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Introduction

Le programme  Présentation de Fi-LMC  La Leucémie Myéloïde Chronique (LMC)  Les génériques et la LMC  Les arrêts des ITK  LMC, fertilité, procréation et désir de parentalité  L’observance  Les innovations thérapeutiques  Discussion

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Présentation de Fi-LMC

Pourquoi cette journée ? 2 objectifs

 Permettre un échange libre entre malades, familles et médecins, en dehors du contexte de la consultation ou de l’hospitalisation

 Permettre une information des familles et des patients sur la maladie, ses évolutions et les progrès thérapeutiques actuels

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Groupe Fi-LMC: Qui sommes-nous ?

 Un groupe scientifique national de médecins hospitaliers spécialisés dans la prise en charge des maladies du sang et sur-spécialisés dans la prise en charge de la Leucémie Myéloïde Chronique  Création du groupe français de la LMC (Groupe Fi-(φ)LMC) • Association loi 1901 • En Janvier 2000 • Président : Pr François-Xavier Mahon (CHU de Bordeaux)

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La Leucémie Myéloïde Chronique (LMC)

Qu’est-ce que c’est ?  Maladie maligne de la moelle osseuse correspondant à • Un dérèglement d’une cellule souche de la moelle osseuse entraînant un excès de production de globules blancs granuleux dans la moelle osseuse puis dans le sang (Leucémie Myéloïde) • Parfois accumulation de cet excès de globules blancs dans la rate (Splénomégalie). Parfois excès de production de plaquettes associé (Thrombocytose). Possible baisse des globules rouges (Anémie)

 Incidence (nombre de nouveaux cas/an) • 600-700 nouvelles personnes touchées chaque année en France (soit environ 1 nouveau cas pour 100 000 habitants) • 15% des leucémies chez l’adulte

 Augmentation avec l’âge • Age médian au diagnostic : 59 ans (très rare chez l’enfant) 8

LMC : les différentes phases

Avant 2000 Phase chronique

3-5 ans

Phase d'accélération

12-18 mois

Phase blastique

3-9 mois

Après 2000 (pour la majorité des patients)

Phase chronique

D'après John Goldman. 9

Les examens nécessaires au diagnostic Myélogramme (moelle) Détermine la phase de la maladie

Caryotype (moelle) montre le chromosome Philadelphie

Biologie moléculaire (sang) Représente indirectement le nombre de cellules leucémiques présentes dans l’organisme 10

Un peu de technique de laboratoire Prélèvement

Envoi des tubes au laboratoire

Prise en charge par le technicien de laboratoire

(Sang ) Lyse des globules rouges

Culots cellulaires

Congélation -80°C

2H de travail par prélèvement

ARN 2H30 de travail Congélation -80°C en série de 8 extractions

Transcription inverse 1H30 de travail en série de 16 patients différents

PCR quantitative

Extraction ARN

Analyse et rendu des résultats par le biologiste (graphe de suivi du patient)

1H de travail en série de 16 patients différents + 2H de PCR

2H de travail du biologiste et du technicien en série de 16 patients différents 11

La réponse moléculaire idéale

Cross NCP et coll., Leukemia 2013. 12

La réponse moléculaire idéale

Ratio BCR-ABL/ABL (%)

100 100

?

10 10 11 RMM RMM 0.1 0,1 RM4

0,01 0.01

RM4,5 RM5

0,001 0.001 0,0001 0.0001 0

00

33

66

99

12 12

15 15

18 18

21 21

24 24

27 27

30 30

33 33

36 36

39 39

42 42

45 45

Traitement par Traitement parITK ITK(Mois) (Mois)

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Thérapie ciblée

Glivec® : 1er inhibiteur de tyrosine kinase 14

Les génériques et la LMC

Les génériques  Un médicament générique  A l’expiration du brevet (augmenté éventuellement de la durée de protection d’un certificat complémentaire de protection) protégeant un médicament original - appelé également princeps ou spécialité de référence - des génériques de ce médicament peuvent être développés par les entreprises pharmaceutiques

Santé gouv.fr 16

Les génériques  Même composition qualitative et quantitative, en principe, et même forme pharmaceutique (comprimé, gélule, sirop…) que le médicament princeps  L’autorisation de mise sur le marché (AMM) des médicaments génériques repose sur la même méthode d’évaluation que celle appliquée à l’ensemble des médicaments par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)  Les études sur l’animal et les études cliniques d’efficacité et de tolérance sont remplacées par des études de bioéquivalence  Les différences • • • • •

Le prix Le nom de marque La présentation (emballage, couleur, forme, goût, etc.) Le nom du laboratoire pharmaceutique commercialisant le médicament Les excipients (substances sans activité pharmacologique jouant un rôle dans l’absorption du médicament, sa stabilité et son acceptabilité : couleur, goût, etc.) • Les essais de bioéquivalence, spécifiques aux médicaments génériques Santé gouv.fr 17

Les génériques

Non équivalent

8 7 6 5 4 3 2 1 0

Princeps

Concentration

Concentration

Bioéquivalent

Générique

6

12

18

24

Temps (heures)

