Recommandations d’experts canadiens sur l’utilisation d’Abraxane plus gemcitabine dans le cancer du pancréas

Comité de direction composé d’experts

Malcolm J. Moore, M.D., FRCPC (président) Mustapha Tehfe, M.D., FRCPC Daniel J. Renouf, M.D., FRCPC Scott Berry, M.D., FRCPC

Indépendance éditoriale • Le contenu a été préparé et approuvé par un comité de direction composé d’experts • Les opinions exprimées n’engagent que les membres du comité de direction • Cette présentation peut inclure des indications et des schémas thérapeutiques qui ne sont pas autorisés au Canada • Veuillez consulter les monographies de produits à jour pour des renseignements complets sur les indications et l’innocuité • Ce programme bénéficie d’une subvention à la formation de Celgene Inc.

Indication et utilisation approuvées d’Abraxane pour le cancer du pancréas • ABRAXANEMD (nabMD-paclitaxel) est indiqué pour le traitement de première intention de l’adénocarcinome métastatique du pancréas en association avec la gemcitabine – La dose recommandée d’ABRAXANE est de 125 mg/m2 administrée en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes aux Jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. – La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes débutant immédiatement après la fin de la perfusion d’ABRAXANE aux Jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. ©2015 Celgene Inc. ABRAXANE est une marque déposée de Celgene Corporation. nabMD est une marque déposée de Celgene Corporation. Toutes les autres marques de commerce sont la propriété de leurs détenteurs respectifs.

ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2014.

Renseignements sur l’innocuité d’Abraxane – monographie canadienne

Veuillez consulter la monographie du produit pour les mises en garde, précautions et réactions indésirables complètes. ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2014.

Objectifs • Ce programme a été conçu et révisé par un comité de direction composé d’experts qui se sont penchés sur des questions clés concernant l’utilisation d’Abraxane plus gemcitabine dans le cancer du pancréas avancé. • Les recommandations de ces experts fournissent des éléments additionnels aux cliniciens sur certains points, comme la sélection des patients, la posologie et l’administration d’Abraxane/gemcitabine dans la maladie métastatique et localement avancée.

Table des matières : Cas et FAQ Cas n° 1 : Marie (sélection des patients)

Cas n° 2 : James (sélection des patients)

1

Devrait-on envisager Abraxane/gemcitabine chez un patient > 65 ans?

5

Devrait-on envisager Abraxane/gemcitabine chez un patient dont le taux de bilirubine est élevé?

2

Devrait-on envisager Abraxane/gemcitabine chez un patient > 75 ans?

6

Devrait-on envisager Abraxane/gemcitabine chez un patient dont le taux de créatinine est élevé?

3

Devrait-on envisager Abraxane/gemcitabine chez un patient ayant un score ECOG de 2?

7

Faut-il administrer une prémédication avec Abraxane?

4

Recommandations pour la surveillance de la réponse au traitement par Abraxane

8

Dois-je administrer Abraxane avant la gemcitabine? Pourquoi?

Cas n° 3 : René (posologie et administration)

9

Recommandations pour les reports ou modifications de doses en cas de neutropénie

10

Recommandations pour les reports ou modifications de doses en cas de neuropathie

11

D’autres doses et/ou schémas posologiques sont-ils utilisés dans la pratique clinique à part ceux de la monographie approuvée?

12

Recommandations quant aux pauses ou congés thérapeutiques

Cas n° 4 : Linda (localement avancée) 13

Devrait-on envisager Abraxane/gemcitabine chez un patient ayant une maladie localement avancée?

14

Devrait-on envisager Abraxane/gemcitabine chez un patient qui a déjà reçu de la gemcitabine dans un contexte adjuvant?

15

Que recommanderiez-vous en traitement de deuxième intention?

Cas n° 1 : Marie • • •

Femme de 67 ans Score ECOG : 1 Symptômes

•

Épreuves de fonction hépatique 2 x LSN

•

Hypertension, dyslipidémie, diabète

•

La TDM montre une masse à la tête du pancréas, de nombreuses métastases hépatiques (3 x 3 cm) et de l’ascite

– Perte de poids (8 kg), anorexie, fatigue – Douleur; maîtrisée par Hydromorph Contin 3 mg p.o. b.i.d. – Phosphatase alcaline et GGT élevées, mais bilirubine dans les limites de la normale

De quelles caractéristiques tiendriez-vous compte chez cette patiente au moment d’envisager Abraxane/gemcitabine comme option thérapeutique? Ce cas vise à illustrer des points didactiques pour la prise en charge des patients et ne se fonde pas sur un cas réel. TDM : tomodensitométrie; ECOG : European Co-operative Oncology Group. GGT : gamma glutamyl transférase. LSN : limites supérieures de la normale.

Question n° 1

Devrait-on envisager Abraxane/gemcitabine chez un patient > 65 ans?

MPACT, étude clinique de Phase III en 1ère intention dans le cancer métastatique du pancréas : Plan de l’étude Abraxane

125 mg/m2 IV qsem x 3 sem/4 +

N = 861 • Stade IV • Aucun traitement antérieur pour maladie métastatique • Karnofsky ≥ 70 • Maladie mesurable • Bilirubine totale ≤ LSN • Âge ≥ 18 ans

Gemcitabine

1 000 mg/m2 IV qsem x 3 sem/4

1:1, stratifié selon Karnofsy, région, métastases hépatiques

• Paramètre principal – SG • Paramètres secondaires – SSP et TRG par examen indépendant (RECIST v1.0) • Innocuité et tolérabilité – Selon les critères CTCAE du NCI v3.0

Gemcitabine

1 000 mg/m2 IV qsem x 7 sem/8, puis qsem x 3 sem/4 • Avec 608 événements, puissance de détection de la SG de 90 %, RC 0,769 (α bilatéral = 0,049) • Traiter jusqu’à progression ou toxicité inacceptable • TDM hélicoïdale ou IRM toutes les 8 semaines • Taux de CA 19-9 au départ et toutes les 8 semaines

CA 19-9 : antigène glucidique CA 19-9; IV : intraveineux; Karnofsky : score fonctionnel de Karnofsky; IRM : imagerie par résonance magnétique; NCI : National Cancer Institute; CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events; TRG : taux de réponse globale; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; RECIST : Response Evaluation Criteria In Solid Tumors. Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-703.

Étude MPACT : Caractéristiques de départ 42 % des patients inscrits avaient ≥ 65 ans ABX + gem n = 431

gem n = 430

Tous les patients N = 861

62 (27-86)

63 (32-88)

63 (27-88)

≥ 65 ans, %

41

44

42

Sexe, %

Hommes

57

60

58

Karnofsky, %

100

16

16

16

90

42

46

44

80

35

30

32

70

7

8

7

60

3 foyers métastatiques CA 19-9 normal CA 19-9 LSN à < 59 × LSN CA 19-9 ≥ 59 × LSN Australie Europe de l’Est Europe de l’Ouest Amérique du Nord IC : intervalle de confiance; RR : risque relatif. 0,125 nab-p : nab-paclitaxel (Abraxane). Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-703.

0,25

0,5

1,0

2,0

Favorise nab-p + gem Favorise gem

Date limite originale de la collecte des données : 17 septembre 2012.

Analyse de survie mise à jour (8 mois de plus) : L’effet du traitement a favorisé le groupe sous Abraxane plus gemcitabine pour les patients de plus et de moins de 65 ans ABX + gem

Groupe

RR

Tous les patients Âge < 65 ans Âge ≥ 65 ans Femme Homme Karnofsky 70-80 Karnofsky 90-100 Foyer tumoral principal : tête Foyer tumoral principal : autre Métastases hépatiques Sans métastases hépatiques 1 foyer métastatique 2 foyers métastatiques 3 foyers métastatiques > 3 foyers métastatiques CA 19-9 normal CA 19-9 LSN à < 59 × LSN CA 19-9 ≥ 59 × LSN Australie Europe de l’Est Europe de l’Ouest Amérique du Nord 0,125

0,25

0,5

1,0

Événements/n

SG médiane, mois

Événements/n

SG médiane, mois

RR

Valeur p

380/431 220/254 160/177 157/186 223/245 156/179 220/248 167/191 210/237 331/365 49/66 25/33 184/202 117/136 54/60 50/60 108/122 177/197 52/61 63/64 28/38 237/268

8,7 9,6 7,7 9,7 8,1 7,6 9,7 9,5 8,1 8,3 11,1 12,9 8,6 7,9 8,7 9,3 8,8 8,4 9,4 7,7 10,7 8,8

394/430 222/242 172/188 156/173 238/257 153/161 240/268 170/180 221/246 331/360 63/70 20/21 185/206 129/140 60/63 49/56 109/120 184/195 57/59 60/62 27/38 250/271

6,6 6,8 6,5 7,1 6,2 4,3 7,9 6,4 6,9 5,9 10,2 9,0 6,9 5,9 5,0 7,0 7,3 5,7 6,7 5,9 6,9 6,6

0,72 0,65 0,80 0,71 0,74 0,59 0,77 0,59 0,79 0,71 0,73 0,47 0,77 0,79 0,51 0,90 0,80 0,61 0,59 0,84 0,82 0,69

< 0,0001 < 0,0001 0,0484 0,0039 0,0016 < 0,0001 0,0053 < 0,0001 0,0171 < 0,0001 0,1109 0,0384 0,0164 0,0688 0,0012 0,6401 0,1114 < 0,0001 0,0104 0,3715 0,4705 < 0,0001

2,0

Favorise nab-p + gem Favorise gem Goldstein D et coll. J Natl Cancer Inst. 2015;107(2).

gem

Date limite mise à jour de la collecte des données : le 9 mai 2013.

