LETTRE AUX ACTIONNAIRES #2 JUILLET 2017

SOMMAIRE Le mot du management

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Stéphane Boissel, Directeur général

TxCell et la Bourse

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Madame, Monsieur, cher actionnaire,

Focus : le rejet de greffe

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Échanges avec le Pr. Megan Levings

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Techno : comment sont fabriqués les CAR-Tregs ?

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Les actionnaires ont la parole

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Quoi de neuf dans les Tregs et les thérapies cellulaires ?

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TXCELL ET LA BOURSE

ISIN Code

FR0010127662

Nombre d’actions :

20 245 285

Cap. Boursière

41 M€

Cours

2,02 €

+ Haut / + Bas (12 mois)

4,12 € – 1,73 € Données au 04/07/2017

ACTIONNARIAT Auriga Partners 20,6%

Flottant 46,2%

AU 30/06/2017

Bpifrance 33,2%

J’ai le plaisir de vous présenter la deuxième Lettre aux Actionnaires de TxCell, dans laquelle vous trouverez un dossier spécial sur notre programme CAR-Treg ciblant le rejet de greffe, programme pour lequel nous prévoyons de démarrer une première étude clinique d’ici la fin de l’année 2018. Aucun CARTreg n’ayant à ce jour été testé chez l’Homme, ceci pourrait alors constituer une première mondiale. Comme vous le savez, nous attendons d’ici la fin de l’année des résultats précliniques clefs pour plusieurs de nos programmes CAR-Treg. De par notre positionnement unique dans un domaine en plein essor, nous sommes convaincus que des résultats précliniques peuvent être fortement créateurs de valeur. En effet, depuis l’identification des cellules T régulatrices dans les années 90, l’intérêt pour ces cellules n’a cessé de croître. Leur potentiel thérapeutique pour traiter les maladies auto-immunes et inflammatoires et le rejet de greffe ne fait plus de doute. Les leaders de l’industrie pharmaceutique et des biotechnologies l’ont bien compris, comme le montrent les accords d’acquisition, de licence et d’option récemment annoncés dans ce domaine par Celgene, Novartis et Servier, respectivement. Ainsi, notre objectif d'ici 2020, est d'obtenir une preuve de concept clinique pour notre plateforme CAR-Treg, qui a le potentiel d'être utilisée dans de nombreuses maladies auto-immunes et inflammatoires, au-delà de la transplantation. Je vous souhaite une agréable lecture et vous remercie pour votre confiance et votre soutien.

François Meyer, Président du Conseil d’Administration et Directeur de la Recherche Nous avons réalisé des progrès majeurs au cours des douze derniers mois et notre plateforme de découverte de CAR-Tregs est désormais pleinement fonctionnelle. Nous ambitionnons à l’avenir de la valoriser non seulement au travers de nos programmes de développement internes mais également dans le cadre de futurs partenariats industriels. Pour cela, nous avons notamment renforcé nos équipes et optimisé l’ensemble des étapes permettant de produire et de caractériser des cellules CAR-Treg capables de reconnaître spécifiquement un antigène défini. Ces étapes incluent notamment :  L’optimisation de la structure du récepteur CAR  L’optimisation du transfert de gènes permettant d’introduire le récepteur CAR dans les cellules Tregs pour les transformer en CAR-Treg  La caractérisation in vitro des cellules CAR-Tregs obtenues pour vérifier qu’elles présentent toutes les caractéristiques requises. Les cellules CAR-Tregs ainsi obtenues sont ensuite évaluées in vivo, en interne et/ou chez nos partenaires académiques dans des modèles animaux représentatifs des maladies auto-immunes ou de la transplantation d’organes pour en déterminer leur efficacité. Nous sommes impatients de découvrir et de partager avec vous ces résultats scientifiques déterminants dans les tous prochains mois. CONTACTS

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TxCell Les Cardoulines HT1, Allée de la Nertière, 06560 Valbonne – Sophia Antipolis 1

NewCap – Relations Actionnaires Julien Perez / Mathilde Bohin Tél : 01 44 71 94 95 Email : [email protected]

T-Cell Immunotherapy Market 2015-2030, Roots Analysis 2015.

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FOCUS : LE REJET DE GREFFE, UN ENJEU DE SANTÉ MAJEUR Les CAR-Tregs, une innovation contre les rejets de greffe Le rejet de greffe est l'un des défis majeurs de la transplantation qui présente aujourd’hui de réels besoins médicaux. En effet, il faudrait notamment améliorer la prise en charge du rejet chronique et proposer des alternatives aux effets secondaires, lesquels peuvent être liés non seulement aux traitements eux-mêmes mais également à leurs conséquences (apparitions de tumeurs ‘de novo’, infections, etc.).

