0 0 0
21 (5) 13 (5) 8 (5)
1 (< 1) 0 1 (1)
0 0 0
Goldstein D et coll. J Natl Cancer Inst. 2015;107(2).
Recommanda,ons des experts : Pa,ents ayant un score ECOG de 2 • Important d’exercer son jugement clinique, de sélec1onner adéquatement les pa1ents et de discuter avec ceux qui ont un score de Karnofsky de 70, compte tenu de la SG médiane moindre dans l’analyse de sous-groupe de l’étude MPACT • Oui, il pourrait être approprié d’offrir nab-paclitaxel/gemcitabine à un pa1ent qui a un score fonc1onnel de Karnofsky ≥ 70 selon les critères d’inclusion de l’étude MPACT • Envisager des modifica1ons de doses à la discré1on du médecin • On encourage les médecins à avoir une discussion éclairée avec le pa1ent Karnofsky
Statut fonc,onnel ECOG
100 – Normal; aucun signe de maladie
0 – Pleinement ac1f, aucune restric1on du fonc1onnement pré-maladie
90 – Signes ou symptômes mineurs
1 – Ac1vités physiquement exigeantes limitées mais ambulatoire et capable d’effectuer des tâches légères
80 – Ac1vité normale avec effort; certains signes ou symptômes 70 – Autonomie; mais incapacité de maintenir les ac1vités normales 60 – Aide occasionnelle requise; autonomie dans la plupart des cas
Opinion du comité de direc1on composé d’experts.
2 – Ambulatoire; autonomie préservée, mais incapable de travailler; hors du lit plus de 50 % des heures éveillées
Cas n° 1 : Sommaire et discussion • Marie est une femme de 67 ans • Score ECOG : 2 • Symptômes
– Perte de poids (8 kg), anorexie, fa1gue – Douleur; maîtrisée par Hydromorph Con1n 3 mg p.o. b.i.d.
• Épreuves de fonc1on hépa1que 2 x LSN
– Phosphatase alcaline et GGT élevées, mais bilirubine dans les limites de la normale
• Hypertension, dyslipidémie, diabète • La TDM montre une masse à la tête du
pancréas, de nombreuses métastases hépa1ques (3 x 3 cm) et de l’ascite
Quelles op1ons thérapeu1ques envisageriez-vous pour Marie? Que pensez-vous de sa perte de poids? Ce cas vise à illustrer des points didac1ques pour la prise en charge des pa1ents et ne se fonde pas sur un cas réel.
Ques,on n° 4
Recommanda,ons pour la surveillance de la réponse au traitement par nab-paclitaxel
Étude MPACT : Des réduc,ons du taux de CA 19-9 sont associées à une améliora,on de la SG
nab-p + gem (n = 379)
gem (n = 371)
Valeur p
Pa1ents ayant une baisse ≥ 20 %, n ( %)
230 (61)
162 (44)
< 0,0001
Pa1ents ayant une baisse ≥ 90 %, n ( %)
117 (31)
51 (14)
< 0,0001
Baisse du taux de CA 19-9
• Les pa1ents des deux groupes traités regroupés ayant eu une diminu1on ≥ 90 % du CA 19-9 ont présenté une survie médiane de 13,5, vs 8,2 mois chez ceux qui avaient obtenu une baisse < 90 % (RR 0,53; p < 0,001) • Un nombre plus grand de pa1ents traités par nab-paclitaxel + gemcitabine vs gemcitabine seule ont obtenu une réduc1on ≥ 90 % de leur taux de CA 19-9
Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-703.
Recommanda,ons des experts : Surveillance de la réponse au traitement par nab-paclitaxel /gemcitabine Considérés ensemble, l’évalua1on clinique (bien-être global du pa1ent) et les paramètres radiologiques et biochimiques (p. ex., CA 19-9) peuvent aider les médecins dans leur décision quant à la poursuite du traitement.
Opinion du comité de direc1on composé d’experts.
Cas n° 2 : James • Homme de 63 ans • Symptômes – Douleur abdominale et dorsale, perte de poids (5 kg) – Bilirubine 1,5 x LSN • Hypertension et diabète bien maîtrisés • La TDM a montré une volumineuse masse au corps du pancréas et des métastases hépa1ques diffuses Remarquez-vous des signaux d’alarme avant de choisir un plan de traitement?
Ce cas vise à illustrer des points didac1ques pour la prise en charge des pa1ents et ne se fonde pas sur un cas réel.
Ques,on n° 5
Devrait-on envisager nab-paclitaxel plus gemcitabine chez un pa,ent dont le taux de bilirubine est élevé?
Mécanismes d’élimina,on du paclitaxel et de la gemcitabine • L’élimina1on du paclitaxel est principalement déterminée par le métabolisme médié par les isoenzymes 2C8 et 3A4 du cytochrome P450, suivi de l’excré1on biliaire – La récupéra1on urinaire cumula1ve du médicament inchangé est de 4 %, indiquant une importante clairance non rénale; < 1 % excrété dans l’urine sous forme de métabolites – L’excré1on fécale était d’environ 20 % de la dose totale administrée
• La gemcitabine est inac1vée par la cy1dine désaminase, suivie de l’excré1on urinaire
ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2016.
L’u,lisa,on du nab-paclitaxel n’a pas été adéquatement étudiée chez des pa,ents souffrant d’insuffisance hépa,que • Les pa1ents dont les taux de bilirubine se situaient au-dessus de la LSN ont été exclus de l’étude MPACT sur le cancer du pancréas • L’exposi1on au paclitaxel et sa toxicité peuvent augmenter en présence d’insuffisance hépa1que
Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-703. ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2016.
Monographie de produit canadienne : Insuffisance hépa,que Sec,on Mises en garde et précau,ons – Insuffisance hépa,que Les pa1ents a:eints d'insuffisance hépa1que pourraient être exposés à un risque plus élevé de toxicité, par1culièrement en raison de la myélosuppression. Ces pa1ents doivent faire l'objet d'une surveillance étroite à l'égard d'une myélosuppression profonde. Le nab-paclitaxel n'est pas recommandé chez les pa1ents qui ont une bilirubine totale > 5 x LSN ou un taux d'AST > 10 x LSN. Le nab-paclitaxel n'est pas recommandé chez les pa1ents a:eints d'un cancer métasta1que du pancréas qui souffrent d'insuffisance hépa1que de modérée à grave (bilirubine totale > 1,5 x LSN et AST < 10 x LSN). ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2016.
Dépliant de condi,onnement américain du nab-paclitaxel : Posologie en présence d’insuffisance hépa,que Recommanda,ons pour la dose de départ dans le cancer métasta,que du pancréas en présence d’insuffisance hépa,que Taux de SGOT (AST)
Taux de bilirubine
Dose de nab-paclitaxel
Légère
< 10 x LSN
ET
> LSN à ≤ 1,5 x LSN
125 mg/m2
Modérée
< 10 x LSN
ET
1,5 à ≤ 3 x LSN
Non recommandé
Grave
< 10 x LSN
ET
> 3 à ≤ 5 x LSN
Non recommandé
> 10 x LSN
OU
> 5 x LSN
Non recommandé
AST : aspartate aminotransférase; SGOT : transaminase glutamo-oxalo-acé1que sérique. ABRAXANEMD, dépliant de condi1onnement. Summit, NJ: Celgene Corpora1on; 2015.
Et à propos de la gemcitabine chez les insuffisants hépa,ques? • La gemcitabine doit être administrée avec prudence aux pa1ents a:eints d’insuffisance hépa1que, puisque les données des études cliniques ne perme:ent pas de faire des recommanda1ons posologiques précises pour ces pa1ents. – Il faut procéder périodiquement à des examens physiques et à des vérifica1ons de la fonc1on hépa1que afin de détecter toute toxicité non hématologique – Les doses peuvent être réduites ou suspendues selon le degré de toxicité
Consulter la monographie de GEMZAR (gemcitabine) pour des renseignements sur l’innocuité hépa1que.