Monographie de produit canadienne : Gériatrie Section Mises en garde et précautions – Gériatrie La diarrhée, la baisse de l’appétit, la déshydratation et l’épistaxis ont été plus fréquentes chez les patients de > 65 ans comparativement aux patients de < 65 ans. Chez les patients > 75 ans qui ont reçu ABRAXANE/gemcitabine, on a noté une incidence plus élevée de réactions indésirables graves et de réactions indésirables ayant mené à l’arrêt du traitement, y compris des toxicités hématologiques, la neuropathie périphérique, la baisse de l’appétit, la déshydratation, et on n’a démontré aucun avantage au plan de la survie. Évaluer attentivement la tolérance des patients > 75 ans au traitement par ABRAXANE en association avec gemcitabine. Accorder une attention spéciale au rendement fonctionnel, aux comorbidités et au risque accru d’infection. ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2014.

Recommandation des experts : Patients de > 65 ans Oui, il est approprié d’utiliser Abraxane/gemcitabine chez un patient > 65 ans selon le protocole et les résultats de l’étude MPACT.

Opinion du comité de direction composé d’experts.

Cas n° 1 : Marie (suite) • • •

Et si Marie avait 78 ans? ECOG 1 Symptômes

•

Épreuves de fonction hépatique 2 x LSN

•

Hypertension, dyslipidémie, diabète

•

La TDM montre une masse à la tête du pancréas, de nombreuses métastases hépatiques (3 x 3 cm) et de l’ascite

– Perte de poids (8 kg), anorexie, fatigue – Douleur; maîtrisée par Hydromorph Contin 3 mg p.o. b.i.d. – Phosphatase alcaline et GGT élevées, mais bilirubine dans les limites de la normale

Ce cas vise à illustrer des points didactiques pour la prise en charge des patients et ne se fonde pas sur un cas réel.

Question n° 2

Devrait-on envisager Abraxane/gemcitabine chez un patient > 75 ans?

Étude MPACT : Critères d’admissibilité et inscription selon l’âge • Les adultes admissibles avaient ≥ 18 ans; aucune limite d’âge supérieure pour l’inclusion • Parmi les 431 patients inscrits à l’étude MPACT qui ont reçu ABX/gem : – 41 % avaient ≥ 65 ans – 10 % avaient ≥ 75 ans

Les études n’incluaient pas assez de patients de cette catégorie d’âge pour déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes. La monographie d’Abraxane précise : – Les patients ≥ 75 ans atteints d’un cancer métastatique du pancréas qui ont reçu Abraxane/gemcitabine étaient exposés à un risque plus élevé d’événements indésirables (ÉI) graves et d’ÉI ayant conduit à l’arrêt du traitement. – L’âge ≥ 75 ans n’a pas été significativement associé à la SG, mais l’étude n’était pas dotée de la puissance suffisante pour montrer une différence. ABX : Abraxane; ÉI : événement indésirable; gem : gemcitabine. ABRAXANEMD, monographie du produit. 2014; Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2014. Giordano G et coll. ESMO 2014. Résumé 713P. Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-703.

Résultats chez des patients âgés (≥ 70 ans) traités par Abraxane/gemcitabine dans le « monde réel » : Analyse rétrospective sur des patients italiens Âge médian global des patients 64 ans (n = 120)

Patients âgés ≥ 70 ans (n = 43; 36 %)

Valeur p < 70 ans

Taux de réponse globale, %

28,3

27,9

0,60

Taux de maîtrise de la maladie, %

55,8

53,5

0,55

SG médiane, mois

11

10

N.S.

SSP médiane, mois

7

7

N.S.

Réponse

• Abraxane/gemcitabine a donné lieu à une activité similaire à celle de l’étude MPACT • Chez les patients ≥ 70 ans vs < 70 ans, on a noté un profil de toxicité significativement différent, soit un nombre plus élevé d’événements non hématologiques • 25 % des patients ont connu une réduction ou une modification de leur dose en raison de la toxicité Giordano G et coll. ASCO-GI 2015. Résumé 424; affiche mise à jour.

Monographie de produit canadienne : Gériatrie Section Mises en garde et précautions – Gériatrie Chez les patients de 75 ans et plus qui ont reçu ABRAXANE et gemcitabine, on a noté une incidence plus élevée de réactions indésirables graves et de réactions indésirables ayant mené à l’arrêt du traitement, y compris des toxicités hématologiques, la neuropathie périphérique, la baisse de l’appétit, la déshydratation, et on n’a démontré aucun avantage au plan de la survie. Évaluer attentivement la tolérance des patients de 75 ans et plus au traitement par ABRAXANE en association avec gemcitabine. Accorder une attention spéciale au rendement fonctionnel, aux comorbidités et au risque accru d’infections. ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2014.

Recommandations des experts : Patients > 75 ans Il pourrait être raisonnable d’utiliser Abraxane/gemcitabine chez des patients de ≥ 75 ans bien sélectionnés selon les critères d’inclusion de l’étude MPACT tout en tenant compte de ce qui suit : – Évaluer soigneusement les patients ≥ 75 ans quant à leur capacité de tolérer Abraxane en association avec la gemcitabine – Suggérer de restreindre l’utilisation aux patients ayant un meilleur statut fonctionnel – Envisager des modifications de la dose initiale à la discrétion du médecin – Selon le cas, une évaluation gériatrique pourrait être utile pour les patients dont la capacité de tolérer le traitement n’est pas claire Opinion du comité de direction composé d’experts.

Cas n° 1 : Marie (suite) • • •

Femme de 67 ans Et si Marie avait un score ECOG de 2? (précédemment de 1) Symptômes

•

Épreuves de fonction hépatique 2 x LSN

•

Hypertension, dyslipidémie, diabète

•

La TDM montre une masse à la tête du pancréas, de nombreuses métastases hépatiques (3 x 3 cm) et de l’ascite

– Perte de poids (8 kg), anorexie, fatigue – Douleur; maîtrisée par Hydromorph Contin 3 mg p.o. b.i.d. – Phosphatase alcaline et GGT élevées, mais bilirubine dans les limites de la normale

Ce cas vise à illustrer des points didactiques pour la prise en charge des patients et ne se fonde pas sur un cas réel.

Question n° 3

Devrait-on envisager Abraxane/gemcitabine chez un patient ayant un score ECOG de 2? Le cas échéant, doit-on modifier la dose ou commencer d’abord avec la gemcitabine puis ajouter Abraxane?

Conversion estimée entre les scores Karnofsky et ECOG1 Karnofsky2 100 – Normal; aucun signe de maladie

Étude MPACT (groupe ABX + gem)3 69/429 (16 %)

90 – Signes ou symptômes mineurs

179/429 (42 %)

80 – Activité normale avec effort; certains signes ou symptômes

149/429 (35 %)

70 – Autonomie; mais incapacité de maintenir les activités normales

30/429 (7 %)

60 – Aide occasionnelle requise; autonomie dans la plupart des cas

2/429 (< 1 %)

Statut fonctionnel ECOG4 0 – Pleinement actif, aucune restriction vs fonctionnement avant la maladie 1 – Activités physiquement exigeantes limitées mais ambulatoire et capable d’effectuer des tâches légères 2 – Ambulatoire; autonomie préservée, mais incapable de travailler; hors du lit plus de 50 % des heures éveillées

ECOG : Eastern Cooperative Group Performance Status ; Karnofsky : score fonctionnel de Karnofsky. 1. Ma C et coll. Eur J Cancer. 2010;46(18):3175-83. 2. Karnofsky DA, Burchenal JH. The Clinical Evaluation of Chemotherapeutic Agents in Cancer. New York: Columbia University Press; 1949: 191–205. 3. Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-703. 4. Oken MM et coll. Am J Clin Oncol. 1982;5(6):649–55.

Caractéristiques de départ de l’étude MPACT : score de Karnofsky Les adultes admissibles à l’étude MPACT avaient un score de Karnofsky de 70 ou plus ABX + gem n = 431

Gem n = 430

Tous les patients N = 861

62 (27-86)

63 (32-88)

63 (27-88)

≥ 65 ans, %

41

44

42

Sexe, %

Homme

57

60

58

Karnofsky, %

100

16

16

16

90

42

46

44

80

35

30

32

70

7

8

7

60

3 foyers métastatiques CA 19-9 normal CA 19-9 LSN à < 59 × LSN CA 19-9 ≥ 59 × LSN Australie Europe de l’Est Europe de l’Ouest Amérique du Nord 0,125 Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-703.

