Fédération des médecins omnipraticiens du Québec FORMATION CONTINUE 2013-2014
VENDREDI 8 NOVEMBRE 2013 13h00 et 14h45
SÉANCES FACULTATIVES RÉPÉTÉES
Les problèmes de l'axe hormonal chez l'homme
Docteur Roland Tremblay Endocrinologue CHU de Québec - CHUL
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Les problèmes de l’axe hormonal chez l’homme
Dr Roland Tremblay
_____________________________________ L’axe hypophyso-gonadique yp p y g q analysé y sous l’angle de l’automatique
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yGyUG{ SGwUkUGkzU wGïïGGï
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La santé de l’homme FMOQ,, 7 et 8 novembre 2013
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Aucun conflit d’intérêt à déclarer
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Libre penseur p
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L automatique L’automatique
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Discipline qui traite de l’analyse, de l’identification
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de paramètres de contrôle, de la modélisation et
_____________________________________ de la commande des systèmes dynamiques.
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Les problèmes de l’axe hormonal chez l’homme
Expérience du conférencier en automatique Première thèse de doctorat, sous l’égide du professeur Claude Fortier, portait sur l’axe h hypophyso-surrénalien h é li du d ratt mâle âl Sprague-Dawley S D l (1966 -1969)
Dr Roland Tremblay
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École de pensée: Sir Jeffrey Harris (Londres), Pr. Claude Fortier (Texas-Laval)
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_____________________________________ l lGGæGGôGGGjGm æ j m 1921 1986 1921-1986
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Intronisé au temple de la renommée médicale canadienne à titre posthume en 1998 canadienne,
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Historique de ll’automatique automatique (1) • L’ L’automatique t ti d t de date d l’é l’époque d des R Romains. i Ils régulaient le niveau d’eau des aqueducs grâce à un système y de valves. • Au XVII siècle, Dutch, Huygens et Hogke analysent le problème de contrôle de vitesse grâce à un système d’horloges. • Au XIXe siècle, siècle Lyapunov et coll coll. présentent leur thèse fondamentale sur la stabilité des équations différentielles, donc de la relation entre un ou plusieurs l i systèmes tè bi biologiques l i ett lleurs propriétés iété dérivées.
Historique de ll’automatique automatique (2) • • • •
Yates et Urquart (USA) Sir Jeffrey Harris (Londres) Pr. Claude Fortier (Canada) Pr. Jean-Charles Gilles (France)
Impact : analyse et modélisation de systèmes endocriniens
Les problèmes de l’axe hormonal chez l’homme
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Objectifs généraux de la présentation 1. Application de l’automatique dans la compréhension du fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophysogonadique chez l’humain l humain (Objectif d’apprentissage 1)
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2 Système 2. S tè asservii b bouclé lé avec ou sans erreurs? ? 3. Principales p p portes d’accès à ce système y q qui p peuvent en influencer la performance
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Les problèmes de l’axe hormonal chez l’homme
Croyances de premier ordre Hippocampe Ļ+ Hypothalamus Ļ+ Hypophyse Ļ+ Gonades
Hormones
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-
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_____________________________________ -
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-
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Spermatozoïdes
Évidences de premier ordre
Capacité maximale d réception de é ti (nœuds de circuit)
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Hippocampe (Intégrateur) Ļ+Hypothalamus (Arête ou sommet) Ļ+ Hypophyse (Arête) Ļ+ Gonades
_____________________________________ _____________________________________ _____________________________________ Connexion physique entre les arêtes, sommets ou nœuds*
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_____________________________________ * Connexion physique représentée par la théorie des graphes développée par Eules en 1735. Un graphe est un ensemble de points (flot hormonal) dont certaines paires (testostérone-
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SHBG) sont reliées par des liens directs (Ka et Kd).
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Les problèmes de l’axe hormonal chez l’homme
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_____________________________________ Dans les deux illustrations qui précèdent, les flèches correspondent à des liens orientés qui permettent
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l’étude des flots dans les réseaux (syst. circulatoire) et le développement des lois de Kirchhoff exprimant
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la conservation de l’énergie g ((hormone)) et de la
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charge (hormone-protéine-récepteur).