L’approche CAR-Treg de TxCell en transplantation

QUELQUES CHIFFRES CLÉS (États-Unis & Europe)

+ 60 000 transplantations d'organes par an2,3

+ 160 000 patients sur liste d’attente4

Les cellules T régulatrices (Tregs) sont essentielles à la mise en place et au maintien de la tolérance immunitaire et les CAR-Tregs ont récemment démontré leur efficacité dans des modèles souris de transplantation in vivo1. Les thérapies à base de CAR-Tregs pourraient donc offrir de nombreux avantages, et notamment : 

 

leur spécificité envers l’organe greffé, sans impact direct sur les autres organes du patient receveur, l’inhibition locale de l’inflammation l'induction de tolérance, autrement dit le potentiel pour une persistance cellulaire qui pourrait favoriser le maintien du greffon à long terme.

Contrairement aux immunosuppresseurs qui réduisent les défenses immunitaires globales du patient, de façon non-spécifique, les cellules T régulatrices que TxCell développe pourraient permettre de rééduquer le système immunitaire du patient pour lui apprendre à tolérer le greffon.

PROBLÉMATIQUES LIÉES AU REJET DE GREFFE Greffe de rein : seulement 50%

de survie du greffon à 10 ans5 Greffe de poumon : taux

de mortalité de 40-55% à 5 ans6

Notre objectif est ainsi d’induire une tolérance immunitaire au niveau du greffon. Pour cela, nous apportons des modifications génétiques aux cellules T régulatrices afin de leur permettre de reconnaître le greffon et uniquement le greffon. Ces cellules modifiées sont appelées CAR-Tregs. Elles devraient ainsi s’activer seulement au niveau du greffon et apporter, de manière locale et spécifique, deux effets intrinsèques aux cellules T régulatrices :

MARCHÉ DES IMMUNOSUPPRESSEURS Marché mondial :

5,1 mds de $7

Coût moyen par patient et par an aux États-Unis :

 un effet anti-inflammatoire  un effet d’induction de tolérance immunitaire

10K à 14K$

Regards croisés avec le Prof. Megan Levings, Professeur au Département de Chirurgie d’Université de Colombie – Britannique Mon laboratoire se concentre sur la recherche de moyens pour exploiter la capacité naturelle du système immunitaire à désactiver les réponses immunitaires indésirables. Si nous pouvons trouver un moyen d'utiliser des CAR-Tregs pour stopper le phénomène de rejet de greffe, ce serait une véritable révolution pour favoriser le succès de la transplantation d’organes.

Pouvez-vous nous présenter votre rôle au sein de la collaboration avec TxCell ? Nous mettons tout en œuvre pour compléter le dossier préclinique de preuve-de-concept qui sera nécessaire pour développer ensuite un protocole clinique. Mon rôle est de revoir avec mon équipe les caractéristiques des études menées et les données générées. Nous avons sans cesse des idées d’expériences passionnantes à mener donc mon rôle est également de fixer des priorités afin de rester concentrés sur notre objectif. Les rejets de greffes sont un enjeu majeur de santé publique, sur quels axes travaillez-vous pour y remédier ?

Dans quelles mesures les CAR-Tregs apporteraient justement une réponse efficace à cette problématique ? Les CAR-Tregs sont conçus pour reproduire le fonctionnement naturel du système immunitaire, de façon plus efficace par rapport aux approches antérieures qui ont utilisé des Tregs non modifiés. En modifiant génétiquement les cellules, nous pouvons être certains que toutes les cellules ont les propriétés précises que nous souhaitons.

Avec TxCell, nous avons un intérêt commun à emmener cette technologie CAR-Treg en clinique. Cette première année a demandé beaucoup de travail à mon équipe mais je suis très satisfaite de ce que nous avons déjà accompli. L’ensemble du laboratoire est très motivé pour ce projet parce qu'ils peuvent voir à quel point nous sommes proches de l'application clinique de cette technologie innovante. Si vous deviez formuler un rêve, quel serait-il ? Que la technologie des CAR-Tregs devienne réellement la solution aux problèmes de rejets en transplantation !

Pourquoi avoir choisi de travailler avec TxCell et quel est votre bilan de cette première année de collaboration ? Mon laboratoire a publié en mars 2016 la toute première preuve de concept avec des CAR-Tregs humains dans un modèle de transplantation1.