0,25

0,5

1,0

ABX + gem

gem

Événements/n

Événements/n

RR (IC à 95 %)

333/431 188/254 145/177 138/186 195/245 142/179 187/248 142/191 188/237 290/365 43/66 21/33 159/202 104/136 49/60 47/60 96/122 151/197 50/61 62/64 14/38 207/268

359/430 209/242 150/188 141/173 218/257 146/161 212/268 155/180 201/246 309/360 50/70 16/21 163/206 121/140 59/63 43/56 95/120 171/195 53/59 59/62 17/38 230/271

0,72 (0,62-0,83) 0,65 (0,53-0,79) 0,81 (0,63-1,03) 0,72 (0,57-0,93) 0,72 (0,59-0,88) 0,61 (0,48-0,78) 0,75 (0,62-0,92) 0,59 (0,46-0,75) 0,80 (0,65-0,98) 0,69 (0,59-0,81) 0,86 (0,56-1,33) 0,41 (0,19-0,88) 0,75 (0,60-0,95) 0,79 (0,61-1,04) 0,50 (0,33-0,76) 1,07 (0,69-1,66) 0,83 (0,61-1,12) 0,61 (0,48-0,77) 0,67 (0,44-1,01) 0,84 (0,58-1,23) 0,72 (0,35-1,47) 0,68 (0,56-0,82)

2,0

Favorise nab-p + gem Favorise gem

Date limite originale de la collecte des données : le 17 septembre 2012.

Analyse de survie mise à jour (8 mois de plus) : L’effet du traitement a favorisé le groupe sous Abraxane plus gemcitabine, sans égard au score de Karnofsky ABX + gem

Groupe

RR

Événements/n

Tous les patients Âge < 65 ans Âge ≥ 65 ans Femme Homme Karnofsky 70-80 Karnofsky 90-100 Foyer tumoral principal : tête Foyer tumoral principal : autre Métastases hépatiques Sans métastases hépatiques 1 foyer métastatique 2 foyers métastatiques 3 foyers métastatiques > 3 foyers métastatiques CA 19-9 normal CA 19-9 LSN à < 59 × LSN CA 19-9 ≥ 59 × LSN Australie Europe de l’Est Europe de l’Ouest Amérique du Nord 0,125

0,25

0,5

1,0

380/431 220/254 160/177 157/186 223/245 156/179 220/248 167/191 210/237 331/365 49/66 25/33 184/202 117/136 54/60 50/60 108/122 177/197 52/61 63/64 28/38 237/268 2,0

Gem

SG médiane, mois

Événements/n

SG médiane, mois

RR

Valeur p

8,7 9,6 7,7 9,7 8,1 7,6 9,7 9,5 8,1 8,3 11,1 12,9 8,6 7,9 8,7 9,3 8,8 8,4 9,4 7,7 10,7 8,8

394/430 222/242 172/188 156/173 238/257 153/161 240/268 170/180 221/246 331/360 63/70 20/21 185/206 129/140 60/63 49/56 109/120 184/195 57/59 60/62 27/38 250/271

6,6 6,8 6,5 7,1 6,2 4,3 7,9 6,4 6,9 5,9 10,2 9,0 6,9 5,9 5,0 7,0 7,3 5,7 6,7 5,9 6,9 6,6

0,72 0,65 0,80 0,71 0,74 0,59 0,77 0,59 0,79 0,71 0,73 0,47 0,77 0,79 0,51 0,90 0,80 0,61 0,59 0,84 0,82 0,69

< 0,0001 < 0,0001 0,0484 0,0039 0,0016 < 0,0001 0,0053 < 0,0001 0,0171 < 0,0001 0,1109 0,0384 0,0164 0,0688 0,0012 0,6401 0,1114 < 0,0001 0,0104 0,3715 0,4705 < 0,0001

Favorise nab-p + gem Favorise gem Goldstein D et coll. J Natl Cancer Inst. 2015;107(2).

Date limite mise à jour de la collecte des données : le 9 mai 2013.

Étude MPACT : Survie globale selon le score de Karnofsky Sousgroupe Karnofsky

ABRAXANE/gemcitabine

Gemcitabine

Décès/n (%)

SG médiane IC à 95 % (mois)

Décès/n (%)

SG médiane IC à 95 % (mois)

Risque relatif RRA+G/G IC à 95 %

90-100

187/248 (75)

9,7 (8,7, 10,9)

212/268 (79)

7,9 (7,0, 9,0)

0,75 (0,62, 0,92)

0,006

70-80

142/179 (79)

7,6 (6,4, 8,4)

146/161 (91)

4,3 (3,8, 5,7)

0,61 (0,48, 0,78)

< 0,001

100

49/69 (71)

12,6 (9,6, 14,9)

43/69 (62)

10,9 (7,5, 13,5)

0,92 (0,60, 1,41)

0,697

90

138/179 (77)

8,9 (7,9, 10,1)

169/199 (85)

7,1 (6,5, 8,7)

0,72 (0,57, 0,91)

0,006

80

114/149 (77)

8,1 (7,4, 9,6)

115/128 (90)

5,6 (4,2, 6,6)

0,55 (0,41, 0,72)

< 0,001

70

28/30 (93)

3,9 (2,3, 5,5)

31/33 (94)

2,8 (1,8, 4,0)

0,99 (0,57, 1,72)

0,963

Valeur p

Noter : Le risque relatif, l'intervalle de confiance bilatéral à 95 % et la valeur p ont été estimés à l'aide d’un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié. Noter : Les analyses de sous-groupes incluent seulement les patients pour lesquels on a les données de départ correspondantes.

Tabernero J et coll. Oncologist. 2015;20(2):143-150.

Étude MPACT : Innocuité selon le score de Karnofsky La fréquence et la gravité des événements indésirables n’ont pas subi l’influence des scores de Karnofsky au départ Événements indésirables sélectionnés

Hématologiques, n (%) Tous les patients traités Karnofsky 90-100 Karnofsky 70-80 Neutropénie Tous les patients traités Karnofsky 90-100 Karnofsky 70-80 Thrombocytopénie Tous les patients traités Karnofsky 90-100 Karnofsky 70-80 Non hématologiques, n (%) Tous les patients traités Karnofsky 90-100 Karnofsky 70-80 Fatigue Tous les patients traités Karnofsky 90-100 Karnofsky 70-80 Neuropathie périphérique Tous les patients traités Karnofsky 90-100 Karnofsky 70-80

Abraxane + gemcitabine Tous grades Grade 3 Grade 4

Tous grades

n = 405 n = 241 n = 164

Gemcitabine Grade 3

Grade 4

n = 388 n = 241 n = 146

297 (73) 185 (77) 112 (68)

107 (26) 67 (28) 40 (24)

46 (11) 31 (13) 15 (9)

225 (58) 156 (65) 68 (47)

83 (21) 60 (25) 23 (16)

21 (5) 16 (7) 5 (3)

302 (75) 191 (79) 111 (68)

43 (11) 28 (12) 15 (9)

9 (2) 8 (3) 1 (1)

272 (70) 179 (74) 93 (64)

29 (7) 19 (8) 10 (7)

8 (2) 3 (1) 5 (3)

n = 421 n = 246 n = 174

n = 402 n = 248 n = 153

228 (54) 139 (57) 89 (51)

72 (17) 33 (13) 39 (22)

1 (< 1) 0 1 (1)

147 (37) 94 (38) 53 (35)

26 (6) 14 (6) 12 (8)

1 (< 1) 0 1 (1)

221 (52) 142 (58) 79 (45)

71 (17) 48 (20) 23 (13)

0 0 0

21 (5) 13 (5) 8 (5)

1 (< 1) 0 1 (1)

0 0 0

Goldstein D et coll. J Natl Cancer Inst. 2015;107(2).

Recommandations des experts : Patients ayant un score ECOG de 2 •

• • •

Important d’exercer son jugement clinique, de sélectionner adéquatement les patients et de discuter avec ceux qui ont un score de Karnofsky de 70, compte tenu de la SG médiane moindre dans l’analyse de sous-groupe de l’étude MPACT Oui, il pourrait être approprié d’offrir Abraxane/gemcitabine à un patient qui a un score fonctionnel de Karnofsky ≥ 70 selon les critères d’inclusion de l’étude MPACT Envisager des modifications de doses à la discrétion du médecin On encourage les médecins à avoir une discussion éclairée avec le patient

Karnofsky

Statut fonctionnel ECOG

100 – Normal; aucun signe de maladie

0 – Pleinement actif, aucune restriction du fonctionnement pré-maladie

90 – Signes ou symptômes mineurs

1 – Activités physiquement exigeantes limitées mais ambulatoire et capable d’effectuer des tâches légères

80 – Activité normale avec effort; certains signes ou symptômes 70 – Autonomie; mais incapacité de maintenir les activités normales 60 – Aide occasionnelle requise; autonomie dans la plupart des cas

Opinion du comité de direction composé d’experts.