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Flots
Contraintes des flots
1. La limite de capacité sur chaque arête ou sommet 2 La création d’un 2. d un flot non nul entre la source et l’arête qui suit (inertie dans le système) 3. L’égalité du flot entrée/sortie pour tout sommet autre que la source. En pratique, l’hypophyse et les gonades consomment des signaux et produisent des réponses visant le maintien d’un d u équ équilibre. be
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Flots
Contraintes
Accommodements
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Mathématiquement et biochimiquement, on peut introduire et prendre en compte des accommodements:
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• Plusieurs sources (FSH, LH, Prl, F)
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• Capacités minimales
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• Coûts d’utilisation d utilisation d d’une une arête (récepteurs) • Amplification du flot passant par une arête
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Les problèmes de l’axe hormonal chez l’homme
En endocrinologie, l’automatique des axes s’effectue en boucle fermée puisque la sortie d’une glande est prise en compte pour calculer l’entrée l entrée des signaux signaux. Le contrôleur effectue une action (sécrétion et principe p actif)) en fonction de l’erreur libération d’un p entre la mesure et la consigne désirée. (T à concentration optimale; spermatogenèse ĺ fécondité)
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Consigne
+ -
Erreur
Commande Fonction Mesure Correcteur de transfert du procédé
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Fonction de transfert Représentation mathématique de la relation entre l’entrée U et la sortie Y d’un système linéaire, le plus souvent invariant. Elle est utilisée, notamment en traitement du signal, en théorie des communications et en automatique automatique. Les fonction U et Y peuvent avoir plusieurs composantes qui deviennent des matrices de transfert.
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D’autre part, U et Y peuvent ne dépendre que du temps t (cas classique) ou des variables d’espace x1, x2, x3. C’est le cas des systèmes multidimensionnels multidimensionnels.
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_____________________________________ Nous procédons avec l’analyse des composantes d l’l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique de h h l h h di
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(H-H-G) (H H G) et de quelques autres axes susceptibles
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d’influencer cet axe.
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La plupart des images se retrouvent à cette adresse : http://www.uptomed.ir/Digimed.ir/WilliamsTextbookOfEndo gy gy crinology/WilliamsTextbookOfEndocrinology/HTML/21.htm
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Le nœud gordien Axe H-H-G avec boucle de rétroaction Localisation parvocellulaire
Les problèmes de l’axe hormonal chez l’homme
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Intégration de la prolactine
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Surrénales et stress
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Observation majeure (contraintes)
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Pour chaque axe présenté, il est indéniable qu’il existe une limite de capacité pour un sommet ou une arête
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lorsque q la cellularité d’un organe g est normale.
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Il n’en est pas toujours ainsi. Pensez à membranes
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cellulaires, canaux ioniques, etc.
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Objectifs généraux de la présentation
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1. Application de l’automatique dans la compréhension du fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophysoyp yp p y gonadique chez l’humain (Objectif d’apprentissage 1) 2. Système asservi bouclé avec ou sans erreurs? 3 Principales pertes d’accès à ce ssystème 3. stème q quii peuvent pe ent en influencer la performance
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Les problèmes de l’axe hormonal chez l’homme
Système bouclé avec ou sans erreurs? (Objectif 2) Oui :
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1. Au niveau de la consigne Ex.: Fièvre
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2. Au niveau du correcteur Ex.: Maladie inflammatoire
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3. Au niveau de la commande p Ex.: Perte de pulsatilité
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4. Au niveau de la fonction de transfert Ex.: Anomalie des récepteurs hormonaux
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5. Au niveau des méthodes de mesure Ex.: Elisa vs chromotographie en phase liquide ou gazeuse
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_____________________________________ En évitant le recours à « erreurs» , on peut interpeler
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le concept de « variations temporelles» ou
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« d’accommodements» de systèmes.