Recommanda,ons des experts : Pa,ents ayant un taux de bilirubine élevé • L’u1lisa1on du nab-paclitaxel n’a pas été étudiée adéquatement chez les pa1ents a:eints de dysfonc1on hépa1que; compte tenu des données limitées, l’u1liser avec prudence et tenter d’abaisser/de normaliser la bilirubine • L’exposi1on au paclitaxel et sa toxicité pouvant augmenter avec l’insuffisance hépa1que; le nab-paclitaxel n’est pas recommandé chez les pa1ents a:eints de cancer du pancréas présentant une insuffisance hépa1que modérée ou grave (bilirubine > 1,5 x LSN) • Envisager son u1lisa1on chez des pa1ents qui ont une éléva1on modeste et stable de leur bilirubine (≤ 1,5 x LSN) selon le dépliant de condi1onnement américain • Selon certaines expériences cliniques avec nab-paclitaxel/gemcitabine chez des pa1ents ayant une bilirubine jusqu’à 2 x LSN – il pourrait être préférable de commencer avec une réduc1on de dose modeste et d’ajuster ensuite selon la toxicité • Il faut surveiller étroitement les pa1ents Opinion du comité de direc1on composé d’experts.
Cas n° 2 : Discussion de groupe • Homme de 63 ans • Symptômes – Douleur abdominale et dorsale, perte de poids (5 kg) – Bilirubine 1,5 x LSN • Hypertension et diabète bien maîtrisés • La TDM a montré une volumineuse masse au corps du pancréas et des métastases hépa1ques diffuses
Quel traitement choisiriez-vous pour James?
Ce cas vise à illustrer des points didac1ques pour la prise en charge des pa1ents et ne se fonde pas sur un cas réel.
Cas n° 2 : James (suite) • Hommes de 63 ans • Symptômes – Douleur abdominale et dorsale, perte de poids (5 kg) – Et si James avait un taux de créa,nine sérique élevé au départ, soit 2 x LSN? • Hypertension et diabète bien maîtrisés • La TDM a montré une volumineuse masse au corps du pancréas et des métastases hépa1ques diffuses
Ce cas vise à illustrer des points didac1ques pour la prise en charge des pa1ents et ne se fonde pas sur un cas réel.
Ques,on n° 6
Devrait-on envisager nab-paclitaxel plus gemcitabine chez un pa,ent dont le taux de bilirubine est élevé?
L’u,lisa,on du nab-paclitaxel n’a pas été étudiée adéquatement chez les pa,ents a3eints d’insuffisance rénale grave ou terminale
• Les pa1ents qui avaient un taux de créa1nine sérique au départ > 2 mg/dL (> 176,8 μmol/L) étaient exclus de l’étude MPACT sur le cancer du pancréas • Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose de départ de nabpaclitaxel chez les pa1ents a:eints d’insuffisance rénale de légère à modérée (clairance de la créa1nine es1mée ≥ 30 à < 90 mL/min)
ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2016.
Et à propos de la gemcitabine chez les insuffisants rénaux? • La gemcitabine doit être administrée avec prudence aux pa1ents a:eints d’insuffisance rénale, puisque les données des études cliniques ne perme:ent pas de faire des recommanda1ons posologiques précises pour ces pa1ents. – Il faut procéder périodiquement à des examens physiques et à des vérifica1ons de la fonc1on rénale afin de détecter toute toxicité non hématologique – Les doses peuvent être réduites ou suspendues selon le degré de toxicité
Consulter la monographie de GEMZAR (gemcitabine) pour des renseignements sur l’innocuité rénale. Venook AP et coll. J Clin Oncol. 2000;18(14):2780-7.
Recommanda,ons des experts : Pa,ents ayant un taux de créa,nine élevé • L’u1lisa1on du nab-paclitaxel n’a pas été étudiée chez les pa1ents a:eints d’une insuffisance rénale significa1ve (créa1nine sérique au départ > 176,8 µmol/L) • L’administra1on de nab-paclitaxel/gemcitabine chez ces pa1ents doit se faire avec prudence
Opinion du comité de direc1on composé d’experts.
Cas n° 2 : Sommaire et discussion • Homme de 63 ans • Symptômes – Douleur abdominale et dorsale, perte de poids (5 kg) – Créa1nine 2 x LSN • Hypertension et diabète bien maîtrisés • La TDM a montré une volumineuse masse au corps du pancréas et des métastases hépa1ques diffuses Quel traitement choisiriez-vous pour James?
Ce cas vise à illustrer des points didac1ques pour la prise en charge des pa1ents et ne se fonde pas sur un cas réel.
Ques,on n° 7
Faut-il administrer une prémédica,on avec le nab-paclitaxel?
Recommanda,ons des experts : Prémédica,on avec le nab-paclitaxel • Aucune prémédica1on n’est nécessaire pour prévenir les réac1ons d’hypersensibilité avant l’administra1on du nab-paclitaxel
– Le nab-paclitaxel a été mis au point pour éviter les effets toxiques de l’huile de ricin polyéthoxylée qui sert d’excipient au paclitaxel à base de solvant – U1lise les propriétés de l’albumine pour augmenter l’acheminement du médicament jusqu’à la tumeur et élimine le recours aux solvants
• Des an1émé1ques standard peuvent être u1lisés
ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2016. Opinion du comité de direc1on composé d’experts.
Ques,on n° 8
Dois-je administrer le nab-paclitaxel avant la gemcitabine? Pourquoi?
Le nab-paclitaxel améliore l’acheminement et l’efficacité de la gemcitabine dans des modèles de xénogreffes Le nab-paclitaxel u,lise une technologie unique de nanopar,cules liées à l’albumine pour acheminer le paclitaxel aux cellules stromales et néoplasiques • Des études précliniques ont montré une ac1vité • Dans des xénogreffes de cancer du pancréas,
100
gemcitabine seule nab-paclitaxel seul nab-paclitaxel + gemcitabine
64 %
75
50
25
36 % 18 %
0
É.-T. : écart-type. Von Hoff DD et coll. J Clin Oncol. 2011;29:4548-54.
le nab-paclitaxel donne lieu à des concentra1ons intratumorales plus élevées de gemcitabine compara1vement à la gemcitabine seule Concentra1on moyenne (± É.-T.) de gemcitabine (ng/g)
Régression tumorale regroupée ( %)
an1tumorale synergique lorsque le nabpaclitaxel est associé à la gemcitabine
7 500
5 000
2 500
0
gemcitabine seule nab-paclitaxel + gemcitabine
2,8 fois plus élevée
L’effondrement stromal et l’augmenta,on de la vascularisa,on ont facilité l’acheminement de la gemcitabine aux tumeurs dans ces modèles de xénogreffes • Des études précliniques ont démontré que le nab-paclitaxel et le traitement d’associa1on ont épuisé le stroma, ce qui s’est accompagné d’une dilata1on des vaisseaux sanguins dans des xénogreffes de cancer du pancréas
Témoin
nab-paclitaxel
Gemcitabine
nab-paclitaxel + gemcitabine
Von Hoff DD et coll. J Clin Oncol. 2011;29:4548-54.
Recommanda,ons des experts : Administrer le nab-paclitaxel avant la gemcitabine • Il est préférable d’administrer d’abord le nab-paclitaxel et ensuite la gemcitabine, conformément au protocole de l’étude MPACT • Ce:e associa1on peut être nécessaire à l’effet synergique; toutefois, s’il est impossible d’administrer la séquence de traitement comme dans l’étude (le nab-paclitaxel d’abord), les répercussions cliniques sont inconnues – Les mécanismes par lesquels le nab-paclitaxel entraîne une réduc1on stromale n’ont pas été élucidés
Yardley DA. J Control Release. 2013;170(3):365-72. Opinion du comité de direc1on composé d’experts.