2 – Ambulatoire; autonomie préservée, mais incapable de travailler; hors du lit plus de 50 % des heures éveillées

Cas n° 1 : Sommaire et discussion • • •

Marie est une femme de 67 ans Score ECOG : 2 Symptômes

•

Épreuves de fonction hépatique 2 x LSN

•

Hypertension, dyslipidémie, diabète

•

La TDM montre une masse à la tête du pancréas, de nombreuses métastases hépatiques (3 x 3 cm) et de l’ascite

– Perte de poids (8 kg), anorexie, fatigue – Douleur; maîtrisée par Hydromorph Contin 3 mg p.o. b.i.d. – Phosphatase alcaline et GGT élevées, mais bilirubine dans les limites de la normale

Quelles options thérapeutiques envisageriez-vous pour Marie? Que pensez-vous de sa perte de poids? Ce cas vise à illustrer des points didactiques pour la prise en charge des patients et ne se fonde pas sur un cas réel.

Question n° 4

Recommandations pour la surveillance de la réponse au traitement par Abraxane

Étude MPACT : Des réductions du taux de CA 19-9 sont associées à une amélioration de la SG nab-p + gem (n = 379)

Gem (n = 371)

Valeur p

Patients ayant une baisse ≥ 20 %, n (%)

230 (61)

162 (44)

< 0,0001

Patients ayant une baisse ≥ 90 %, n (%)

117 (31)

51 (14)

< 0,0001

Baisse du taux de CA 19-9

• Les patients des deux groupes traités regroupés ayant eu une diminution ≥ 90 % du CA 19-9 ont présenté une survie médiane de 13,5, vs 8,2 mois chez ceux qui avaient obtenu une baisse < 90 % (RR 0,53; p < 0,001) • Un nombre plus grand de patients traités par Abraxane + gemcitabine vs gemcitabine seule ont obtenu une réduction ≥ 90 % de leur taux de CA 19-9

Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-703.

Recommandations des experts : Surveillance de la réponse au traitement par Abraxane/gemcitabine Considérés ensemble, l’évaluation clinique (bien-être global du patient) et les paramètres radiologiques et biochimiques (p. ex., CA 19-9) peuvent aider les médecins dans leur décision quant à la poursuite du traitement.

Opinion du comité de direction composé d’experts.

Cas n° 2 : James • Homme de 63 ans • Symptômes – Douleur abdominale et dorsale, perte de poids (5 kg) – Bilirubine 1,5 x LSN • Hypertension et diabète bien maîtrisés • La TDM a montré une volumineuse masse au corps du pancréas et des métastases hépatiques diffuses Remarquez-vous des signaux d’alarme avant de choisir un plan de traitement? Ce cas vise à illustrer des points didactiques pour la prise en charge des patients et ne se fonde pas sur un cas réel.

Question n° 5

Devrait-on envisager Abraxane/gemcitabine chez un patient dont le taux de bilirubine est élevé?

Mécanismes d’élimination du paclitaxel et de la gemcitabine • L’élimination du paclitaxel est principalement déterminée par le métabolisme médié par les isoenzymes 2C8 et 3A4 du cytochrome P450, suivi de l’excrétion biliaire – La récupération urinaire cumulative du médicament inchangé est de 4 %, indiquant une importante clairance non rénale; < 1 % excrété dans l’urine sous forme de métabolites – L’excrétion fécale était d’environ 20 % de la dose totale administrée

• La gemcitabine est inactivée par la cytidine désaminase, suivie de l’excrétion urinaire

ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2014.

L’utilisation d’Abraxane n’a pas été adéquatement étudiée chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique • Les patients dont les taux de bilirubine se situaient au-dessus de la LSN ont été exclus de l’étude MPACT sur le cancer du pancréas • L’exposition au paclitaxel et sa toxicité peuvent augmenter en présence d’insuffisance hépatique • Un essai de Phase I est en cours pour évaluer Abraxane plus gemcitabine chez des patients atteints d’un cancer du pancréas avancé avec hyperbilirubinémie

Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-703. ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2014. ClinicalTrials.gov: NCT02267707.

Monographie de produit canadienne : Insuffisance hépatique Section Mises en garde et précautions – Insuffisance hépatique L’utilisation d’ABRAXANE n’a pas été étudiée adéquatement chez des patients atteints de dysfonction hépatique. L’exposition au paclitaxel et sa toxicité peuvent augmenter en présence d’insuffisance hépatique. Lors des essais cliniques randomisés et contrôlés, les patients étaient exclus si leur bilirubine sérique au départ était élevée.

ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2014.

Dépliant de conditionnement américain d’Abraxane : Posologie en présence d’insuffisance hépatique Recommandations pour la dose de départ dans le cancer métastatique du pancréas en présence d’insuffisance hépatique Taux de SGOT (AST)

Taux de bilirubine

Dose d’Abraxane

Légère

< 10 x LSN

ET

> LSN à ≤ 1,25 x LSN

125 mg/m2

Modérée

< 10 x LSN

ET

1,26 à 2 x LSN

Non recommandé

Grave

< 10 x LSN

ET

2,01 à 5 x LSN

Non recommandé

> 10 x LSN

OU

> 5 x LSN

Non recommandé

AST : aspartate aminotransférase; SGOT : transaminase glutamo-oxalo-acétique sérique. ABRAXANEMD, dépliant de conditionnement. Summit, NJ: Celgene Corporation; 2013.

Et à propos de la gemcitabine chez les insuffisants hépatiques? • Les patients qui ont des taux de bilirubine élevés sont exposés à un risque accru de toxicité hépatique. Une réduction de la dose est recommandée • Aucune réduction de dose n’est nécessaire si la gemcitabine est utilisée chez des patients qui ont un taux élevé d’AST

Consulter la monographie de GEMZAR (gemcitabine) pour des renseignements sur l’innocuité hépatique. Venook AP et coll. J Clin Oncol. 2000;18(14):2780-7.

Recommandations des experts : Patients ayant un taux de bilirubine élevé •

•

•

•

•

L’utilisation d’Abraxane n’a pas été étudiée adéquatement chez les patients atteints de dysfonction hépatique; compte tenu des données limitées, l’utiliser avec prudence et tenter d’abaisser/de normaliser la bilirubine L’exposition au paclitaxel et sa toxicité pouvant augmenter avec l’insuffisance hépatique, Abraxane n’est pas recommandé chez les patients atteints de cancer du pancréas présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave (bilirubine > 2 x LSN) Envisager son utilisation chez des patients qui ont une élévation modeste et stable de leur bilirubine (≤ 1,25 x LSN) selon le dépliant de conditionnement américain Selon certaines expériences cliniques avec Abraxane/gemcitabine chez des patients ayant une bilirubine jusqu’à 2 x LSN – il pourrait être préférable de commencer avec une réduction de dose modeste et d’ajuster ensuite selon la toxicité Il faut surveiller étroitement les patients

Opinion du comité de direction composé d’experts.

Cas n° 2 : Discussion de groupe • Homme de 63 ans • Symptômes – Douleur abdominale et dorsale, perte de poids (5 kg) – Bilirubine 1,5 x LSN • Hypertension et diabète bien maîtrisés • La TDM a montré une volumineuse masse au corps du pancréas et des métastases hépatiques diffuses

Quel traitement choisiriez-vous pour James?

Ce cas vise à illustrer des points didactiques pour la prise en charge des patients et ne se fonde pas sur un cas réel.

Cas n° 2 : James (suite) • Hommes de 63 ans • Symptômes – Douleur abdominale et dorsale, perte de poids (5 kg) – Et si James avait un taux de créatinine sérique élevé au départ, soit 2 x LSN? • Hypertension et diabète bien maîtrisés • La TDM a montré une volumineuse masse au corps du pancréas et des métastases hépatiques diffuses

Ce cas vise à illustrer des points didactiques pour la prise en charge des patients et ne se fonde pas sur un cas réel.

Question n° 6

Devrait-on envisager Abraxane/gemcitabine chez un patient dont le taux de bilirubine est élevé?

L’utilisation d’Abraxane n’a pas été étudiée adéquatement chez les insuffisants rénaux • Les patients qui avaient un taux de créatinine sérique au départ > 2 mg/dL (> 176,8 μmol/L) étaient exclus de l’étude MPACT sur le cancer du pancréas

ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2014.

Et à propos de la gemcitabine chez les insuffisants rénaux? • Les patients dont les taux de créatinine sont élevés semblent être plus sensibles à la gemcitabine (toxicité significative, y compris grave toxicité dermatologique, même avec des doses réduites de gemcitabine) • Toutefois, les données n’appuient pas adéquatement une recommandation posologique spécifique

Consulter la monographie de GEMZAR (gemcitabine) pour des renseignements sur l’innocuité rénale hépatique. Venook AP et coll. J Clin Oncol. 2000;18(14):2780-7.

Recommandations des experts : Patients ayant un taux de créatinine élevé • L’utilisation d’Abraxane n’a pas été étudiée chez les insuffisants rénaux (créatinine sérique au départ > 176,8 mol/L) • L’administration d’Abraxane/gemcitabine chez ces patients doit se faire avec prudence

Opinion du comité de direction composé d’experts.