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Exemples:
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_____________________________________ Portes d’accès au système H-H-G
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qui peuvent en influencer la performance (Objectif 3)
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Les problèmes de l’axe hormonal chez l’homme
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Au niveau hypophysaire 1. Neuropeptide Y est un puissant orexigène ((stimule p prise alimentaire)) 2. SRIF (somatostatine) inhibe la libération de HGH et de TSH 3. Leptine: sécrétée par les adipocytes. Elle régule l’ l’appétit, étit les l réserves é d de graisse i ett contrôle t ôl lla satiété
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Cas clinique q (2011) ( ) Un homme de 34 ans se présente en andrologie pour évaluer son pronostic de fécondité avec sa partenaire âgée de 26 ans. Enfant désiré depuis 2 ans, mais le médecin de famille demeure perplexe. Histoire médicale peu contributive sauf que le couple est végétarien depuis cinq ans. Bilan biologique 1. Rapport T/E2-17β Ļ LH et FSH Ļ 2 TT à 6.8 2. 6 8 nmol/L et prolactine à 40 μg/L 3. SHBG à 50 nmol/L 4 Hypospermatogenèse 4. H t è
Cas clinique (2011) suite Système explicatif
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La déficience intratubulaire en testostérone est à l’origine de l’hypofécondité. Les phytoestrogènes (isoflavones et coumestanes) consommés sur une base régulière ou abusive deviennent le facteur dominant à l’origine de l’hypofécondité associée à une hyperprolactinémie.
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Les problèmes de l’axe hormonal chez l’homme
Conclusions (2011) suite
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Conclusions
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T j Toujours iinterpeler t l lla variable i bl nutritionnelle t iti ll dans d
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l’évaluation de l’axe H-H-G. Consommés sporadiquement, les phytoestrogènes ne
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provoquent pas de gynécomastie, ni d’atteinte de la
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fécondité.
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Cas clinique q (2012) ( ) Dirigé au médecin des FAC, un homme de 28 ans se plaint de céphalée persistante persistante, d d’asthénie asthénie et de troubles du sommeil.
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Les maux de tête récurrents laissent soupçonner au médecin un problème hypophysaire parce que le sujet n’arrive pas à devenir père depuis au moins un an et souffre de troubles érectiles. L’examen physique est strictement normal incluant les champs visuels.
Cas clinique q (2012) ( ) suite Bilan biologique TSH: 1.8 mUl/L LH: 2.8 mUl/L FSH: 1.0 mUl/L ACTH: 6 pmol/L μg Prolactine: 67 μg/L TT: 10.6 nmol/L SHBG: 22 nmol/L Analyse de sperme: atteinte de la motilité p g des SPZ et de la morphologie
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Dr Roland Tremblay Cas clinique q (2012) ( ) suite Systèmes explicatifs 1. L’hyperprolactinémie est à l’origine de la mauvaise qualité du sperme.
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2. L’IRM de l’hypophyse montre une tumeur de 0.8 cm sans autre atteinte de la glande ou du chiasma optique (fréquence des microadénomes: 1/15 000).
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3. Un traitement avec un agoniste dopaminergique (Bromocriptine ou Cabergoline) fait disparaître les symptômes, normalise la prolactine en moins de 4 à 6 semaines et l’homme devient p père en 2013.
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Stress et fonction gonadique (amplification du flot passant par une arête)
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ACTH Ĺ FSH et LH Ļ Parce que GnRHI augmente sous l’influence des glucocorticoïdes Répercussions: • dysfonction ovulatoire • hypofécondité h fé dité masculine li
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Cas clinique q (2008) ( ) Une dame de 38 ans est traitée p pour PAR depuis p un an avec
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un anti-inflammatoire et de la Prednisone 5 mg q. 2 jours. La maladie est bien contrôlée, contrôlée mais la patiente consulte son
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médecin de famille en raison de l’arrêt de ses menstruations
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et d du dé développement eloppement progressif d’ d’une ne pilosité faciale faciale.
_____________________________________ Ell s’en Elle ’ iinquiète iè b beaucoup parce qu’elle ’ ll souhaite h i un 3e enfant. Dirigée en gynécologie, madame présente des cycles anovulatoires et n’offre pas de réponses ovariennes
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(ovocytes matures) à différentes stimulations.
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Les problèmes de l’axe hormonal chez l’homme
Cas clinique (2008) suite À l’examen physique La première impression de l’endocrinologue en observant le visage de madame est celle d’une pigmentation légèrement accrue avec œdème des tissus mous.