TxCell a signé une collaboration stratégique en octobre 2016 avec l’Université de Colombie–Britannique (UBC) au Canada, pour développer des CAR-Tregs dans la transplantation d’organes et lancer une première étude clinique d’ici fin 2018, ce qui constituerait une première mondiale.

1

MacDonald KG, Hoeppli RE, Huang Q, Gillies J, Luciani DS, Orban PC, Broady R, Levings MK. J Clin Invest. 2016, 126(4):1413-1424. Department of Health & Human Services. ‘More than 30,000 transplants performed annually for first time in United States’ January 9, 2016. European Commission, Journalist workshop on organ donation and transplantation, November 26, 2014. 4 UNOS, European Commission. 5 Gondos A , Döhler B, Brenner H, Opelz G. Kidney graft survival in Europe and the United States: strikingly different long-term outcomes. Transplantation. 2013 Jan 27;95(2):267-74. 6 Hartert M, Senbaklavaci O, Gohrbandt B, Fischer BM, Buhl R, Vahl CF. Lung transplantation: a treatment option in end-stage lung disease. Dtsch Arztebl Int 2014; 111(7): 107–16. 7 Organ Transplant Immunosuppressant Drugs Market, Transparency Market Research 2015. 2US 3

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TECHNO : COMMENT SONT FABRIQUÉS LES CAR-TREG ? Portrait : Pierre Heimendinger, Chef de l’Unité Développement Pharmaceutique de TxCell Docteur en Pharmacie et ancien responsable du développement pharmaceutique chez Transgene SA, Pierre Heimendinger est en charge de la mise au point et de l’optimisation des procédés de production de TxCell depuis la fin 2015. Rencontre !

Pouvez-vous nous présenter le rôle de votre équipe Développement Pharmaceutique ? Nous partons des éléments fournis par l’équipe Ingénierie Cellulaire pour développer un procédé de fabrication et de contrôle dit « industriel », c’est-à-dire le faire évoluer d’un procédé purement « recherche » à un procédé conforme aux Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF). Contrairement aux chercheurs qui travaillent sur de toutes petites quantités de cellules, nous partons du volume de produit sanguin qui sera réellement prélevé sur les patients en clinique. Nous optimisons une à une chaque étape du procédé de fabrication, avec pour objectif d’assurer la sécurité, la qualité et l’efficacité du produit fini. Pour cela, nous favorisons l’utilisation de systèmes clos pour éviter toute contamination extérieure et nous nous efforçons de réduire au maximum la durée de chaque étape afin d’optimiser la durée totale de fabrication et d’avoir in fine des cellules les plus actives possibles. En parallèle, nous devons également contrôler l’ensemble des coûts, qu’ils soient liés au personnel ou aux consommables, et ce dans un souci de viabilité économique en vue d’une commercialisation future. Au-delà de la fabrication du produit lui-même, nous mettons

en place l’ensemble de la chaine de production, depuis le prélèvement sur le patient jusqu’aux tests de contrôle qualité en bout de chaine du produit qui sera injecté. Il est notamment essentiel de s’assurer que le produit sanguin de départ est prélevé dans de bonnes conditions pour nous permettre ensuite de produire des cellules CAR-Treg de bonne qualité. Enfin, nous assurons également le transfert de technologie auprès des prestataires externes de type « CMO » sélectionnés pour assurer la fabrication des lots cliniques de nos cellules. Concrètement, il s’agit d’apprendre aux prestataires à réaliser notre procédé en reproduisant très fidèlement chaque étape telle que nous l’avons développée. Justement, que va apporter Lentigen au processus de production et pourquoi avoir externalisé cette étape ? Lentigen apporte une expertise spécifique pour la fabrication de vecteurs lentiviraux BPF. En interne, nous pouvons fabriquer des vecteurs lentiviraux de grade « recherche » mais nous n’avons pas les capacités pour les produire en conditions BPF. Lentigen a déjà produit de tels vecteurs pour les grands noms de l’industrie pharmaceutique, ce qui nous apporte des garanties en termes de sécurité du produit. Quels moyens utilisez-vous précisément pour produire les CAR-Tregs et quels sont les défis à relever pour industrialiser cette production ? Nous utilisons pour partie des outils de production déjà existants (par exemple des machines permettant de trier ou de laver les cellules) et pour partie des outils spécifiques développés en collaboration avec des fabricants. En effet, nous sommes pionniers dans l’immunothérapie cellulaire à base de cellules T