Cas n° 2 : Sommaire et discussion • Homme de 63 ans • Symptômes – Douleur abdominale et dorsale, perte de poids (5 kg) – Créatinine 2 x LSN • Hypertension et diabète bien maîtrisés • La TDM a montré une volumineuse masse au corps du pancréas et des métastases hépatiques diffuses Quel traitement choisiriez-vous pour James?

Ce cas vise à illustrer des points didactiques pour la prise en charge des patients et ne se fonde pas sur un cas réel.

Question n° 7

Faut-il administrer une prémédication avec Abraxane?

Recommandations des experts : Prémédication avec Abraxane • Aucune prémédication n’est nécessaire pour prévenir les réactions d’hypersensibilité avant l’administration d’Abraxane – Le nab-paclitaxel a été mis au point pour éviter les effets toxiques de l’huile de ricin polyéthoxylée qui sert d’excipient au paclitaxel à base de solvant – Utilise les propriétés de l’albumine pour augmenter l’acheminement du médicament jusqu’à la tumeur et élimine le recours aux solvants

• Des antiémétiques standard peuvent être utilisés

ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2014. Opinion du comité de direction composé d’experts.

Question n° 8

Dois-je administrer Abraxane avant la gemcitabine? Pourquoi?

Abraxane améliore l’acheminement et l’efficacité de la gemcitabine dans des modèles de xénogreffes Abraxane utilise une technologie unique de nanoparticules liées à l’albumine pour acheminer le paclitaxel aux cellules stromales et néoplasiques antitumorale synergique d’Abraxane lorsque le nab-paclitaxel est associé à la gemcitabine

Régression tumorale regroupée (%)

100

Gemcitabine seule nab-paclitaxel seul nab-paclitaxel + gemcitabine

64 %

75 50 25

36 % 18 %

0

É.-T. : écart-type. Von Hoff DD et coll. J Clin Oncol. 2011;29:4548-54.

• Dans des xénogreffes de cancer du pancréas,

le nab-paclitaxel donne lieu à des concentrations intratumorales plus élevées de gemcitabine comparativement à la gemcitabine seule Concentration moyenne (± É.-T.) de gemcitabine (ng/g)

• Des études précliniques ont montré l'activité

7 500

5 000

2 500

0

Gemcitabine seule nab-paclitaxel + gemcitabine

2,8 fois plus élevée

L’effondrement stromal et l’augmentation de la vascularisation ont facilité l’acheminement de la gemcitabine aux tumeurs dans ces modèles de xénogreffes • Des études précliniques ont démontré qu’Abraxane et le traitement d’association ont épuisé le stroma, ce qui s’est accompagné d’une dilatation des vaisseaux sanguins dans des xénogreffes de cancer du pancréas

Témoin

Abraxane

Gemcitabine

Abraxane + gemcitabine

Von Hoff DD et coll. J Clin Oncol. 2011;29:4548-54.

Recommandations des experts : Administrer Abraxane avant la gemcitabine • Il est préférable d’administrer d’abord Abraxane et ensuite la gemcitabine, conformément au protocole de l’étude MPACT • Cette association peut être nécessaire à l’effet synergique; toutefois, s’il est impossible d’administrer la séquence de traitement comme dans l’étude (Abraxane d’abord), les répercussions cliniques sont inconnues – Les mécanismes par lesquels Abraxane entraîne une réduction stromale n’ont pas été élucidés

Yardley DA. J Control Release. 2013;170(3):365-72. Opinion du comité de direction composé d’experts.

Cas n° 3 : René • • •

• •

Homme de 58 ans Se plaignait de douleur, fatigue, perte de poids, ictère, obstruction biliaire La TDM a révélé une masse à la tête du pancréas, une dilatation du canal cholédoque et la présence de métastases hépatiques Pose d’une endoprothèse biliaire; baisse de la bilirubine Le patient a reçu Abraxane/gemcitabine (125/1 000 mg/m²)

• Au Jour 8 du cycle de traitement, NAN 800 cellules/mm3 et numération plaquettaire 65 000 cellules/mm3 Envisageriez-vous un report ou une modification de dose? Si oui, que recommanderiez-vous? Ce cas vise à illustrer des points didactiques pour la prise en charge des patients et ne se fonde pas sur un cas réel.

Question n° 9

Recommandations pour les reports ou les modifications de doses en cas de neutropénie

Monographie de produit canadienne : Recommandations de niveaux de dose d’Abraxane

Niveau de dose

Abraxane, mg/m2

Gemcitabine, mg/m2*

Dose complète

125

1 000

1ère réduction d’un niveau de dose

100

800

2e réduction d’un niveau de dose

75

600

Si d’autres réductions de doses sont nécessaires

Cesser le traitement

Cesser le traitement

*Les recommandations posologiques diffèrent des recommandations de la monographie de GEMZAR (gemcitabine). ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2014.

Monographie de produit canadienne : Les recommandations et modifications posologiques pour neutropénie et/ou thrombocytopénie incluent le recours aux facteurs de croissance Jour du cycle Jour 1

Jour 8

NAN (cellules/mm3)

Numération plaquettaire (cellules/mm3)

Dose de nab-P

Dose de gemcitabine

≥ 1 500

ET

≥ 100 000

Traiter au moment prévu aux niveaux de dose courants

< 1 500

OU

< 100 000

Retarder les doses jusqu’à remontée récupération

≥ 1 000

ET

≥ 75 000

Traiter au moment prévu aux niveaux de dose courants

≥ 500 mais < 1 000

OU

≥ 50 000 mais < 75 000

Réduire les doses de 1 niveau

< 500

OU

< 50 000

Suspendre les doses

Jour 15 : SI les doses du Jour 8 ont été administrées sans modifications Jour 15

≥ 1 000

ET

≥ 75 000

Traiter au moment prévu aux niveaux de dose courants

≥ 500 mais < 1 000

OU

≥ 50 000 mais < 75 000

Traiter au niveau de dose courant et faire suivre de facteurs de croissance leucocytaire

< 500

OU

< 50 000

Suspendre les doses

≥ 1 000

ET

≥ 75 000

Retourner au niveau de dose du Jour 1 et faire suivre de facteurs de croissance leucocytaire

≥ 500 mais < 1 000

OU

≥ 50 000 mais < 75 000

Traiter au niveau de dose du Jour 8 et faire suivre de facteurs de croissance leucocytaire

< 500

OU

< 50 000

Suspendre les doses

≥ 1 000

ET

≥ 75 000

Retourner au niveau de dose du Jour 1 et faire suivre de facteurs de croissance leucocytaire

≥ 500 mais < 1 000

OU

≥ 50 000 mais < 75 000

Réduire de 1 niveau de dose et faire suivre de facteurs de croissance leucocytaire

< 500

OU

< 50 000

Suspendre les doses

Jour 15 : SI les doses du Jour 8 ont été réduites Jour 15

Jour 15 : SI les doses du Jour 8 ont été suspendues Jour 15

NAN : numération absolue des neutrophiles. ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2014.

Dépliant de conditionnement américain : Recommandations et modifications posologiques pour neutropénie et/ou thrombocytopénie Numération plaquettaire (cellules/mm3)

Dose de gemcitabine

Jour du cycle

NAN (cellules/mm3)

Jour 1

< 1 500

OU

< 100 000

Retarder les doses jusqu’à remontée récupération

Jour 8

de 500 à < 1 000

OU

de 50 000 à < 75 000

Réduire de 1 niveau de dose

< 500

OU

< 50 000

Suspendre les doses

Dose d’Abraxane

Jour 15 : SI les doses du Jour 8 ont été administrées sans modifications Jour 15

de 500 à < 1 000

OU

de 50 000 à < 75 000

Réduire de 1 niveau de dose vs Jour 8

< 500

OU

< 50 000

Suspendre les doses

Jour 15 : SI les doses du Jour 8 ont été suspendues Jour 15

≥ 1 000

OU

≥ 75 000

Réduire de 1 niveau de dose vs Jour 1

de 500 à < 1 000

OU

de 50 000 à < 75 000

Réduire de 2 niveaux de dose vs Jour 1

< 500

OU

< 50 000

Suspendre les doses

NAN : numération absolue des neutrophiles. ABRAXANEMD, dépliant de conditionnement Summit, NJ: Celgene Corporation; 2013.

Recommandations des experts : Reports et modifications de doses pour neutropénie • Les facteurs de croissance leucocytaires ne sont pas remboursés pour le cancer métastatique du pancréas dans de nombreuses provinces • Utiliser les lignes directrices du dépliant de conditionnement américain (tableau de la diapo précédente) – La monographie de produit canadienne diffère (facteurs de croissance leucocytaire vs réduction de dose)

• Traiter au Jour 1 si NAN > 1 500 • Si Jour 8 ou 15 omis, ne pas compenser • Si Jour 15 omis, réévaluer pour commencer le cycle suivant au Jour 22 Opinion du comité de direction composé d’experts.