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Absence d’hypertension artérielle.
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Cas clinique q (2008) ( ) suite Bilan biologique de base FSH et LH LH: valeurs l b basses DHEA-S: 1.2 μmol/L TT: 2.4 nmol/L SHBG: 14 nmol/L ACTH: 106 pmol/L (N: 2 à 10 à 8h le matin) Cortisol libre urinaire: 800 nmol/jour (< 225 nmol) Bilan un mois plus tard Tomodensitométrie pulmonaire: N IRM des surrénales: N IRM de l’hypophyse: adénome de 0.5 cm
Cas clinique (2008) suite Système explicatif
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L’hypercorticisme entraîne une baisse d’activité de ll’aromatase aromatase tissulaire et une suppression de la libération de
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GnRH conduisant à l’infertilité chez la femme et aussi bien
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chez l’homme.
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Les problèmes de l’axe hormonal chez l’homme
Dr Roland Tremblay Cas clinique (2009) Un homme de 46 ans est suivi par un médecin de la CSST pour un syndrome douloureux chronique suite à une descente trop rapide d’un échafaudage. Après un an de thérapie avec des substances opiacées, l’homme se décrit comme une personne âgée avec fonte musculaire indifférence quant à son programme de musculaire, réhabilitation et sexuellement inactif.
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À l’examen yp N Phénotype: Diminution de la force musculaire y q ROT asymétriques Testicules: diminution du parenchyme
Cas clinique (2009) suite
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Bilan
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Hb, Ht: N Testostérone é libre: 120 pmol/L / FSH: 2.8 mU/L LH: 4.3 mU/L TSH: 2.6 nmol/L
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Cas clinique (2009) suite Évolution 1. Le médecin de la CSST prescrit un gel de T per cutané; peu de d résultat é l clinique. li i
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2. L’avocat du patient obtient un rendez-vous en spécialité.
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Les problèmes de l’axe hormonal chez l’homme
Résumé du premier objectif d d’apprentissage apprentissage 1. L’axe H-H-G p peut se décrire et se modéliser au titre de système asservi bouclé. Sur cette base, les mesures sanguines de LH-RH, LH, FSH (fertilité) et de testostérone sont justifiables justifiables. 2. L’axe H-H-G n’a d’existence que dans un contexte multiaxial sans une parfaite autonomie. 3. Les paramètres qui servent à la construction de l’axe H-H-G sont soumis aux influences des autres axes qui génèrent de l’instabilité dans le système. 4. Nonobstant ce constat,, l’axe H-H-G a la capacité p de tolérer des « accommodements» raisonnables tout en demeurant en boucle fermée.
Deuxième objectif d’apprentissage: S Symptômes tô ett signes i physiques h i reliés lié à une perturbation de l’axe H-H-G Lieu
Symptôme(s)
Signe(s) physique(s)
g Intégrateur
Dysadrénergie y g Dépression
Apathie p
Hypothalamus
Troubles du sommeil Troubles de l’appétit
Obésité Comportement (syst. limbique)
Hypophyse
Troubles visuels Céphalée Hypofécondité
Hypogonadisme Volume et consistance testiculaire
Fatigue Fatig e Désir sexuel Ļ
Faiblesse m musculaire sc laire Arthralgies
Hypofécondité Immaturité des SPZ
Consistance du testicule Ļ ou Ĺ Varicocèle
Testicules Cell les de Leydig Cellules Le dig
Cellules de Sertoli
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Troisième objectif j d’apprentissage: pp g Sélectionner le bilan paraclinique pertinent
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Prémisses
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1. Diagnostic clinique porteur
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1.1. État É dépressif éliminé ou en investigation 1.2. Difficulté sexuelle bien caractérisée: • histoire de vie du couple • statut psychosocial
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1 3 Maladies 1.3 M l di systémiques té i ou d douleurs l chroniques h i 1.4 Interventions chirurgicales: • gastroduodénale t d dé l • inguinoscrotale
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1 5 Consommation de médicaments ou drogues (Ĺ TCM) 1.5
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Les problèmes de l’axe hormonal chez l’homme
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Bilan paraclinique paracliniq e pertinent
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2 Fonction hypophysaire 2.