Cas n° 3 : René • Homme de 58 ans • Se plaignait de douleur, fa1gue, perte de poids, ictère, obstruc1on biliaire • La TDM a révélé une masse à la tête du pancréas, une dilata1on du canal cholédoque et la présence de métastases hépa1ques • Pose d’une endoprothèse biliaire; baisse de la bilirubine • Le pa1ent a reçu nab-paclitaxel/gemcitabine (125/1 000 mg/m²)
• Au Jour 8 du cycle de traitement, NAN 800 cellules/mm3 et numéra1on plaque:aire 65 000 cellules/mm3 Envisageriez-vous un report ou une modifica1on de dose? Si oui, que recommanderiez-vous? Ce cas vise à illustrer des points didac1ques pour la prise en charge des pa1ents et ne se fonde pas sur un cas réel.
Ques,on n° 9
Recommanda,ons pour les reports ou les modifica,ons de doses en cas de neutropénie
Monographie de produit canadienne : Recommanda,ons de niveaux de dose de nab-paclitaxel
Niveau de dose
nab-paclitaxel, mg/m2 gemcitabine, mg/m2*
Dose complète
125
1 000
1ère réduc1on d’un niveau de dose
100
800
2e réduc1on d’un niveau de dose
75
600
Si d’autres réduc1ons de doses sont nécessaires
Cesser le traitement
Cesser le traitement
*Les recommanda1ons posologiques diffèrent des recommanda1ons de la monographie de GEMZAR (gemcitabine). ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2016.
Monographie de produit canadienne : Les recommanda,ons et modifica,ons posologiques pour neutropénie et/ou thrombocytopénie incluent le recours aux facteurs de croissance Jour du cycle Jour 1
Jour 8
NAN (cellules/mm3)
Numéra,on plaque3aire (cellules/mm3)
Dose de nab-P
Dose de gemcitabine
≥ 1 500
ET
≥ 100 000
Traiter au moment prévu aux niveaux de dose courants
< 1 500
OU
< 100 000
Retarder les doses jusqu’à récupéra1on
≥ 1 000
ET
≥ 75 000
Traiter au moment prévu aux niveaux de dose courants
≥ 500 mais < 1 000
OU
≥ 50 000 mais < 75 000
Réduire les doses de 1 niveau
< 500
OU
< 50 000
Suspendre les doses
Jour 15 : SI les doses du Jour 8 ont été administrées sans modifica,ons Jour 15
≥ 1 000
ET
≥ 75 000
Traiter au moment prévu aux niveaux de dose courants
≥ 500 mais < 1 000
OU
≥ 50 000 mais < 75 000
Traiter au niveau de dose courant et faire suivre de facteurs de croissance leucocytaire
< 500
OU
< 50 000
Suspendre les doses
≥ 1 000
ET
≥ 75 000
Retourner au niveau de dose du Jour 1 et faire suivre de facteurs de croissance leucocytaire
≥ 500 mais < 1 000
OU
≥ 50 000 mais < 75 000
Traiter au niveau de dose du Jour 8 et faire suivre de facteurs de croissance leucocytaire
< 500
OU
< 50 000
Suspendre les doses
Jour 15 : SI les doses du Jour 8 ont été réduites Jour 15
Jour 15 : SI les doses du Jour 8 ont été suspendues Jour 15
≥ 1 000
ET
≥ 75 000
Retourner au niveau de dose du Jour 1 et faire suivre de facteurs de croissance leucocytaire
≥ 500 mais < 1 000
OU
≥ 50 000 mais < 75 000
Réduire de 1 niveau de dose et faire suivre de facteurs de croissance leucocytaire
< 500
OU
< 50 000
Suspendre les doses
NAN : numéra1on absolue des neutrophiles. ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2016.
Dépliant de condi,onnement américain : Recommanda,ons et modifica,ons posologiques pour neutropénie et/ou thrombocytopénie Jour du cycle
NAN (cellules/mm3)
Jour 1
< 1 500
Jour 8
de 500 à < 1 000 < 500
Numéra,on plaque3aire (cellules/mm3) OU
< 100 000
OU de 50 000 à < 75 000 OU
< 50 000
Dose de nab-paclitaxel
Dose de gemcitabine
Retarder les doses jusqu’à récupéra1on Réduire de 1 niveau de dose Suspendre les doses
Jour 15 : SI les doses du Jour 8 ont été administrées sans modifica,ons Jour 15
de 500 à < 1 000 < 500
OU de 50 000 à < 75 000 OU
< 50 000
Réduire de 1 niveau de dose vs Jour 8 Suspendre les doses
Jour 15 : SI les doses du Jour 8 ont été suspendues Jour 15
≥ 1 000 de 500 à < 1 000 < 500
OU
≥ 75 000
Réduire de 1 niveau de dose vs Jour 1
OU de 50 000 à < 75 000 Réduire de 2 niveaux de dose vs Jour 1 OU
< 50 000
NAN : numéra1on absolue des neutrophiles. ABRAXANEMD, dépliant de condi1onnement Summit, NJ: Celgene Corpora1on; 2015.
Suspendre les doses
Recommanda,ons des experts : Reports et modifica,ons de doses pour neutropénie • Les facteurs de croissance leucocytaires ne sont pas remboursés pour le cancer métasta1que du pancréas dans de nombreuses provinces • U1liser les lignes directrices du dépliant de condi1onnement américain (tableau de la diapo précédente) – La monographie de produit canadienne diffère (facteurs de croissance leucocytaire vs réduc1on de dose)
• Traiter au Jour 1 si NAN > 1 500 • Si Jour 8 ou 15 omis, ne pas compenser • Si Jour 15 omis, réévaluer pour commencer le cycle suivant au Jour 22 Opinion du comité de direc1on composé d’experts.
Cas n° 3 : Récapitula,on et discussion de groupe • René est un homme de 58 ans • Se plaignait de douleur, fa1gue, perte de poids, ictère, obstruc1on biliaire • La TDM a révélé une masse à la tête du pancréas, une dilata1on du canal cholédoque et la présence de métastases hépa1ques • Pose d’une endoprothèse biliaire; baisse de la bilirubine • Le pa1ent a reçu nab-paclitaxel/gemcitabine (125/1 000 mg/m²)
• Au Jour 8 du cycle de traitement, NAN 800 cellules/mm3 et numéra1on plaque:aire 65 000 cellules/mm3
Quelle est votre prochaine étape? Ce cas vise à illustrer des points didac1ques pour la prise en charge des pa1ents et ne se fonde pas sur un cas réel.
Cas n° 3 : René (suite) • René est un homme de 58 ans • Se plaignait de douleur, fa1gue, perte de poids, ictère, obstruc1on biliaire • La TDM a révélé une masse à la tête du pancréas, une dilata1on du canal cholédoque et la présence de métastases hépa1ques • Pose d’une endoprothèse biliaire; baisse de la bilirubine • Le pa1ent a reçu nab-paclitaxel/gemcitabine (125/1 000 mg/m²)
• Et si René présentait une neuropathie de grade 3 au Jour 8 du Cycle 3?
Ce cas vise à illustrer des points didac1ques pour la prise en charge des pa1ents et ne se fonde pas sur un cas réel.
Ques,on n° 10
Recommanda,ons pour les reports ou les modifica,ons de doses en cas de neuropathie
Critères CTCAE du NCI pour la neuropathie • Neuropathie périphérique – Grade 1 : Asymptoma1que; observa1ons cliniques ou diagnos1ques seulement – Grade 2 : Symptômes modérés; limitent les AVQ instrumentales – Grade 3 : Symptômes graves; limitent les AVQ liées à l’autonomie – Grade 4 : Conséquences menaçant le pronos1c vital; interven1on urgente indiquée – Grade 5 : Décès
AVQ : ac1vités de la vie quo1dienne. NCI : Na-onal Cancer Ins-tute; CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events Accessible à l’adresse : h:p://evs.nci.nih.gov/ˆp1/CTCAE/About.html.