Cas n° 3 : Récapitulation et discussion de groupe • • •

• •

René est un homme de 58 ans Se plaignait de douleur, fatigue, perte de poids, ictère, obstruction biliaire La TDM a révélé une masse à la tête du pancréas, une dilatation du canal cholédoque et la présence de métastases hépatiques Pose d’une endoprothèse biliaire; baisse de la bilirubine Le patient a reçu Abraxane/gemcitabine (125/1 000 mg/m²)

• Au Jour 8 du cycle de traitement, NAN 800 cellules/mm3 et numération plaquettaire 65 000 cellules/mm3

Quelle est votre prochaine étape? Ce cas vise à illustrer des points didactiques pour la prise en charge des patients et ne se fonde pas sur un cas réel.

Cas n° 3 : René (suite) • • •

• •

•

René est un homme de 58 ans Se plaignait de douleur, fatigue, perte de poids, ictère, obstruction biliaire La TDM a révélé une masse à la tête du pancréas, une dilatation du canal cholédoque et la présence de métastases hépatiques Pose d’une endoprothèse biliaire; baisse de la bilirubine Le patient a reçu Abraxane/gemcitabine (125/1 000 mg/m²)

Et si René présentait une neuropathie de grade 3 au Jour 8 du Cycle 3?

Ce cas vise à illustrer des points didactiques pour la prise en charge des patients et ne se fonde pas sur un cas réel.

Question n° 10

Recommandations pour les reports ou les modifications de doses en cas de neuropathie

Critères CTCAE du NCI pour la neuropathie • Neuropathie périphérique – Grade 1 : Asymptomatique; observations cliniques ou diagnostiques seulement – Grade 2 : Symptômes modérés; limitent les AVQ instrumentales – Grade 3 : Symptômes graves; limitent les AVQ liées à l’autonomie – Grade 4 : Conséquences menaçant le pronostic vital; intervention urgente indiquée – Grade 5 : Décès

AVQ : activités de la vie quotidienne. NCI : National Cancer Institute; CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events Accessible à l’adresse : http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.html.

Monographie de produit canadienne : Modifications de doses pour autres réactions indésirables aux médicaments Réactions indésirables Neutropénie fébrile (grade 3 ou 4) Neuropathie périphérique (grade 3 ou 4)

Abraxane

Suspendre les doses jusqu’à résolution de l’épisode fébrile et NAN ≥ 1 500; reprendre aux niveaux de dose moindres Suspendre la dose jusqu’à amélioration à un grade ≤ 1; reprendre à un niveau de dose moindre

Toxicité cutanée (grade 2 ou 3) Toxicité gastro-intestinale (Mucosite ou diarrhée de grade 3)

Gemcitabine

Traiter avec la même dose

Réduire les doses de 1 niveau; cesser le traitement si la réaction persiste Suspendre les doses jusqu’à amélioration à un grade ≤ 1; reprendre aux niveaux de dose moindres

ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2014.

Recommandations des experts : Reports et modifications de dose pour neuropathie Recommandation des experts : • Neuropathie de grade 2

– On peut envisager de réduire de 1 niveau de dose ou de retarder jusqu’à retour à un grade ≤ 1 (selon le patient et le degré d’activité) – On peut continuer la gemcitabine sans modifier la dose

Selon la monographie du produit et le protocole de l’étude MPACT (diapo précédente) : • Neuropathie de grade 3 – Retarder jusqu’à retour à un grade ≤ 1 – Continuer gemcitabine – Reprendre à un niveau de dose moindre

• Neuropathie de grade 1

– Continuer gemcitabine + Abraxane sans modifications de doses – Surveiller étroitement

Opinion du comité de direction composé d’experts.

Cas n° 3 : Récapitulation et discussion de groupe • • •

• •

René est un homme de 58 ans Se plaignait de douleur, fatigue, perte de poids, ictère, obstruction biliaire La TDM a révélé une masse à la tête du pancréas, une dilatation du canal cholédoque et la présence de métastases hépatiques Pose d’une endoprothèse biliaire; baisse de la bilirubine Le patient a reçu Abraxane/gemcitabine (125/1 000 mg/m²)

• Au Jour 8 du Cycle 3, le patient présente une neuropathie de grade 3

Quelle est votre prochaine étape? Ce cas vise à illustrer des points didactiques pour la prise en charge des patients et ne se fonde pas sur un cas réel.

Question n° 11 D’autres doses et/ou schémas posologiques sont-ils utilisés dans la pratique clinique à part ceux de la monographie approuvée? Commencer Abraxane à une dose de 100 mg/m2 puis ajuster de manière à réduire l’incidence et/ou la gravité des effets indésirables? Administrer pendant deux semaines, puis une semaine de congé et répéter pour mieux gérer les effets secondaires? Utiliser la dose indiquée pour le cancer du sein; 260 mg toutes les trois semaines?

Doses d’Abraxane/gemcitabine approuvées • ABRAXANE est indiqué pour le traitement de 1ère intention de l’adénocarcinome métastatique du pancréas en association avec la gemcitabine – La dose recommandée d’ABRAXANE est de 125 mg/m2 administrée en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes aux Jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. – La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes débutant immédiatement après la fin de la perfusion d’ABRAXANE aux Jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours

ABRAXANEMD, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.; 2014.

Étude de Phase I/II sur Abraxane/gemcitabine chez les patients atteints d’un cancer du pancréas avancé Des patients atteints d’un cancer du pancréas avancé n’ayant encore jamais été traités ont reçu 100, 125 ou 150 mg/m2 de nab-paclitaxel suivi de gemcitabine 1 000 mg/m2 aux Jours 1, 8 et 15 tous les 28 jours

•

La DMT a été de 1 000 mg/m2 de gemcitabine plus 125 mg/m2 de nab-paclitaxel

Proportion ayant survécu

Proportion n’ayant pas progressé

•

Mois DMT : dose maximale tolérée. Von Hoff DD et coll. ASCO 2009. Résumé 4525. Von Hoff DD et coll. J Clin Oncol. 2011;29(34):4548-54.

Mois

Étude MPACT : Exposition au traitement Variables

Abraxane + gem (n = 431)

Gem (n = 430)

Durée médiane du traitement, Traitement ≥ 6 mois

3,9 mois (0,1-21,9) 32 %

2,8 mois (0,1-21,5) 15 %

Doses d’Abraxane à 125 mg/m² Doses de gemcitabine à 1 000 mg/m²

71 % 63 %

– 79 %

Patients ayant eu au moins 1 réduction de dose d’Abraxane Patients ayant eu au moins 1 réduction de dose de gemcitabine

41 % 47 %

– 33 %

Von Hoff et coll. ASCO-GI 2013. Résumé LBA148. Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-703.

Doses d’Abraxane/gemcitabine modifiées (toutes les deux semaines) : Expérience d’un établissement • Analyse rétrospective de patients atteints de cancer du pancréas traités par Abraxane (125 mg/m2) et gemcitabine (1 000 mg/m2) aux Jours 1 et 15 d’un cycle de 28 jours • 47 patients ont reçu des doses modifiées d’Abraxane/gemcitabine (q2 semaines) pour un cancer métastatique du pancréas n’ayant encore jamais été traité – – – –

SSP médiane : 4,8 mois SG médiane : 11,1 mois 27 % des patients ont manifesté une neurotoxicité Toxicité de grade 3 < 2 %

Krishna K et coll. ASCO-GI 2015. Résumé 366.

Recommandations des experts : Autres doses et/ou schémas posologiques • Les données sont limitées sur l’utilisation d’autres schémas posologiques dans le cancer du pancréas • La dose de départ de 125 mg/m2 par semaine x 3 a généralement été sécuritaire et bien tolérée lors de l’étude MPACT (71 % de toutes les doses d’Abraxane administrées étaient la dose complète) – Envisager des modifications de doses et de schémas chez les patients qui profitent du traitement et le suivent depuis > 4 mois afin de réduire/retarder la neuropathie cumulative – Il est raisonnable d’utiliser une dose de départ de 100 mg/m2 chez les patients dont le statut fonctionnel est moins bon, chez ceux qui ont > 75 ans ou pour qui la toxicité pose problème – Il n’est pas recommandé d’utiliser Abraxane 260 mg/m2 q 3 semaines avec la gemcitabine chaque semaine – Il est raisonnable d’envisager gemcitabine + Abraxane aux Jours 1 et 8 en cycles de 3 ou 4 semaines chez les patients qui ne tolèrent pas le schéma aux Jours 1, 8 et 15 de cycles de 4 semaines – On dispose de données limitées sur un schéma q 2 semaines Opinion du comité de direction composé d’experts.

Cas n° 3 : René (suite) • • •

• •

René est un homme de 58 ans Se plaignait de douleur, fatigue, perte de poids, ictère, obstruction biliaire La TDM a révélé une masse à la tête du pancréas, une dilatation du canal cholédoque et la présence de métastases hépatiques Pose d’une endoprothèse biliaire; baisse de la bilirubine Le patient a reçu Abraxane/gemcitabine (125/1 000 mg/m²)

• Et si le patient obtient une maîtrise de sa maladie après 5 mois de traitement et souhaite maintenant visiter sa famille à l’étranger? Il a demandé un congé thérapeutique pour voyager.

Envisageriez-vous une pause thérapeutique? Ce cas vise à illustrer des points didactiques pour la prise en charge des patients et ne se fonde pas sur un cas réel.