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FSH si justification (fécondité) LH (boucle ouverte?)
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Se rappeler que dans tout système bouclé, il y a des variations dans la réception des signaux Prolactine Hormone inhibitrice de LH et FSH
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Bilan paraclinique pertinent
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3. Fonction gonadique 3.1. Cellules de Leydig (découvertes par Franz von Leydig en 1850)
Conversion: 5α-DHT E2-17β
Testostérone (T) ( ) Δ4-Androstènedione (Δ4) Estrogène (E2-17β) (T.P. 7 μg / jour)
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Variations: Diurnes Pulsatiles Circannuelles
3.2. Cellules de Sertoli (découvertes par Enrico Sertoli en 1865) • Inhibine I hibi ((+200 200 protéines) téi ) • ABP (Androgen Binding Protein • AMH ((Hormone antimullérienne)) • Spermatozoïdes immatures
Bilan biologique pertinent 4. Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) produite par le foie foie. 4.1. Augmentation • Hyperthyroïdie yp y • Hyperestrogénisme • Cirrhose 4.2. Diminution • Insuline • IGF-1 IGF 1 • Androgènes p ((?)) • Lipides 4.3. Équilibre T, 5α-DHT, E2-17β avec SHBG selon la loi d’action des masses à l’équilibre (présentée en 1864 par les chimistes norvégiens Gulberg et Waage).
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Les problèmes de l’axe hormonal chez l’homme
Loi d d’action action des masses U système Un tè réactionnel, é ti l soumis i à une réaction é ti
Dr Roland Tremblay
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chimique ayant atteint un équilibre, est caractérisé par le fait que les concentrations des réactifs de départ et des produits formés sont reliées par une expression dont la valeur est constante à une t température é t donnée d é (K (KaT). T)
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q obtenu n’est p pas statique, q , mais L’équilibre
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dynamique.
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Quatrième objectif d d’apprentissage: apprentissage: entreprendre un des traitements de remplacement possible 1. Sphère hormonale 1.1. Critères de base • Clinique émergente avec dosages biologiques • Absence de cancer occulte • Consentement thérapeutique éclairé
1.2. La testostérone est offerte aux patients sous plusieurs formes: • • • •
s.c., i.m g orale,, sublinguale dermique: peau des bras, du scrotum, des aisselles implants s.c.
Quatrième objectif d d’apprentissage: apprentissage: entreprendre un des traitements de remplacement possible
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1.3. Choix d’un traitement doit être conforme à certains paramètres: • • • • •
âge (dextérité avec aiguilles) convivialité i i lité (t (temps)) emploi (travail forestier) partenaires de vie (odeurs) capacité financière
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1.4. Surveillance en cours de traitement
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• • • • • •
Efficacité démontrée Santé hématologique Santé prostatique Tension artérielle Développement d’une gynécomastie Modes d’application conformes
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Les problèmes de l’axe hormonal chez l’homme
Dr Roland Tremblay Quatrième objectif d’apprentissage: entreprendre un des traitements de remplacement possible 2. Sphère reproductive 21 T 2.1. Traitement it t médical édi l • Style de vie • Vêtements • Tabagisme • Drogues • Hormone chorionique gonadotrophique • FSH de synthèse • Clomid • Antiestrogènes y • Antioxydants 2.2. Traitement chirurgical • Tumeur testiculaire • Cure de varicocèle
Conclusions
4 En raison de la coexistence de l’axe 4. l axe gonadotrope avec d’autres axes, ce dernier doit se soumettre à des accommodements, des modifications de flots passant par une arête, de nouvelles programmations épigénétiques et des modifications de rendement associées à l’usage l usage (ex (ex.:: hyperméthylation du génome en fonction du vieillissement) 5. Une régulation en constance implique néanmoins une erreur à chaque ajustement de flot; il importe d’en tenir compte.