Monographie de produit canadienne : Modifica,ons de doses pour autres réac,ons indésirables aux médicaments Réac,ons indésirables Neutropénie fébrile (grade 3 ou 4) Neuropathie périphérique (grade 3 ou 4)
nab-paclitaxel
Suspendre les doses jusqu’à résolu1on de l’épisode fébrile et NAN ≥ 1 500; reprendre aux niveaux de dose moindres Suspendre la dose jusqu’à améliora1on à un grade ≤ 1; reprendre à un niveau de dose moindre
Toxicité cutanée (grade 2 ou 3) Toxicité gastro-intes,nale (Mucosite ou diarrhée de grade 3)
gemcitabine
Traiter avec la même dose
Réduire les doses de 1 niveau; cesser le traitement si la réac1on persiste Suspendre les doses jusqu’à améliora1on à un grade ≤ 1; reprendre aux niveaux de dose moindres
ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2016.
Recommanda,ons des experts : Reports et modifica,ons de dose pour neuropathie Recommanda,ons des experts : • Neuropathie de grade 2 – On peut envisager de réduire de 1 niveau de dose ou de retarder jusqu’à retour à un grade ≤ 1 (selon le pa,ent et le degré d’ac,vité) – On peut con,nuer la gemcitabine sans modifier la dose
Selon la monographie du produit et le protocole de l’étude MPACT (diapo précédente) : • Neuropathie de grade 3 – Retarder jusqu’à retour à un grade ≤ 1 – Con1nuer gemcitabine – Reprendre à un niveau de dose moindre
• Neuropathie de grade 1 – Con1nuer gemcitabine + nab-paclitaxel sans modifica1ons de doses – Surveiller étroitement Opinion du comité de direc1on composé d’experts.
Cas n° 3 : Récapitula,on et discussion de groupe • René est un homme de 58 ans • Se plaignait de douleur, fa1gue, perte de poids, ictère, obstruc1on biliaire • La TDM a révélé une masse à la tête du pancréas, une dilata1on du canal cholédoque et la présence de métastases hépa1ques • Pose d’une endoprothèse biliaire; baisse de la bilirubine • Le pa1ent a reçu nab-paclitaxel/gemcitabine (125/1 000 mg/m²)
• Au Jour 8 du Cycle 3, le pa1ent présente une neuropathie de grade 3
Quelle est votre prochaine étape? Ce cas vise à illustrer des points didac1ques pour la prise en charge des pa1ents et ne se fonde pas sur un cas réel.
Ques,on n° 11 D’autres doses et/ou schémas posologiques sont-ils u,lisés dans la pra,que clinique à part ceux de la monographie approuvée? Commencer le nab-paclitaxel à une dose de 100 mg/m2 puis ajuster de manière à réduire l’incidence et/ou la gravité des effets indésirables? Administrer pendant deux semaines, puis une semaine de congé et répéter pour mieux gérer les effets secondaires? U1liser la dose indiquée pour le cancer du sein; 260 mg toutes les trois semaines?
Doses de nab-paclitaxel/gemcitabine approuvées • Le nab-paclitaxel est indiqué pour le traitement de 1ère inten1on de l’adénocarcinome métasta1que du pancréas en associa1on avec la gemcitabine – La dose recommandée de nab-paclitaxel est de 125 mg/m2 administrée en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes aux Jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. – La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes débutant immédiatement après la fin de la perfusion de nab-paclitaxel aux Jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours
ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2016.
Étude de Phase I/II sur nab-paclitaxel/gemcitabine chez les pa,ents a3eints d’un cancer du pancréas avancé • Des pa1ents a:eints d’un cancer du pancréas avancé n’ayant encore jamais été traités ont reçu 100, 125 ou 150 mg/m2 de nab-paclitaxel suivi de gemcitabine 1 000 mg/m2 aux Jours 1, 8 et 15 tous les 28 jours
Proportion ayant survécu
Proportion n’ayant pas progressé
• La DMT a été de 1 000 mg/m2 de gemcitabine plus 125 mg/m2 de nab-paclitaxel
Mois DMT : dose maximale tolérée. Von Hoff DD et coll. ASCO 2009. Résumé 4525. Von Hoff DD et coll. J Clin Oncol. 2011;29(34):4548-54.
Mois
Recommanda,ons des experts : Autres doses et/ou schémas posologiques • Les données sont limitées sur l’u1lisa1on d’autres schémas posologiques dans le cancer du pancréas • La dose de départ de 125 mg/m2 par semaine x 3 a généralement été sécuritaire et bien tolérée lors de l’étude MPACT (71 % de toutes les doses de nab-paclitaxel administrées étaient la dose complète) – Envisager des modifica1ons de doses et de schémas chez les pa1ents qui profitent du traitement et le suivent depuis > 4 mois afin de réduire/retarder la neuropathie cumula1ve – Il est raisonnable d’u1liser une dose de départ de 100 mg/m2 chez les pa1ents dont le statut fonc1onnel est moins bon, chez ceux qui ont > 75 ans ou pour qui la toxicité pose problème – Il n’est pas recommandé d’u1liser le nab-paclitaxel à 260 mg/m2 q 3 semaines avec la gemcitabine chaque semaine – Il est raisonnable d’envisager gemcitabine + nab-paclitaxel aux Jours 1 et 8 en cycles de 3 ou 4 semaines chez les pa1ents qui ne tolèrent pas le schéma aux Jours 1, 8 et 15 de cycles de 4 semaines – On dispose de données limitées sur un schéma q 2 semaines Opinion du comité de direc1on composé d’experts.
Cas n° 3 : René (suite) • René est un homme de 58 ans • Se plaignait de douleur, fa1gue, perte de poids, ictère, obstruc1on biliaire • La TDM a révélé une masse à la tête du pancréas, une dilata1on du canal cholédoque et la présence de métastases hépa1ques • Pose d’une endoprothèse biliaire; baisse de la bilirubine • Le pa1ent a reçu nab-paclitaxel/gemcitabine (125/1 000 mg/m²) • Et si le pa,ent ob,ent une maîtrise de sa maladie après 5 mois de traitement et souhaite maintenant visiter sa famille à l’étranger? Il a demandé un congé thérapeu,que pour voyager.
Envisageriez-vous une pause thérapeu1que? Ce cas vise à illustrer des points didac1ques pour la prise en charge des pa1ents et ne se fonde pas sur un cas réel.
Ques,on n° 12
Recommanda,ons quant aux pauses ou congés thérapeu,ques
Recommanda,ons des experts : Pauses ou congés thérapeu,ques • On ne dispose pas de données sur le traitement intermi:ent • Chez les pa1ents qui ob1ennent une maîtrise de la maladie après 4 à 6 mois, une pause thérapeu1que peut être envisagée • On suggère une surveillance étroite des pa1ents en pause thérapeu1que (surveillance clinique tous les mois et imagerie tous les deux mois)
Opinion du comité de direc1on composé d’experts.
Cas n° 4 : Linda • Femme de 66 ans – Se plaint de douleur abdominale – Par ailleurs en bonne santé – Ictère obstruc1f et masse à la tête du pancréas
• Le cas de la pa1ente a été examiné lors de plusieurs rondes mul1disciplinaires – Jugée non résécable en raison de l’envahissement de l’artère et de la veine mésentériques supérieures par la tumeur
Quel traitement envisageriez-vous chez ce:e pa1ente? Envisageriez-vous nab-paclitaxel/gemcitabine? Ce cas vise à illustrer des points didac1ques pour la prise en charge des pa1ents et ne se fonde pas sur un cas réel.
Ques,on n° 13
Devrait-on envisager nab-paclitaxel plus gemcitabine chez un pa,ent ayant une maladie localement avancée?
L’étude MPACT a recruté des pa,ents a3eints de cancer métasta,que du pancréas • L’étude MPACT n’incluait que des pa1ents a:eints d’un cancer métasta1que du pancréas; aucun pa1ent présentant une maladie localement avancée n’y a été admis
Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-703.