Question n° 12

Recommandations quant aux pauses ou congés thérapeutiques

Recommandations des experts : Pauses ou congés thérapeutiques • On ne dispose pas de données sur le traitement intermittent • Chez les patients qui obtiennent une maîtrise de la maladie après 4 à 6 mois, une pause thérapeutique peut être envisagée • On suggère une surveillance étroite des patients en pause thérapeutique (surveillance clinique tous les mois et imagerie tous les deux mois)

Opinion du comité de direction composé d’experts.

Cas n° 4 : Linda • Femme de 66 ans – Se plaint de douleur abdominale – Par ailleurs en bonne santé – Ictère obstructif et masse à la tête du pancréas

• Le cas de la patiente a été examiné lors de plusieurs rondes multidisciplinaires – Jugée non résécable en raison de l’envahissement de l’artère et de la veine mésentériques supérieures par la tumeur

Quel traitement envisageriez-vous chez cette patiente? Envisageriez-vous Abraxane/gemcitabine? Ce cas vise à illustrer des points didactiques pour la prise en charge des patients et ne se fonde pas sur un cas réel.

Question n° 13

Devrait-on envisager Abraxane/gemcitabine chez un patient ayant une maladie localement avancée?

L’étude MPACT a recruté des patients atteints de cancer métastatique du pancréas • L’étude MPACT n’incluait que des patients atteints d’un cancer métastatique du pancréas; aucun patient présentant une maladie localement avancée n’y a été admis

Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-703.

Recommandations des experts : Patients atteints d’une maladie localement avancée •

Même si les preuves randomisées dont on dispose sur Abraxane/gemcitabine ne concernent que les patients atteints de maladie métastatique, il est raisonnable de les extrapoler aux patients atteints d’une maladie localement avancée selon les données disponibles pour d’autres schémas

•

Le comité pERC (pour pCODR Expert Review Committee) a recommandé le remboursement d’Abraxane/gemcitabine en traitement de première intention pour les patients atteints d’un adénocarcinome localement avancé non résécable ou métastatique du pancréas

•

Participation aux essais cliniques recommandée si possible – Études en cours  Étude LAPACT (Phase II)

» Abraxane/gemcitabine chez des sujets atteints de cancer du pancréas localement avancé

 Étude GAP (Phase II)

» Abraxane/gemcitabine dans le cancer du pancréas localement avancé non résécable

 Étude NEOLAP (Phase II)

» Abraxane/gemcitabine en chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer du pancréas localement avancé

Opinion du comité de direction composé d’experts. Réunion du pERC. pCODR : Pan-Canadian Oncology Drug Review. 2014. ClinicalTrials.gov: NCT02301143.; NCT02043730; NCT02125136.

Cas n° 4 : Linda (suite) •

Femme de 66 ans – Se plaint de douleur abdominale – Par ailleurs en bonne santé – Ictère obstructif et masse à la tête du pancréas

•

Et si la tumeur de Linda était résécable et si elle recevait de la gemcitabine dans un contexte adjuvant?

• Opération de Whipple Début de la gemcitabine en Tx adjuvant mars-septembre 2013 – Bien tolérée –

• Octobre 2014 Vague inconfort abdominal – La TDM montre de multiples nodules des tissus mous concordant avec une récurrence, y compris un nodule étroitement associé à l’artère hépatique commune –

Ce cas vise à illustrer des points didactiques pour la prise en charge des patients et ne se fonde pas sur un cas réel.

Question n° 14

Devrait-on envisager Abraxane/gemcitabine chez un patient qui a déjà reçu de la gemcitabine dans un contexte adjuvant?

Critères d’admissibilité à l’étude MPACT •

Âge ≥ 18 ans et score de Karnofsky ≥ 70

•

Adénocarcinome métastatique du pancréas confirmé et diagnostiqué dans les 6 semaines précédant la randomisation à l’étude

•

Aucun patient ayant reçu des doses cytotoxiques de gemcitabine ou autre chimiothérapie adjuvante n’était admissible

•

Un traitement préalable par 5-FU ou gemcitabine comme sensibilisateur à la radiothérapie dans un contexte adjuvant était autorisé s’il s’était terminé ≥ 6 mois avant l’admission à l’étude

•

Aucun traitement de radiothérapie, de chirurgie, de chimiothérapie ou expérimental pour la maladie métastatique

•

Aucune tumeur affectant les cellules des îlots pancréatiques ou patients présentant une maladie localement avancée n’étaient admis

•

Fonctions hématologique, hépatique et rénale adéquates

5-FU : 5-fluorouracile; Karnofsky : score fonctionnel de Karnofsky. Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-703.

Étude MPACT : Caractéristiques de départ Variables Traitement antérieur, % Radiothérapie Chimiothérapie Opération de Whipple Endoprothèse biliaire

Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-703.

ABX + gem n = 431

Gem n = 430

Tous les patients N = 861

4

3

3

5

3

4

7

7

7

19

16

17

Recommandations des experts : Abraxane/gemcitabine dans un contexte adjuvant • Ces patients ont été exclus de l’étude MPACT • Même si on ne dispose pas de données à l’appui, on pourrait envisager Abraxane/gemcitabine chez les patients qui ont déjà reçu une chimiothérapie cytotoxique dans un contexte adjuvant – Traitement antérieur ≥ 6 mois – Progression incertaine 4 à 6 mois

• Il faut tenir compte de la tolérance antérieure (physique et hématologique); peut être un obstacle à une réadministration • Étude en cours – Étude APACT (Phase III)  Abraxane/gemcitabine en traitement adjuvant pour les patients ayant un cancer du pancréas réséqué Opinion du comité de direction composé d’experts. ClinicalTrials.gov: NCT01964430.

Cas n° 4 : Prise en charge et suivi de Linda • Abraxane/gemcitabine a été recommandé puisque la patiente ne veut pas de Port-A-CathMD ni de pompe à perfusion • Après 4 mois, elle a développé une neuropathie périphérique fonctionnelle – Abraxane a été suspendu x 2 cycles; amélioration de la neuropathie jusqu’à grade 1 – Traitement redémarré et maintenu jusqu’à progression – 3 mois plus tard, signes de progression et métastases hépatiques

Quelle est votre prochaine étape? Ce cas vise à illustrer des points didactiques pour la prise en charge des patients et ne se fonde pas sur un cas réel.

Question n° 15

Que recommanderiez-vous en traitement de deuxième intention? Quel traitement peut-on utiliser après qu’un patient ait progressé avec Abraxane/gemcitabine ou gemcitabine seule? Peut-on envisager Abraxane/gemcitabine chez les patients après qu’ils aient reçu de l’oxaliplatine?

PANCREOX : Étude de Phase III sur mFOLFOX6 vs 5-FU/LV pour le traitement de 2e intention du cancer du pancréas avancé • 108 patients ayant été préalablement traités avec des schémas de 1ère intention à base de gemcitabine Résultats mFOLFOX6

5-FU/LV en perfusion

SSP

3,1 mois

2,9 mois

SG

6,1 mois

9,9 mois

ÉI de grade 3-4

63 %

11 %

Traitement post-progression

7%

25 %

p = 0,02 p < 0,05

Aucun avantage n’a été observé avec l’ajout d’oxaliplatine au 5-FU/LV en perfusion lors d’un traitement de 2e intention à base de gemcitabine FOLFOX6 : schéma d’oxaliplatine, leucovorine et fluorouracile; LV : leucovorine. Gill S et coll. ASCO 2014. Résumé 4022.

Étude de Phase II sur Abraxane en monothérapie en 2e intention dans le cancer du pancréas avancé • 19 patients ayant progressé sous traitement à base de gemcitabine – Traités par Abraxane 100 mg/m2 en 30 minutes aux Jours 1, 8 et 15 de cycles de 28 jours

Résultats : SG médiane : 7,3 mois (IC à 95 % 2,8-15,8) SSP médiane : 1,7 mois (IC à 95 % 1,5-3,5) SG à 6 mois : 58 % (IC à 95 % 33 %-76 %) Un patient a obtenu une réponse partielle et 6 (32 %) ont présenté une stabilisation de leur maladie – La neutropénie, la neutropénie fébrile et l’anémie de grade 3-4 sont survenues chez 32 %, 11 % et 11 % des patients, respectivement – – – –

Hosein PJ et coll. Am J Clin Oncol. 2013;36(2):151-6.

