BDO-O4 Autophagie et métabolisme : côté cour et côté jardin Patrice Codogno INSERM U756, Université Paris-Sud, 5 rue Jean-Baptiste Clément 92296 Châtenay-Malabry.
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La macroautophagie ou autophagie est une voie majeure du catabolisme lysosomique conservée au cours de l’évolution des eucaryotes (1). Sur le plan cellulaire, l’autophagie peut se résumer en trois étapes : 1. formation d’une vacuole initiale (autophagosome) qui séquestre le matériel cytoplasmique, 2. maturation de l’autophagosome en vacuole dégradative et fusion avec le lysosome, 3. Dégradation du matériel séquestré. L’autophagie est une activité domestique qui renouvelle et exerce un contrôle de qualité dans le cytoplasme en éliminant les structures obsolètes et les agrégats protéiques (2). La carence en nutriments stimule l’autophagie pour permettre le maintien du métabolisme et la survie cellulaire (3). Les perturbations de l’autophagie sont directement liées à certains états pathologiques tels que la progression tumorale, le développement de maladies neurodégénératives et certaines formes de myopathie (1, 4-5). La découverte des gènes ATG, impliqués dans la formation de l’autophagosome, a permis ces avancées dans la connaissance fondamentale et de la fonction de l’autophagie et a aussi apporté une meilleure compréhension de son rôle au cours de la mort cellulaire. En effet, ce processus cytoprotecteur peut dans certaines circonstances devenir un mécanisme de mort cellulaire soit indépendamment de l’apoptose soit en synergie avec l’apoptose (6). Une compréhension globale de l’autophagie, de sa régulation et de ces fonctions nécessite l’élucidation des voies de signalisation qui la contrôlent. La kinase mTOR (mammalian Target of Rapamycin) a un rôle central, mais probablement pas exclusif, dans la régulation de l’autophagie (7). Cette kinase est un sensor pour différents stimuli qui modulent l’autophagie comme la signalisation des facteurs de croissance (via la voie de la phosphatidylinositol 3-kinase de classe I), la concentration intracellulaire des acides aminés (via la voie de la phosphatidylinositol 3-kinase de classe III) et l’état énergétique de la cellule (via l’AMP-activated kinase). Des études récentes ont montré que la protéine Beclin 1 (orthologue de la protéine Atg6) est une protéine plateforme qui recrute différents partenaires protéiques pour initier la formation de l’autophagosome (8). Un des partenaires de Beclin 1 est la protéine anti-apoptotique Bcl2. La découverte récente du rôle de Bcl-2 comme régulateur de l’autophagie apporte une nouvelle dimension à la régulation de l’autophagie et à sa relation avec l’apoptose (9). Par ailleurs, le complexe Beclin 1 est lui-même une cible directe de la signalisation. L’ensemble de ces études montre que différents complexes protéiques intègrent les signaux cellulaires pour réguler l’autophagie. En outre, ces travaux et d’autres de la littérature (10) apportent des éléments importants dans la compréhension de la dualité de la machinerie moléculaire de l’autophagie vis-à-vis de la survie et de la mort cellulaire. 1. Shintani and Klionsky 2004 Science 306, 990-5. 2. Komatsu et al 2007 Cell Death Differ. 14, 887-94. 3. Lum et al 2005 Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 6, 439-48. 4. Rubinsztein 2006 Nature 443, 780-6. 5. Levine B 2007 Nature 446, 745-7. 6. Gozuacik and Kimchi 2007 Curr. Top. Dev. Biol. 78, 217-45 7. Codogno and Meijer 2005 Cell Death Differ. 12, 1509-18. 8. Liang et al 2006 Nat. Cell Biol. 8, 688-99. 9. Pattingre et al 2005 Cell 122, 927-39. 10. Codogno and Meijer 2006 Nat. Cell Biol. 8, 1045-7.