Études sur le traitement du CPLA au moyen de schémas à base de nab-paclitaxel/ gemcitabine Plan des études
Stade
n
Traitement
Analyse rétrospec1ve, un seul établissement américain1
CPLA/limite
13
nab-paclitaxel + gemcitabine
Analyse rétrospec1ve, 2 cliniques australiennes2
CPLA/limite
8 15
nab-paclitaxel + gemcitabine ou carbopla1ne
Analyse rétrospec1ve, 2 cliniques australiennes3
CPLA
42
nab-paclitaxel + gemcitabine ± CRT
Analyse rétrospec1ve, un seul établissement américain4
CPLA
13
nab-paclitaxel + gemcitabine ± CRT
Étude pilote, Allemagne5
Étude de Phase I, Japon6
CPLA
CPLA
8
14
nab-paclitaxel + gemcitabine (2 cycles) suivis de FOLFIRINOX (2 cycles) nab-paclitaxel + gemcitabine Avec RT
Résultats • • • •
23 % (3/13), résec1on chirurgicale (R0) RP : 69 % (9/13) SM : 23 % (3/13) PM : 8 % (1/13)
• 26 % (6/23), résec1on chirurgicale (4 R0, 2 R1) • RP : 69 % (16/23) 14 % (6/42), résec1on chirurgicale (R0) SM : 76 % (32/42) PM : 24 % (10/42) 38 % (5/13), résec1on chirurgicale (4 post-CRT R0 et 1 pré-CRT R0) • RP : 36 % (4/11) • SM : 55 % (6/11) • PM : 9 % (1/11) • • • •
• 37 % (3/8), résec1on chirurgicale (R0) • RP : 63 % (5/8) • SM : 37 % (3/8) • RP : 14 % (2/14) • SM : 43 % (6/14) • PM : 29 % (4/14)
CRT : chimio-radiothérapie; FOLFIRINOX : 5-fluorouracil, leucovorine, irinotécan et oxalipla1ne; CPLA : cancer du pancréas localement avancé; PM, progression de la maladie; RP : réponse par1elle; R : marge de résec1on; RT, radiothérapie; SM : stabilisa1on de la maladie. 1. Thapaliya P et coll. ASCO 2010. Résumé e14675. 2. Cooray P et coll. ASCO 2012. Résumé e14644. 3. Dean AP et coll. ASCO GI 2016. Résumé 430. 4. Olowokure OO et coll. ASCO 2012. Résumé e14714. 5. Kunzmann V et coll. ASCO 2013. Résumé e15193. 6. Sueyoshi H et coll. ASCO-GI 2015. Résumé 475.
LAPACT : Étude de Phase II sur nab-paclitaxel plus gemcitabine dans le CPLA Plan de l’étude CPLA (Sans métastases, non résécable) Âge ≥ 18 ans N ≈ 110 planifié
Phase d’induc1on
Choix de l’inves1gateur Si RC, RP ou SM Continuer nab-p + gem
nab-p 125 mg/m2 qsem x 3 sem/4 + gem 1000 mg/m2 qsem x 3 sem/4 × 6 cycles (28 jours/cycle)
jusqu’à PM ou toxicité Chimio-radiothérapie
• Paramètre principal • TÉT lors du traitement d’induc1on suivi du choix thérapeu1que de l’inves1gateur • Paramètres secondaires • TMM après les six premiers cycles • TRG • SSP et SG • Profil d’innocuité • Qualité de vie • Paramètre exploratoire • Changements des acides nucléiques circulants en corréla1on avec la réponse
Intervention chirurgicale
Période de suivi
RC : réponse complète; TMM : taux de maîtrise de la maladie; gem, gemcitabine; CPLA : cancer du pancréas localement avancé; nab-p : nab-paclitaxel; TRG : taux de réponse globale; SG : survie globale; PM : progression de la maladie; SSP : survie sans progression; RP : réponse par1elle; qsem x 3 sem/4 : trois premières semaines sur quatre; SM : stabilisa1on de la maladie; TÉT : temps avant échec du traitement. Philip PA et coll. ASCO GI 2016. Résumé TPS477; ClinicalTrials.gov: NCT02301143.
Recommanda,ons des experts : Pa,ents a3eints d’une maladie localement avancée • Même si les preuves randomisées dont on dispose sur nab-paclitaxel/gemcitabine ne concernent que les pa1ents a:eints de maladie métasta1que, il est raisonnable de les extrapoler aux pa1ents a:eints d’une maladie localement avancée selon les données disponibles pour d’autres schémas • Le comité pERC (pour pCODR Expert Review CommiJee) a recommandé le remboursement de nab-paclitaxel/gemcitabine en traitement de première inten1on pour les pa1ents a:eints d’un adénocarcinome localement avancé non résécable ou métasta1que du pancréas • Par1cipa1on aux essais cliniques recommandée si possible – Études en cours ! Étude LAPACT (Phase II)
» nab-paclitaxel/gemcitabine chez des sujets a:eints de cancer du pancréas localement avancé
! Étude GAP (Phase II)
» nab-paclitaxel/gemcitabine dans le cancer du pancréas localement avancé non résécable
! Étude NEOLAP (Phase II)
» nab-paclitaxel/gemcitabine en chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer du pancréas localement avancé
Opinion du comité de direc1on composé d’experts. Réunion du pERC. pCODR : Pan-Canadian Oncology Drug Review. 2014. ClinicalTrials.gov: NCT02301143.; NCT02043730; NCT02125136.
Cas n° 4 : Linda (suite) • Femme de 66 ans – Se plaint de douleur abdominale – Par ailleurs en bonne santé – Ictère obstruc1f et masse à la tête du pancréas
• Et si la tumeur de Linda était résécable et si elle recevait de la gemcitabine dans un contexte adjuvant?
• Opéra,on de Whipple – Début de la gemcitabine en Tx adjuvant
mars-septembre 2013 – Bien tolérée
• Octobre 2014 – Vague inconfort abdominal – La TDM montre de mul1ples nodules des 1ssus
mous concordant avec une récurrence, y compris un nodule étroitement associé à l’artère hépa1que commune
Ce cas vise à illustrer des points didac1ques pour la prise en charge des pa1ents et ne se fonde pas sur un cas réel.
Ques,on n° 14
Devrait-on envisager nab-paclitaxel plus gemcitabine chez un pa,ent qui a déjà reçu de la gemcitabine dans un contexte adjuvant?
Critères d’admissibilité à l’étude MPACT • Âge ≥ 18 ans et score de Karnofsky ≥ 70 • Adénocarcinome métasta1que du pancréas confirmé et diagnos1qué dans les 6 semaines précédant la randomisa1on à l’étude • Aucun pa,ent ayant reçu des doses cytotoxiques de gemcitabine ou autre chimiothérapie adjuvante n’était admissible • Un traitement préalable par 5-FU ou gemcitabine comme sensibilisateur à la radiothérapie dans un contexte adjuvant était autorisé s’il s’était terminé ≥ 6 mois avant l’admission à l’étude • Aucun traitement de radiothérapie, de chirurgie, de chimiothérapie ou expérimental pour la maladie métasta,que • Aucune tumeur affectant les cellules des îlots pancréa1ques ou pa1ents présentant une maladie localement avancée n’étaient admis • Fonc1ons hématologique, hépa1que et rénale adéquates 5-FU : 5-fluorouracile; Karnofsky : score fonc1onnel de Karnofsky. Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-703.
Étude MPACT : Caractéris,ques de départ nab-p + gem n = 431
gem n = 430
Tous les pa,ents N = 861
Radiothérapie Chimiothérapie
4
3
3
5
3
4
Opéra,on de Whipple
7
7
7
Endoprothèse biliaire
19
16
17
Variables Traitement antérieur, %
Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-703.