Les étapes de la fabrication d’un médicament à base de CAR-Tregs Prélèvement d’un échantillon d’éléments sanguins sur le patient Injection par voie intraveineuse du produit thérapeutique au patient Conditionnement et stockage

1

6

Isolation des cellules T régulatrices 5

2

4

3

Tregs

Vecteur viral

Expansion des CAR-Tregs

CAR- Tregs

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CAR

Transduction, à l’aide d’un vecteur viral, du gène codant pour le récepteur CAR Les Tregs deviennent des CAR-Tregs

régulatrices et nous travaillons sur des populations de cellules rares. Nous sommes donc amenés à développer des outils de tri cellulaire adaptés spécifiquement à nos cellules. L’un des défis est justement l’isolation de ces populations de cellules rares avec un bon rendement et une très bonne pureté en conditions BPF. Le procédé de production que nous développons doit être court, économiquement viable et robuste, c’est-à-dire reproductible et fiable quelle que soit la qualité du produit de départ, qualité qui peut varier par exemple selon la condition du patient. Quelles sont alors vos prochaines étapes clefs ? Le second semestre 2017 s’annonce très riche en avancées avec la sélection de notre second CMO pour la production du produit pharmaceutique, la finalisation de notre procédé de production et de contrôle de CAR-Treg, puis le démarrage du transfert de technologie auprès de ce CMO. Tout cela afin d’être prêt pour le lancement de la première étude clinique CAR-Treg d’ici la fin 2018.

L’ORGANISATION DE LA RECHERCHE Le département Recherche de TxCell se compose de trois grandes équipes : l’équipe Ingénierie Cellulaire qui développe notamment toute la partie « CAR », l’équipe Préclinique qui prend en charge l’évaluation des cellules CAR-Treg dans des modèles animaux et enfin l’équipe Développement Pharmaceutique de Pierre Heimendinger. Dans l’ensemble, ces trois unités rassemblent 36 scientifiques soit environ 80% des salariés de la Société.

QU’EST-CE QU’UN VECTEUR VIRAL ? La méthode de transfert de gènes à l’aide de vecteurs viraux consiste à utiliser un virus pour introduire des gènes dans des cellules afin de les modifier génétiquement. Cette méthode est utilisée en thérapie génique mais également en thérapie cellulaire lorsque l’on souhaite modifier les cellules avant de les injecter aux patients. Plusieurs types de virus peuvent être utilisés en tant que vecteurs, en particulier les rétrovirus et les lentivirus. Pour son programme transplantation, TxCell a choisi d’utiliser un lentivirus. Il s’agit du même type de vecteur que ceux employés pour la fabrication des cellules CAR-T en oncologie, utilisées dans des essais cliniques et aux portes de la commercialisation aux États-Unis. TxCell a sélectionné Lentigen Technology, Inc. pour a fabrication des vecteurs lentiviraux HLA-A2 CAR dans son programme le plus avancé. Page 3

LES ACTIONNAIRES ONT LA PAROLE Pourquoi avoir choisi une augmentation de capital en février 2017 par émission d’Actions nouvelles assorties de Bons de Souscriptions d’Actions « ABSA » et que faire de mes BSA ? En attachant des Bons Souscriptions d’Actions, ou BSA, aux actions émises, les actionnaires ont obtenu en plus de leurs nouvelles actions, la possibilité de participer au développement futur de TxCell en se renforçant encore au capital de la société à des conditions prédéfinies. Dotés d’une maturité d’un an, soit jusqu'au 26 février 2018, 4 BSA permettront en effet à leurs détenteurs de souscrire 3 actions nouvelles TxCell au prix de 2,60 euros. Ces BSA peuvent également être échangés sur le marché (code ISIN FR0013231792). Le produit de l'exercice de l’intégralité de ces BSA permettrait alors à TxCell de financer ses activités jusqu’à l’obtention de l’autorisation réglementaire, prévue d’ici fin 2018, d’une étude clinique chez l’homme avec un CAR-Treg, ce qui constituerait une première mondiale ! Si vous ne les exercez pas ou ne les vendez pas avant le 26 février 2018 (inclus), ceuxci deviendront caducs et perdront toute valeur. À quoi s’attendre comme nouvelles dans les prochains mois ? Comme déjà expliqué, TxCell ambitionne d’être la première société au monde à démarrer un essai clinique avec un CAR-Treg, fin 2018. Mais d’ici la fin de l’année 2017, TxCell devrait également générer de nouvelles données de preuve de