Conclusions En bout de ligne, que signifie une mesure de testostérone sanguine ou d’estradiol-17β dans un processus décisionnel pour une thérapie thé i d de remplacement l t médicalement édi l t jjustifiable? tifi bl ? Évaluation de processus: 6.1. Erreurs de réactions dans les trois composantes majeures de l’ l’axe gonadotrope d t (oscillations) ( ill ti ) 6.2. Erreurs associées à: • • • • • •
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3. Les composantes de chaque segment ont des capacités minimales ou maximales de réception des signaux + ou -
6.
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Attente lors du prélèvement sanguin… avant-midi ou après-midi St Stress du d prélèvement élè t + Pulsatilité P l tilité de d T Position du sujet (TCM) Sérum dans « automate» Réactifs Calibration de l’appareil
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L’erreur qui se propage 1. Elle rend le scientifique prudent; il reproduit ses résultats… p plusieurs fois et avec différentes approches. 2. Elle oblige l’artiste (médecin) à se dépasser en fonction d’un rendement thérapeutique, à faire preuve de d stabilité bili é émotionnelle é i ll et à é éviter i l’immobilisme.
6.3. L’ensemble de ces erreurs mène au calcul d’incertitudes en tenant compte de: • • • • •
Performance du système Exactitude de la mesure Dispersion statistique Erreur systémique Propagation des erreurs
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Les problèmes de l’axe hormonal chez l’homme
Dr Roland Tremblay
L’AXE HYPOPHYSOGONADIQUE Roland R. Tremblay, PhD MD DSc Endocrinologue-Anthropologue La liberté de pensée que m’a accordée le comité scientifique de votre Fédération en me demandant de vous parler de l’axe hypophysogonadique m’a permis de sortir de sentiers que vous connaissez fort bien. J’ai donc opté pour un certain renouvellement du discours sur l’hypogonadisme acquis en ayant recours à l’automatique, soit une discipline qui traite de l’analyse, de l’identification de paramètres de contrôle, de la modélisation et de la commande des systèmes dynamiques. Cette approche était utilisée dans la Rome antique et elle m’a permis l’obtention de ma première thèse de doctorat. Dans le cours de cette présentation, vous serez exposés à vos croyances de premier ordre et nous limiterons subséquemment la cadence à des évidences de premier ordre supportées par un nouveau vocabulaire (nœuds de circuit, arêtes ou sommets) qui conditionnent les connexions physiques de l’axe hypophysogonadique par la théorie des graphes développée par Eules. L’analyse des contraintes des flots dans ce système nous permettra de prendre en compte, biochimiquement, des accommodements provenant de plusieurs sources endocrines ou épigénétiques qui modulent le positivisme inné de l’axe hypothalamohypophysogonadique (H-H-G) et sa boucle de rétroaction. La prolactine et le cortisol deviendront des perturbateurs de l’axe. Ceci nous amènera à la question fondamentale suivante : ce système asservi bouclé opère-t-il avec ou sans erreurs au niveau de la consigne, du correcteur, de la commande, des récepteurs hormonaux et des méthodes de mesure. Plusieurs paramètres seront cités en exemple. L’étude des portes d’accès au système H-H-G nous permettra d’en évaluer la performance au niveau hypophysaire et gonadique à l’aide de cas cliniques qui sont présentés avec un système explicatif, l’auteur ayant toujours voulu comprendre les dessous de l’entité clinique décrite par le patient. Nous conclurons le premier objectif d’apprentissage par les messages suivants : 1. L’axe H-H-G n’a d’existence que dans un contexte multiaxial sans une parfaite autonomie. 2. Cet état de fait génère de l’instabilité dans le système. 3. Cependant, l’axe H-H-G a la capacité de tolérer des accommodements raisonnables, dont l’âge, tout en demeurant en boucle fermée. Une réflexion sur le bilan paraclinique le plus pertinent vous sera présentée en intégrant les rôles des cellules de Leydig (androgènes) et des cellules de Sertoli (spermatogenèse). Confrontés à des anomalies de ce bilan, certains choix thérapeutiques tant pour la sphère hormonale que reproductive seront préconisés avant de conclure qu’une régulation en constance implique toujours une erreur à chaque ajustement de flot. Au bout du compte, nous adresserons une question fondamentale : que signifie une mesure sanguine de testostérone ou d’estradiol-17ȕ dans un contexte où l’erreur se propage dans tout processus de guérison?
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