APACT : Étude de Phase III sur nab-p + gem vs gem en Tx adjuvant pour le cancer du pancréas Plan de l’étude CP confirmé réséqué, avec résection macroscopique complète (R0 et R1), sans signes de métastases
Treatment should begin within 12 weeks of surgery
N ≈ 800 planifié
Randomized 1:1
nab-p 125 mg/m2 qsem x 3sem/4 + Gem 1000 mg/m2 qsem x 3sem/4 × 6 cycles
Gem 1000 mg/m2 qsem x 3sem/4 × 6 cycles
• Les facteurs de stratification sont : résection (R0 vs R1), statut ganglionnaire (avec ou sans atteinte ganglionnaire) et région géographique (Amérique du Nord vs Europe vs Australie vs Asie-Pacifique) • Paramètre principal : SSM évaluée de manière indépendante • Paramètres secondaires : SG et innocuité • Paramètre exploratoires : ̶
Profilage moléculaire du tissu tumoral pour corréler l’hétérogénéité tumorale et le résultat clinique
̶
Qualité de vie mesurée par EORTC QLQ-C30 et EORTC QLQ-PAN26
SSM : survie sans maladie; EORTC : European Organisa-on for Research and Treatment of Cancer; Gem : gemcitabine; nab-p : nab-paclitaxel; SG : survie globale; CP : cancer du pancréas; QLQ : quality of life ques-onnaire; q3sem x 3 sem/4, trois premières semaines sur quatre. Tempero MA et coll. ASCO GI 2016. Résumé TPS473; ClinicalTrials.gov: NCT01964430.
Recommanda,ons des experts : nab-paclitaxel/gemcitabine dans un contexte adjuvant • Ces pa1ents ont été exclus de l’étude MPACT • Même si on ne dispose pas de données à l’appui, on pourrait envisager nab-paclitaxel/gemcitabine chez les pa1ents qui ont déjà reçu une chimiothérapie cytotoxique dans un contexte adjuvant – Traitement antérieur ≥ 6 mois – Progression incertaine 4 à 6 mois
• Il faut tenir compte de la tolérance antérieure (physique et hématologique); peut être un obstacle à une réadministra1on • Étude en cours – Étude APACT (Phase III) ! nab-paclitaxel/gemcitabine en traitement adjuvant pour les pa1ents ayant un cancer du pancréas réséqué Opinion du comité de direc1on composé d’experts. ClinicalTrials.gov: NCT01964430.
Cas n° 4 : Prise en charge et suivi de Linda • Le schéma nab-paclitaxel/gemcitabine a été recommandé puisque la pa1ente ne veut pas de Port-A-CathMD ni de pompe à perfusion • Après 4 mois, elle a développé une neuropathie périphérique fonc1onnelle – Le nab-paclitaxel a été suspendu x 2 cycles; améliora1on de la neuropathie jusqu’à grade 1 – Traitement redémarré et maintenu jusqu’à progression – 3 mois plus tard, signes de progression et métastases hépa1ques
Quelle est votre prochaine étape? Ce cas vise à illustrer des points didac1ques pour la prise en charge des pa1ents et ne se fonde pas sur un cas réel.
Ques,on n° 15
Que recommanderiez-vous en traitement de deuxième inten,on? Quel traitement peut-on u1liser après qu’un pa1ent ait progressé avec nab-paclitaxel/gemcitabine ou gemcitabine seule? Peut-on envisager nab-paclitaxel/gemcitabine chez les pa1ents après qu’ils aient reçu de l’oxalipla1ne?
CONKO3 : Étude de Phase III sur FF vs OFF en traitement de deuxième inten,on pour le cancer avancé du pancréas • 168 pa1ents traités précédemment et ayant connu un échec avec la gemcitabine en première inten1on Résultats
Variables
OFF
FF
Valeur P
SG (IC à 95 %)
5,9 mois (4,1–7,4)
3,3 mois (2,7–4,0)
0,010
SSP (IC à 95 %)
2,9 mois (2,4–3,2)
2,0 mois (1,6–2,3)
0,019
Neurotoxicité de grade 1 ou 2
38,2 % (n = 29)
7,1 % (n = 6)
< 0,001
Neuropathie de grade 3
4 % (n = 3)
0
EI de grade 3-4
43,4 % (n = 33)
46,4 % (n = 39)
OFF en deuxième inten1on a significa1vement prolongé la durée de la SG vs FF seul FF : acide folinique et 5-FU; OFF : oxaliplatine + FF. Oettle H et coll. J Clin Oncol. 2014;32(23):2423-9.
PANCREOX : Étude de Phase III sur mFOLFOX6 vs 5-FU/LV pour le traitement de 2e inten,on du cancer du pancréas avancé • 108 pa1ents ayant été traités précédemment avec des schémas de 1ère inten1on à base de gemcitabine Résultats mFOLFOX6
5-FU/LV en perfusion
SSP
3,1 mois
2,9 mois
SG
6,1 mois
9,9 mois
ÉI de grade 3-4
63 %
11 %
Traitement post-progression
7 %
25 %
p = 0,02 p < 0,05
Aucun avantage n’a été observé avec l’ajout d’oxalipla1ne au 5-FU/LV en perfusion lors d’un traitement de 2e inten1on à base de gemcitabine FOLFOX6 : schéma d’oxalipla1ne, leucovorine et fluorouracile; LV : leucovorine. Gill S et coll. ASCO 2014. Résumé 4022.
NAPOLI-1 : Étude de Phase III sur le MM-398 vs 5-FU/ LV vs MM-398 + 5-FU/LV dans le cancer métasta,que du pancréas après Tx antérieur à base de gemcitabine • 417 pa1ents traités précédemment au moyen de schémas à base de gemcitabine en 1re inten1on Résultats MM-398 + 5-FU/LV p-value
MM-398 + 5-FU/LV
5-FU/LV
SG, mois
6,1
4,2
SSP, mois
3,1
TRG
16 %
MM-398 en monothérapie
Valeur P
MM-398
5-FU/LV
0012
4,9
4,2
0,94
1,5
0,0001
2,7
1,6
0,1
1 %
0,0001
6 %
1 %
0,02
• Ensemble, MM-398 + 5-FU/LV prolongent la survie vs 5-FU/LV seul, avec un profil d’innocuité gérable • Aucune différence entre MM-398 en monothérapie vs 5-FU/LV Wang-Gillam A. et coll. Lancet. 2016;387(10018):545-57.
Autres analyses de Tx de 2e inten,on après l’échec de schémas à base de gemcitabine Type d’étude Hurwitz et coll.1 Essai de Phase II (RECAP) Hosein et coll.2 Essai de Phase II Yoo et coll.3 Essai de Phase II Lee SC et coll.4 Étude prospec1ve en Corée Mulvey et coll.5 Étude rétrospec1ve en Australie Lee MG et coll.6 Étude rétrospec1ve en Corée Assaf et coll.7 Étude rétrospec1ve en France Neuzillet et coll.8 Étude rétrospec1ve en France
SSP médiane, SG médiane, mois mois
Tx de 1ère inten,on
Tx de 2e inten,on
n
EI de grade 3-4
Gem seule (63 %; 71 %) Gem assoc. (38 %; 27 %)
Ruxoli1nib + capecitabine vs Placebo + capecitabine
64 63
1,7 1,5
4,5 4,3
Anémie : 15,3 % 1,7 %
Gem seule (26 %) Gem + erlo1nib (26 %) Autres assoc. (48 %) Gem seule (13 %; 7 %) Gem assoc. (87 %; 93 %)
nab-paclitaxel en monothérapie
19
1,7
7,3
Neutropénie : 32 % Anémie : 11 %
FOLFIRI.3 modifié FOLFOXmodifié
31 30
1,9 1,4
3,9 3,5
Neutropénie : 24 % 20 %
À base de gem
FOLFIRINOX modifié
39
3,77*
9,10*
–
Gem ± nab-paclitaxel
FOLFIRINOX
29
–
9,3*
Neutropénie fébrile : 6,9 % Neuropathie : 3,4 %
Gem seule (28 %) Gem + erlo1nib (72 %)
FOLFIRINOX
18
2,8
8,4
Neutropénie : 38,9 % Thrombocytopénie : 16,7 %
Gem seule
FOLFIRINOX
27
5,4
8,5
Neutropénie : 55,6 % Thrombocytopénie : 15 %
À base de gem et pla1ne
FOLFIRI
63
3
6,6
Hématologiques : 17,5 % Diges1fs : 6,3 %
Noter : SSP et SG mesurées à partir du début du traitement de l’étude (2e intention), à moins qu’il y ait un astérisque. *On ignore si la SSP/SG ont été mesurées à partir du traitement de 1ère ou 2e intention FOLFIRI, acide folinique, 5-FU et irinotécan. FOLFOX, acide folinique, 5-FU, et oxalipla1ne. 1. Hurwitz HI et coll. J Clin Oncol. 2015;33(34):4039-47; 2. Hosein PJ et coll. Am J Clin Oncol. 2013;36(2):151-156; 3. Yoo C et coll. Br J Cancer. 2009;101(10):1658-63; 4. Lee SC et coll. ECCO-ESMO 2015. Résumé 2361; 5. Mulvey A et coll. ESMO 2014. Résumé 717; 6. Lee MG et coll. Chemotherapy. 2013;59(4):273-9; 7. Assaf E et coll. Oncology. 2011;80(5-6):301-6; 8. Neuzillet C et coll. World J Gastroenterol. 2012;18(33):4533-41.