Analyse rétrospective d’Abraxane/gemcitabine en Tx de 2e intention et au-delà pour le cancer métastatique du pancréas n

Tx de 1ère intention antérieurs

SSP médiane, mois (IC)

SG médiane, mois (IC)

Toxicité de grade 3

Analyse multicentrique en Italie1

74

FOLFIRINOX (59,5 %) à base de gem (41,5 %)

4 (2,6-5,4)

7 (4,3-9,7)

Neutropénie : 13,5 % Thrombocytopénie : 8 % Neurotoxicité : 3 %

Analyse multicentrique en Italie2

34

FOLFIRINOX (50 %) à base de gem (23,5 %)

4,5 (1-8)

6,5 (1,5-11,5)

Neutropénie: 14,7 % Thrombocytopénie : 11,7 % Neurotoxicité : 5 %

Un seul établissement en Italie3

23

Gemcitabine (78 %) FOLFIRINOX (30 %)

-

5 (1,6-13,5)

Thrombocytopénie : 17 % Neuropathie : 13 % Neutropénie : 8 %

Un seul établissement aux É.-U.4

28

FOLFIRINOX (100 %)

-

5,3 (0,5-19,8)

Anémie : 25 % Thrombocytopénie : 25 % Neutropénie : 17,9 %

Deux établissements aux É.-U.5

12

FOLFIRINOX (100 %)

3,3 (1,8-NR)

16,2 (14,3-NR)

Deux établissements aux É.-U.6

59

Gemcitabine (52 %) Fluoropyrimidine (66 %)

6,5 (3,9-10,3)

4,6 (3,0-5,1)

FOLFIRINOX : schéma de leucovorine, fluorouracile, irinotécan et oxaliplatine. 1. Giordano G et coll. ESMO 2014. Résumé 718P. 2. Febbraro A et coll. ASCO 2014. Résumé e15255. 3. Zaniboni A et coll. ASCO 2014. Résumé e15202. 4. Zhang Y et coll. ASCO-GI 2014. Résumé 344; affiche mise à jour. 5. Salem ME et coll. ASCO 2014. Résumé e15252. 6. Palacio S et coll. ASCO-GI 2015. Résumé 413.

Recommandations des experts : Traitement de 2e intention • Il n’existe pas de norme courante pour le traitement de deuxième intention du cancer du pancréas avancé • La fluoropyrimidine seule est envisageable comme option de deuxième intention après Abraxane/gemcitabine • Les données sur l’utilisation d’Abraxane ou de FOLFOX/FOLFIRINOX en traitement de deuxième intention ou au-delà sont limitées • Envisager, cas par cas, d’administrer Abraxane/gemcitabine à un patient après qu’il ait reçu de l’oxaliplatine • Tenir compte de la tolérance Opinion du comité de direction composé d’experts.

Diapositives supplémentaires

Données additionnelles pour la Question n° 4 • Recommandations sur la surveillance de la réponse au traitement par Abraxane – Valeur prédictive de la réponse du taux de CA 19-9 à la Semaine 8 (≥ 20 % et ≥ 90 %) – Valeur prédictive de la réponse du taux de CA 19-9 à la Semaine 8 (< 20 % et < 90 %)

CA 19-9 : antigène glucidique CA 19-9.

Étude MPACT : Valeur prédictive de la réponse du taux de CA 19-9 à la Semaine 8 (≥ 20 % et ≥ 90 %) Variables

nab-p + gem

Gem

RR ou RRR

Valeur p

Diminution du taux de CA 19-9 ≥ 20 % à 8 semaines n

197

141

-

-

TRG radiologique, %

39

16

2,40

< 0,0001

SSP médiane, mois

7,7

5,7

0,66

0,007

SG médiane, mois

13,2

9,4

0,59

< 0,0001

53

34

-

-

SG à 1 an, %

Diminution du taux de CA 19-9 ≥ 90 % à 8 semaines n

59

34

-

-

TRG radiologique, %

59

32

1,83

0,012

SSP médiane, mois

8,5

5,6

0,44

0,006

SG médiane, mois

13,4

9,8

0,47

0,005

57

23

-

-

SG à 1 an, %

CA 19-9 : antigène glucidique 19-9; Gem : gemcitabine; RR : risque relatif; nab-p : nab-paclitaxel (Abraxane); TRG : taux de réponse globale; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; RRR : réduction du risque relatif. Chiorean EG et coll. ASCO 2013. Résumé 4058.

Étude MPACT : Valeur prédictive de la réponse du taux de CA 19-9 à la Semaine 8 (< 20 % et < 90 %) Variables

nab-p + gem

Gem

RR ou RRR

Valeur p

Diminution du taux de CA 19-9 < 20 % à 8 semaines n

55

64

-

-

TRG radiologique, %

16

3

5,24

0,013

SSP médiane, mois

5,9

4,4

0,77

0,392

SG médiane, mois

8,3

8,0

0,93

0,750

SG à 1 an, %

30

28

-

-

Diminution du taux de CA 19-9 < 90 % à 8 semaines n

193

171

-

-

TRG radiologique, %

26

8

3,23

< 0,0001

SSP médiane, mois

6,7

5,5

0,80

0,141

SG médiane, mois

10,8

8,9

0,73

0,011

45

35

-

-

SG à 1 an, %

CA 19-9 : antigène glucidique 19-9; Gem : gemcitabine; RR : risque relatif; nab-p : nab-paclitaxel (Abraxane); TRG : taux de réponse globale; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; RRR : réduction du risque relatif. Chiorean EG et coll. ASCO 2013. Résumé 4058.

Données additionnelles pour la Question n° 6 • Devrait-on envisager Abraxane/gemcitabine chez un patient dont le taux de créatinine est élevé? – Effets de la dysfonction rénale sur les médicaments métabolisés par le foie

Effets de l’insuffisance rénale sur les médicaments métabolisés par le foie • La maladie rénale chronique altère significativement l’élimination des médicaments non éliminés par voie rénale – La conséquence évidente de la maladie rénale sur la pharmacocinétique est une diminution de la clairance rénale due à une diminution du taux de filtration glomérulaire et de la sécrétion tubulaire – Peut aussi affecter l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion de médicaments ou leur clairance non rénale

• Ces changements peuvent entraîner une toxicité involontaire si les agents sont administrés sans ajustement posologique à des patients avec insuffisance rénale • Un ajustement des doses s’impose en cas d’insuffisance rénale, non seulement pour les médicaments excrétés par voie rénale, mais aussi pour les médicaments éliminés par transport et métabolisme non rénaux Naud J et coll. J Clin Pharmacol. 2012;52(1 Suppl.):10S-22S.

Références (Diapo 1 de 2) • ABRAXANE®, dépliant de conditionnement. Summit, NJ: Celgene Corporation; 2013. • ABRAXANE®, monographie du produit. Mississauga, ON: Celgene Inc.;2014. • Chiorean EG et coll. ASCO 2013; du 31 mai au 4 juin; Chicago, IL. Résumé 4058. • ClinicalTrials.gov: NCT01964430. The APACT Study. • ClinicalTrials.gov: NCT02043730. The GAP Study. • ClinicalTrials.gov: NCT02125136. The NEOLAP Study. • ClinicalTrials.gov: NCT02267707. Hyperbilirubenemia Study. • ClinicalTrials.gov: NCT02301143. The LAPACT Study. • Febbraro A et coll. ASCO 2014; du 30 mai au 3 juin; Chicago, IL. Résumé e15255. • Gill S et coll. ASCO 2014; du 30 mai au 3 juin; Chicago, IL. Résumé 4022. • Giordano G et coll. ESMO 2014; le 29 septembre; Madrid, Espagne. Résumé 713P. • Giordano G et coll. ESMO 2014; le 29 septembre; Madrid, Espagne. Résumé 718P. • Giordano G et coll. ASCO GI 2015; du 15 au 17 janvier; San Francisco, CA. Résumé 424. • Goldstein D et coll. J Natl Cancer Inst. 2015;107(2). • Hosein PJ et coll. Am J Clin Oncol. 2013;36(2):151-156. • Karnofsky DA, Burchenal JH. New York: Columbia University Press;1949;191–205. • Krishna K et coll. ASCO GI 2015; du 15 au 17 janvier; San Francisco, CA. Résumé 366.

Références (Diapo 2 de 2) • Ma C et coll. Eur J Cancer. 2010;46(18):3175-3183. • Naud J et coll. J Clin Pharmacol. 2012;52(1 Suppl.):10S-22S. • NCI-CTCAE: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. • Oken MM et coll. Am J Clin Oncol. 1982;5(6):649–655. • Palacio S et coll. ASCO-GI 2015; du 15 au 17 janvier; San Francisco, CA. Résumé 413. • pERC Meeting. pCODR Pan-Canadian Oncology Drug Review. 2014. • Salem ME et coll. ASCO 2014; du 30 mai au 3 juin; Chicago, IL. Résumé e15252. • Tabernero J et coll. Oncologist. 2015;20(2):143-150 • Venook AP et coll. J Clin Oncol. 2000;18(14):2780-2787. • Von Hoff DD et coll. ASCO 2009; du 29 mai au 2 juin; Orlando, Floride. Résumé 4525. • Von Hoff DD et coll. J Clin Oncol. 2011;29:4548-4554. • Von Hoff et coll. ASCO-GI 2013; du 24 au 26 janvier; San Francisco, CA. Résumé LBA148. • Von Hoff DD et coll. N Engl J Med. 2013:369(18):1691-1703. • Yardley DA. J Control Release. 2013;170(3):365-372. • Zaniboni A et coll. ASCO 2014; du 30 mai au 3 juin; Chicago, IL. Résumé e15202. • Zhang Y et coll. ASCO-GI 2014; du 16 au 18 janvier; San Francisco, CA. Résumé 344.