concept préclinique pour ses programmes CAR-Treg, notamment pour celui ciblant les rejets de greffe, un domaine qui représente un marché de plus de 5 milliards de dollars. Ces données sont très importantes car elles constitueraient les premières preuves de concept de la nouvelle plateforme technologique de TxCell, avant d’adresser d’autres maladies auto-immunes et inflammatoires. On entend beaucoup parler de CAR-T, quelle est la différence avec les CAR-Treg de TxCell ? Les CAR-T et les CAR-Tregs sont toutes les deux des technologies utilisant des cellules du système immunitaire, modifiées génétique-ment. La différence repose sur le type de cellules utilisées. Si les CAR-T utilisent des cellules « tueuses », pour détruire par exemple les cellules cancéreuses, nous utilisons chez TxCell, des cellules T régulatrices qui permettent de contrôler la réaction immunitaire de l’organisme, à l’origine des maladies autoimmunes ou des rejets de greffe, lorsque celle-ci devient disproportionnée. Pour simplifier, les CAR-Tregs pourraient être aux maladies auto-immunes et à la transplantation ce que sont les fameux CAR-T à l’oncologie.

LA PRESSE EN PARLE 06/02/2017

Janvier 2017 : DELINIA, INC., une société privée américaine développant des médicaments pour les maladies auto-immunes agissant via la stimulation des Tregs in vivo, a été rachetée par le géant américain CELGENE. Après un paiement initial de 300 M$, des paiements d’étapes supplémentaires pourraient atteindre 475 M$. Avril 2017 : PARVUS, une société canadienne, a signé un accord de licence mondial exclusif avec NOVARTIS pour Navacim, son programme ciblant le diabète de type 1. Ce programme est basé sur des nanoparticules induisant la formation et l’expansion de Tregs in vivo en vue de restaurer une tolérance immunitaire. Les termes financiers de l’accord n’ont pas été divulgués mais incluent une prise de participation de Novartis au capital de Parvus. Mai 2017 : ILTOO PHARMA, une société française, a signé un accord d’option de licence exclusive avec SERVIER pour son candidatmédicament ILT-101 ciblant le traitement des maladies auto-immunes. ILT-101 est composé d’IL-2 à faible dose pour rééquilibrer la balance entre cellules T régulatrices et cellules T effectrices. Servier devra prendre une décision en 2018, à l’issue de l’étude de phase 2 actuellement en cours dans le lupus. Servier a versé à ILTOO un paiement initial de 8 M€, auquel pourraient s’ajouter des paiements d’étapes pouvant atteindre 200 M€ ainsi que des redevances à deux chiffres sur les ventes futures.

TxCell : 11 M€ pour les CAR-Tregs « Seule sur les cellules Tregs spécifiques d’antigènes […] Ce focus sur les CAR-Treg intervient suite au recentrage stratégique opéré par TxCell.”

22/02/2017

QUOI DE NEUF DANS LES TREGS ET LES THÉRAPIES CELLULAIRES ?

Les premiers CAR-T de Novartis et Kite pourraient arriver sur la marché américain en 2017 et ainsi confirmer le potentiel des thérapies cellulaires dites ‘CAR’.

First-Ever CAR-Treg Trial gets Funding Boost in France “TxCell […] is developing CAR-Treg, a unique version of this technology with the potential of being applied to several big indications.”

L’AVIS DES PROFESSIONNELS Courtier

Analyste

Date

Recommandation

M. Descoutures

04/07/2017

Achat

S. Malafosse

09/12/2016

Neutre

D. Le Louët

01/06/2017

Vendre

J. Savin

14/03/2017

NA

J. Isaacson

14/03/2017

NA www.txcell.com

D’utilisation différente aux CAR-Tregs de TxCell, on appelle CAR-T des cellules T effectrices modifiées génétiquement pour cibler un antigène donné, notamment dans le domaine des cancers. Les deux produits les plus avancés sont CTL019 (tisagenlecleucel) de Novartis, pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique récidivante ou réfractaire chez les enfants et les jeunes adultes, et KTE-C19 (axicabtagene ciloleucel) de Kite Pharma, pour le traitement de formes agressives, récidivantes ou réfractaires du lymphome non hodgkinien. CTL019 et KTE-C19 ciblent tous deux l’antigène CD19. Ces deux produits sont actuellement en cours de revue par la FDA américaine, qui devrait rendre son verdict d’ici la fin de l’année 2017. Leur approbation serait un évènement majeur pour le secteur dans lequel évolue TxCell.