nab-P/Gem pour l’adénocarcinome métasta,que du pancréas après l’échec de FOLFIRINOX : Cohorte mul,centrique prospec,ve de l’AGEO • 57 pa1ents traités précédemment par FOLFIRINOX en 1ère inten1on Résultats Efficacité Taux de maîtrise de la maladie, n ( %)
IC à 95 % 33 (58)
45–71
10 (17,5)
8–29
Survie globale, mois
8,8
6,2–9,7
Survie sans progression, mois
5,1
3,2–6,2
Taux de réponse objec1ve, n ( %)
• À par1r de la date du début de la chimio de 1ère inten1on avec FOLFIRINOX: ̶ SG médiane, 18 mois (IC à 95 % : 16–21) ̶ SSP médiane, 14 mois • Neutropénie (12,5 %), neurotoxicité (12,5 %), asthénie (9 %) et thrombocytopénie (6,5 %) de grade 3–4
AGEO, Associa1on des gastro-entérologues oncologues. Portal A et coll. Br J Cancer. 2015;113(7):989-95.
Analyses retrospec,ves sur nab-paclitaxel plus Gemcitabine en Tx de 2e inten,on et au-delà pour le cancer métasta,que du pancréas Portal et al1 Analyse prospec1ve en Europe Giordano et coll.2 Analyse mul1centrique en Italie Febbraro et coll.3 Analyse mul1centrique en Italie Bertocchi et al4 Un seul établissement en Italie Zhang et coll.5 Un seul établissement aux É.U. Chan et coll.6 Un seul établissement aux É.-U. Salem et coll.7 Deux établissements aux É.U. Palacio et coll.8 Deux établissements aux É.U.
SSP médiane, mois SG médiane, mois (IC)) (IC)
n
Tx antérieurs
57
FOLFIRINOX (100 %)
5,1 (3,2-6,2)
8,8 (6,2-9,7)
74
FOLFIRINOX (59,5 %) À base de gem (41,5 %)
4 (2,6–5,4)
7 (4,3–9,7)
34
FOLFIRINOX (50 %) À base de gem (23,5 %)
4,5 (1–8)
6,5 (1,5–11,5)
23
Gemcitabine (78 %) FOLFIRINOX (30 %)
–
5 (1,6–13,5)
28
FOLFIRINOX (100 %)
–
5,3 (0,5–19,8)
33
FOLFIRINOX (100 %)
2,4 (NR)
6 (NR)
NR
12
FOLFIRINOX (100 %)
3,3 (1,8–NR)*
16,2 (14,3–NR)*
NR
59
Gemcitabine (58 %) Fluoropyrimidine (83 %)
6,5 (3,9–10,3)
4,6 (3,0–5,1)
NR
EI de grade 3-4 Neutropénie: 12,5 % Thrombocytopénie: 6,5 % Neurotoxicité: 12,5 % Neutropénie: 13,5 % Thrombocytopénie: 8 % Neurotoxicité: 3 % Neutropénie: 14,7 % Thrombocytopénie: 11,7 % Neurotoxicité: 5 % Thrombocytopénie: 17,4 % Neuropathie: 13 % Neutropénie: 8,7 % Anémie : 25 % Thrombocytopénie: 25 % Neutropénie: 17,9 %
Noter : SSP et SG mesurées à partir du début du traitement de l’étude (2e intention), à moins qu’il y ait un astérisque. *On ignore si la SSP/SG ont été mesurées à partir du traitement de 1ère ou 2e intention; **SG associée au traitement séquentiel. . FOLFIRINOX, schéma à base de leucovorine, fluorouracil, irinotécan et oxalipla1ne; NR : non rapporté. 1. Portal A, et al. Br J Cancer. 2015;113(7):989-95; 2. Giordano G et coll. ESMO 2014. Résumé 718P; 3. Febbraro A et coll. ASCO 2014. Résumé e15255; 4. Bertocchi P, et al. Rev Recent Clin Trials. 2015;10(2):142-5; 5. Zhang Y et coll. Exp Hematol Oncol. 2015;4:29; 6. Chan EM et coll. ASCO GI 2016. Résumé 348; 7. Salem ME et coll. ASCO 2014. Résumé e15252; 8. Palacio S et coll. ASCO-GI 2015. Résumé 413.
Recommanda,ons des experts : Traitement de 2e inten,on • Il n’existe pas de norme actuellement pour le traitement de 2e inten1on du cancer avancé du pancréas • La fluoropyrimidine seule est une op1on de 2e inten1on envisageable après nab-paclitaxel/gemcitabine • Les données sur l’u1lisa1on du nab-paclitaxel ou de FOLFOX/ FOLFIRINOX en Tx de 2e inten1on ou au-delà sont limitées • Envisager le recours à nab-paclitaxel/gemcitabine au cas par cas chez les pa1ents ayant déjà reçu de l’oxalipla1ne • Tenir compte de la tolérance
Expert opinion of steering commi:ee.
Diaposi,ves supplémentaires
Données addi,onnelles pour la Ques,on n° 4 • Recommanda1ons sur la surveillance de la réponse au traitement par nab-paclitaxel – Valeur prédic1ve de la réponse du taux de CA 19-9 à la Semaine 8 (≥ 20 % et ≥ 90 %) – Valeur prédic1ve de la réponse du taux de CA 19-9 à la Semaine 8 (< 20 % et < 90 %)
CA 19-9 : antigène glucidique CA 19-9.
Étude MPACT : Valeur prédic,ve de la réponse du taux de CA 19-9 à la Semaine 8 (≥ 20 % et ≥ 90 %) Variables
nab-p + gem
Gem
RR ou RRR
Valeur p
Diminu,on du taux de CA 19-9 ≥ 20 % à 8 semaines n
197
141
-
-
TRG radiologique, %
39
16
2,40
< 0,001
SSP médiane, mois
7,7
5,7
0,66
0,007
SG médiane, mois
13,2
9,4
0,59
< 0,0001
53
34
-
-
SG à 1 an, %
Diminu,on du taux de CA 19-9 ≥ 90 % à 8 semaines n
59
34
-
-
TRG radiologique, %
63
35
1,78
0,011
SSP médiane, mois
8,5
5,6
0,44
0,006
SG médiane, mois
13,4
9,8
0,47
0,005
57
23
-
-
SG à 1 an, %
CA 19-9 : an1gène glucidique 19-9; Gem : gemcitabine; RR : risque rela1f; nab-p : nab-paclitaxel ; TRG : taux de réponse globale; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; RRR : réduc1on du risque rela1f. Chiorean EG et coll. ASCO 2013. Résumé 4058.