30

36

8 7 6 5 4 3 2 1 0

6

12

18

24

30

36

Temps (heures)

Le générique a une bioéquivalence quand il n’y a pas de différence significative d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’élimination par rapport au produit princeps 18

Les arrêts des ITK

Conditions d’arrêt de traitement par ITK  Compte tenu des progrès thérapeutiques, il est possible d’obtenir des réponses moléculaires et indétectables durables  Une tentative d’arrêt peut être proposée à certains patients sous contrôle médical strict

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Protocole STIM : LMC en phase chronique

Imatinib ≥ 3 ans

Reprise ITK Perte RM5

RM5 ≥ 2 ans

BM centralisée/mois

RM5 persistante

Cet essai a été mis en place par le groupe Fi-LMC 21

Essai d’arrêt d’Imatinib « STIM »  Résultats • 100 patients en réponse moléculaire complète ont accepté de tenter un arrêt d’Imatinib • 40% des patients restent en RMC avec un recul de 60 mois • La grande majorité des rechutes se produit dans les six premiers mois • Les patients en rechute moléculaire ont été à nouveau sensibles à l’Imatinib Survival without CML Treatment

100 90

At 60 Months: 40% (95% CI: 30-49)

80 70 60 50 40 30 20 10 0 0

6

12

24 30 36 42 48 54 60 66 Months since discontinuation of Imatinib

18

72

78

22

Arrêt de l’Imatinib  Une étude française observationnelle A-STIM propose une tentative d’arrêt de traitement dans des conditions moins strictes  D’autres essais d’arrêt ont été organisés en France, en Europe et dans le monde (STIM2, EUROSKI, essai Australien CML8) Euroski : vie sans réévolution moléculaire et durée de traitement Pts traités > 8 ans N = 86, perte de RMM = 29 Pts traités < 8 ans N = 114, perte de RMM = 60

A 18 mois : > 8 ans : 65% (95% CI : 53 % - 74%) < 8 ans : 47% (95% CI : 38 % - 56%) Overall p=0.007

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Arrêt des ITK2  Essai STOP-ITK2

A 12 mois : 59,6% (95% CI : 46,2-72,9) A 24 mois : 57,4% (95% CI : 43,9-70,9)

% Survie sans perte de RMM

100 80 60 40 20 0

0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

Mois depuis l’arrêt des ITK2 24

Les arrêts des ITK  Ne peuvent pas être proposés chez tous les patients  Nécessité d’une réponse moléculaire profonde et durable  Doivent être proposés dans le cadre d’un protocole ou d’un registre  Nécessitent un suivi très rapproché de la biologie moléculaire  La reprise du traitement est nécessaire pour la moitié des patients  Réduisent les effets indésirables au long cours gênants dans la vie quotidienne  Réduisent le coût collectif de la maladie

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LMC, fertilité, procréation et désir de parentalité

Action des ITKs sur les cellules de la reproduction  Les ITK agissent sur des kinases présentes dans

Le placenta

• l’utérus • le placenta • le squelette et les organes du fœtus

L’utérus Le squelette et les organes du fœtus

 Chez l’animal femelle, les ITKs • traversent la barrière placentaire immature et peuvent perturber le développement sexuel • n’affectent pas la fertilité • entraînent des pertes ou des malformations fœtales

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Action des ITKs sur les cellules de la reproduction Chez les hommes  Les ITKs agissent sur des kinases contribuant à • la maturation des spermatozoïdes (spermatogénése) • la production de testostérone (cellules de Leydig)

 Chez l’animal mâle, les ITKs • ont peu d’impact sur la spermatogénèse • entraînent une insuffisance hormonale

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Impact des traitements de la LMC sur la fertilité et la procréation masculine  Des données rassurantes sur la fertilité  Quelques cas d’oligospermie  Des anomalies hormonales avec des taux de testostérone bas et de progestérone élevés • Avec, au plan clinique, le développement d’une gynécomastie

 Faut-il faire l’autoconservation de sperme ? Réflexion d’un groupe d’experts français (aucun consensus) • Peut être proposée en fonction : - de l’âge du patient - du caractère agressif de la maladie - et du nombre de lignes de traitement

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Impact des traitements de la LMC sur la fertilité et la procréation féminine  Les ITKs n’entraînent pas d’infertilité féminine • Des grossesses sous ITKs ont été rapportées dans la littérature

 Dans le cadre légal de l’AMM, les ITKs sont formellement contre-indiqués pendant la grossesse • Effet tératogène avec des malformations des os du crâne, des encéphalocèles, des exencéphalies…

 Une contraception efficace est préconisée  Pendant la grossesse, les ITKs ne doivent être utilisés qu’en cas de nécessité absolue après information du risque potentiel pour l’enfant

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Avec une LMC traitée, une grossesse est-elle envisageable ?

… OUI mais  Préconisations d’un groupe d’experts français • La grossesse doit être débutée après l’arrêt de l’ITK • En situation de maladie contrôlée et stable depuis au moins deux ans • Au mieux, en réponse moléculaire complète • Sinon, en réponse moléculaire majeure stable • Le suivi doit être rapproché avec un contrôle mensuel de la maladie (transcrit Bcr-Abl) • Une échographie précoce (12è semaine) doit être réalisée • Un traitement par Interféron (standard) peut être débuté en cas de maladie non contrôlée durant la grossesse • En cas d’intolérance à l’Interféron, un relais peut être pris avec un ITK, au 2è et 3è trimestre 31

Accouchement et allaitement  L’accouchement est normal et l’anesthésie péridurale est possible  L’allaitement n’est pas possible ni autorisé si le traitement par ITK a été repris après la naissance car le médicament passe abondamment dans le lait maternel • Mais l’arrêt thérapeutique peut être poursuivi si la LMC est contrôlée • L’IFN standard peut être poursuivi pendant l’allaitement • L’IFN sous forme pegylée contient de l’alcool benzylique et est contre-indiqué chez le nouveau-né et l’enfant de moins de 3 ans

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L’observance

Qu’est-ce que l’observance ?

Prendre son traitement comme le recommandent les soignants (médecins, infirmières, pharmaciens…)

Concerne particulièrement toutes les maladies chroniques

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Pourquoi est-ce important ?

La mauvaise observance peut avoir un impact sur la réponse au traitement. Les patients non-observants (oubli > 3/mois) n’ont aucune probabilité d’obtenir une maladie indétectable 35

Les raisons de la non-observance  Oubli involontaire (grasse matinée, sortie, voyage, …)  Manquement volontaire (éviter des effets indésirables, lassitude, révolte, incompréhension, désir de grossesse, …)  Trop de médicaments à prendre  Honte de sa maladie et de son traitement, volonté de se cacher  Etc.

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Comment l’améliorer ?  Le soignant est là pour aider, non pour juger !  Pas de culpabilisation excessive  Importance de donner une bonne information aux patients (livret, associations de patients, …)  Soignants (Programme d’éducation thérapeutique)  Pharmaciens  Entourage  Etc. Tous les moyens sont bons pour favoriser l’information et la communication… ITK 37

Les innovations thérapeutiques

Thérapies combinées : rationnel

100 10 1 0.1

RMM

0.01

MR4 MR4.5

0.001

MR5

0.0001 0

0

3

6

9

12

15 18 21

24

27 30

Mois sous combinaison ITK+X

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Thérapies combinées : rationnel

Cellules souches Ph1+ (Partiellement en G0)

Populations Ph1+ sans auto-renouvellement

Sensibles aux ITK

Inhibées par les ITK + ?

Inhibées par les ITK 40

Thérapies combinées ITK et …

Inhibiteurs

Interféronalfa Aracytine

de Smo

G-CSF/Plerixafor

Zoledronate

Imatinib Glitazones Homo-harringtonine

Inécalcitol

Inhibiteurs de l’autophagie

Vaccination Allogreffe

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Thérapies combinées Nilotinib et Interferon-a Peg IFN-a2a

Nilotinib + Peg-IFN-a2a

100

BCR-ABL/ABL (IS) %

10 1 0.1

MMR

0.01 MR4.5 MR5

0.001 0.0001

Undetect. Diag

M1

M2

M3

M6

M9

M12

M15

M18

M21

M24

Time since Peg-IFN-a2a initiation (Months) F. Nicolini et al. Lancet Haematol 2015.

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MRD: Essai INIM: Schéma de l’étude Thérapies combinées Imatinib et Inécalcitol

IMATINIB 400 à 800 mg par j sans modif des doses sur les 3 derniers mois

No Screening

inclusion

Inecalcitol 4mg/j

Inecalcitol 4mg /j per os Yes

Hypercalcémie G1

Inecalcitol 4mg/2j

Nouvel agent : ABL 001 KCL-22 CML Xenograft

*

A337V detected

3

T u m o r V o lu m e ( m m )

1000

3

T u m o r V o lu m e ( m m )

1000

T315I detected

800

600

400

200

*

0 0

20

40

60

80

180

d a y s p o s t - im p la n t

800

600

400

200

0 0

20

40

60

80

180

d a y s p o s t - im p la n t

Nilotinib (75mg/kg) BID ABL001 (30mg/kg) BID Nilotinib (75mg/kg) BID + ABL001 (30mg/kg) BID Dosing stopped on day 77, all mice remain disease free >176 days

Essai de phase I ouvert A. Wylie et al. ASH 2014.

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Remerciements

Remerciements (par ordre alphabétique) Dr Shanti Amé (Strasbourg), Dr Valérie Coiteux (Lille), Dr Martine Escoffre-Barbe (Rennes) Dr Martine Gardembas (Angers), Dr Agnès Guerci (Nancy), Dr Laurence Legros (Nice), Me Barbara Mannevy (Lyon), Dr Franck Nicolini (Lyon)

Me Elodie Soubrange et Me Caroline Reitz, Vivactis Medical Education 46

Discussion

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