Étude MPACT : Valeur prédic,ve de la réponse du taux de CA 19-9 à la Semaine 8 (< 20 % et < 90 %) Variables
nab-p + gem
Gem
RR ou RRR
Valeur p
Diminu,on du taux de CA 19-9 < 20 % à 8 semaines n
55
64
-
-
TRG radiologique, %
16
3
4,99
0,016
SSP médiane, mois
5,9
4,4
0,78
0,426
SG médiane, mois
8,3
8,0
0,95
0,819
SG à 1 an, %
30
28
-
-
Diminu,on du taux de CA 19-9 < 90 % à 8 semaines n
193
168
-
-
TRG radiologique, %
26
8
3,17
< 0,001
SSP médiane, mois
6,7
5.5
0,81
0,155
SG médiane, mois
10,8
8.9
0,73
0,013
45
35
-
-
SG à 1 an, %
CA 19-9 : antigène glucidique 19-9; Gem : gemcitabine; RR : risque relatif; nab-p : nab-paclitaxel; TRG : taux de réponse globale; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; RRR : réduction du risque relatif. Chiorean EG et coll. ASCO 2013. Résumé 4058.
Données addi,onnelles pour la Ques,on n° 6 • Devrait-on envisager nab-paclitaxel/gemcitabine chez un pa1ent dont le taux de créa1nine est élevé? – Effets de la dysfonc1on rénale sur les médicaments métabolisés par le foie
Effets de l’insuffisance rénale sur les médicaments métabolisés par le foie • La maladie rénale chronique altère significa1vement l’élimina1on des médicaments non éliminés par voie rénale – La conséquence évidente de la maladie rénale sur la pharmacociné1que est une diminu1on de la clairance rénale due à une diminu1on du taux de filtra1on glomérulaire et de la sécré1on tubulaire – Peut aussi affecter l’absorp1on, la distribu1on, le métabolisme et l’excré1on de médicaments ou leur clairance non rénale
• Ces changements peuvent entraîner une toxicité involontaire si les agents sont administrés sans ajustement posologique à des pa1ents avec insuffisance rénale • Un ajustement des doses s’impose en cas d’insuffisance rénale, non seulement pour les médicaments excrétés par voie rénale, mais aussi pour les médicaments éliminés par transport et métabolisme non rénaux Naud J et coll. J Clin Pharmacol. 2012;52(1 Suppl.):10S-22S.
Données addi,onnelles pour la Ques,on no 11 • D’autres doses et/ou schémas posologiques sont-ils u1lisés dans la pra1que clinique à part ceux de la monographie approuvée – Schéma nab-paclitaxel/gemcitabine modifié (toutes les deux semaines) : expérience d’un seul établissement
Schéma nab-paclitaxel/gemcitabine modifié (toutes les deux semaines) : Expérience d’un seul établissement • Analyse rétrospec1ve sur des pa1ents a:eints d’un cancer du pancréas traités par nab-paclitaxel (125 mg/m2) et gemcitabine (1000 mg/m2) aux Jours 1 et 15 de cycles de 28 jours • 49 pa1ents (âge médian, 65 ans) ont reçu le schéma nab-paclitaxel plus gemcitabine modifié (q2semaines) pour un cancer métasta1que du pancréas encore jamais traité – SSP médiane, 4,8 mois – SG médiane, 11,1 mois – 27 % des pa1ents ont manifesté des signes de neurotoxicité – Toxicité de grade 3 < 2 %
Krishna K et coll. ASCO-GI 2015. Résumé 366.
Références (diapo 1/3) • Dépliant de condi1onnement d’ABRAXANE®. Summit, NJ: Celgene Corpora1on.; 2015. • Monographie d’ABRAXANE®. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2016. • Assaf E et coll. Oncology. 2011;80(5-6):301-6. • Chan EM et coll. ASCO GI 2016. Résumé 348. • Chiorean EG et coll. Ann Oncol. 2016;27(4):654-660. • ClinicalTrials.gov: NCT01964430. The APACT Study. • ClinicalTrials.gov: NCT02043730. The GAP Study. • ClinicalTrials.gov: NCT02125136. The NEOLAP Study. • ClinicalTrials.gov: NCT02301143. The LAPACT Study. • Cooray P et coll. ASCO 2012. Résumé e14644. • Dean AP et coll. ASCO GI 2016. Résumé 430. • Febbraro A et coll. ASCO 2014; du 30 mai au 3 juin; Chicago, IL. Résumé e15255. • Gill S et coll. ASCO 2014; du 30 mai au 3 juin; Chicago, IL. Résumé 4022. • Giordano G et coll. ESMO 2014; le 29 septembre; Madrid, Espagne. Résumé 713P. • Giordano G et coll. ESMO 2014; le 29 septembre; Madrid, Espagne. Résumé 718P. • Giordano G et coll. ESMO 2015. Résumé 2335. • Giordano G et coll. ASCO GI 2015; du 15 au 17 janvier; San Francisco, CA. Résumé 424. • Goldstein D et coll. J Natl Cancer Inst. 2015;107(2).
References (Slide 2 of 3) • Hosein PJ et coll. Am J Clin Oncol. 2013;36(2):151-6. • Hurwitz HI et coll. J Clin Oncol. 2015;33(34):4039-47. • Karnofsky DA, Burchenal JH. New York: Columbia University Press;1949;191–205. • Krishna K et coll. ASCO GI 2015; du 15 au 17 janvier; San Francisco, CA. Résumé 366. • Kunzmann V et coll. ASCO 2013. Résumé e15193. • Lee MG et coll. Chemotherapy. 2013;59(4):273-9. • Lee SC et coll. ECCO-ESMO 2015. Résumé 2361. • Ma C et coll. Eur J Cancer. 2010;46(18):3175-3183. • Mulvey A et coll. ESMO 2014. Résumé 717. • Naud J et coll. J Clin Pharmacol. 2012;52(1 Suppl):10S-22S. • NCI-CTCAE: Na1onal Cancer Ins1tute Common Terminology Criteria for Adverse Events. • Neuzillet C et coll. World J Gastroenterol. 2012;18(33):4533-41. • Oe:le H et coll. J Clin Oncol. 2014;32(23):2423-9. • Oken MM et coll. Am J Clin Oncol. 1982;5(6):649–655. • Olowokure OO et coll. ASCO 2012. Résumé e14714. • Palacio S et coll. ASCO-GI 2015; du 15 au 17 janvier; San Francisco, CA. Résumé 413. • pERC Mee1ng. pCODR Pan-Canadian Oncology Drug Review. 2014. • Philip PA et coll. ASCO GI 2016. Résumé TPS477. • Portal A et coll. Br J Cancer. 2015;113(7):989-95.
References (Slide 3 of 3) • Salem ME et coll. ASCO 2014; du 30 mai au 3 juin; Chicago, IL. Résumé e15252. • Schmidt S et coll. ASCO GI 2016. Résumé 428. • Sueyoshi H et coll. ASCO-GI 2015. Résumé 475. • Tabernero J et coll. Oncologist. 2015;20(2):143-150. • Tempero MA et coll. ASCO GI 2016. Résumé TPS473. • Thapaliya P et coll. ASCO 2010. Résumé e14675. • Venook AP et coll. J Clin Oncol. 2000;18(14):2780-2787. • Von Hoff DD et coll. ASCO 2009; du 29 mai au 2 juin; Orlando, Florida. Résumé 4525. • Von Hoff DD et coll. J Clin Oncol. 2011;29:4548-4554. • Von Hoff et coll. ASCO-GI 2013; du 24 au 26 janvier; San Francisco, CA. Résumé LBA148. • Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-1703. • Wang-Gillam A. et coll. Lancet. 2016;387(10018):545-57. • Yardley DA. J Control Release. 2013;170(3):365-372. • Yoo C et coll. Br J Cancer. 2009;101(10):1658-63. • Zaniboni A et coll. ASCO 2014; du 30 mai au 3 juin; Chicago, IL. Résumé e15202. • Zhang Y et coll. Exp Hematol Oncol. 2015;4:29.
