De la démonstration du rôle du complément au traitement Transmission de la mutation // Transmission de la maladie
Véronique Frémeaux-Bacchi Paris
16 juin 2012
Laboratoires de Recherche : la famille d’agrandit ● R Smith (US, Iowa)
● Diana Karpman Nicole Van de Kaar
● T. Goodship
● ●
P. Zipfel
V. Fremeaux-Bacchi
● G. Remuzzi
● S. Rodriguez De Cordoba
Plus de 1500 patients étudiés dans le monde
Le complément •Un des effecteurs de l’immunite innée •Regroupe des proteines du sang et à la surface des membranes des cellules •1er mécanisme de défense contre les infections. •Le système est actif à bas bruit en permanence afin de répondre aux agressions microbiennes
C3
Protéine inactive
Protéine active
Le complement a deux fonctions : élimination des bateries et protection des tissus C3 “24/24” Microbes
C3b -
C3b
FB
C 3bBb Amplification loops
FB
-
-
C3b
Les parois des vaisseaux
Les protéines de régulation
C3b C3b Phagocytes
C6 C5b C7 C8
-
-
-
-
Elimination de C3b des4 surfaces
Les principales proteines du complement qui protégent nos cellules Factor H
C3b Cellules « en pleine forme »
Factor I MCP
C3b Membrane des cellules endothéliales
Activation permanente du complement à bas bruit Régulation stricte
Le SHU atypique : Les différentes étapes des découvertes 2004 1998 2005 Facteur H MCP C3
2008
F I/ Ac anti Fh
la concentration diminuée du C3
C3 et CFB
2010 2012 anomalies ? genetiques complexes
Lien avec un excès d’activation du complement
Lien avec la voie alterne du complement
Lien avec un defaut de protection des cellules
La génétique se complique
Le SHU est du à un exces d’activation du complément et une protection insuffisante des cellules endotheliales du rein C’est une maladie dependante de l’activation du C5 C5
C5a
C5b C3b
>>>>>> C3b
C3b
C3b C5b-9
lésions endothéliales par attaque du complément plaquettes → thrombi et microangio-pathie thrombotique La protéine C5 fait le lien entre toutes les anomalies identifiées chez les patients et la lésion tissulaire qui induit la perte du rein (Karpman et al, 2008; Licht et al, 2009; Noris, N Eng J Med, 2010)
Fréquence des mutations dans les cohortes de patients France
(1)
Italy
(2)
US
(3)
N
214
273
144
age at onset CFH MCP CFI C3 CFB Combinated THMD
0 to 83 y 28 10 10 8 2 4 0
0 to 83 y 24 7 4 4 40 cas, Facteur I : 43 cas
Mutations sur Facteur B et C3 la régulation devient impossible
Facteur B
C3 H1442D
Incapable de lier FH/MCP
R570W/Q
La liaison entre C3 et le Facteur B est trop forte 1139 A1072V Q K D1093N
TED 5 patients documentés, 1% en France
30 patients documentés, 10%
L’équilibre entre l’activation et la protection est rompu A
R
R
A
Tous les jours
R Le jour du SHU
A
Les mutations homozygotes : La maladie se transmet avec la mutation homozygote CFH Del 4nt, SCR 20 Factor H 2 mutations 2/28
8/28
Pour 85% des familles la mutation est transmise mais pas la maladie #2
#1
SHU, 6 mois *
Gln924Stop, (SCR 15) Hétérozygote
MCP
* SHU, 1 an Cys915Ser (SCR 15) Hétérozygote
I.1
II.1
I.2
II.2
II.3
SHU, 4 ans Une mutation heterozygote est necessaire mais pas suffisante
Les polymorphismes ou snp du genome humain •Il y en a de l'ordre de 5 x 106 snp dans le génome humain. •La distribution des SNP est au hasard. •Dans n'importe quel gène on peut attendre une moyenne de 10 SNP, mais certains peuvent n'en présenter aucun. •Certains sont associés à des maladies (frequence tres augmentée par rapport à la population témoin) Y402
H3
V62
D936
Le SHU atypique est une maladie complexe =
Mutation C3
CFH
Ab
CFI C3b CFB
Bb
MCP
C3 convertase C3a
Thrombomodulin
+ Les polymorphismes (CFH; MCP)
+ Evenement declenchant
Toutes ces decouvertes ont montrées le chemin pour l’utilisation d’un nouveau medicament :ECULIZUMAB Molecule medicament capable de bloquer les fonctions de la proteine C5 dans le serum
C5
C3b
>>>>>> C3b
C3b
C3b
Merci À tous les patients et cliniciens L’équipe de recherche
L’ équipe diagnostic
Marie-Agnes Dragon-Durey, Lubka Roumenina, Pauline Bordeau, Stephanie Ngo, Delphine Beury, Maria Chiarra Marinozzi, Nelly Poulain, Tania Rybkine, Moglie Le quintrec, Paula Vierra
1711 to December, 1712, for 555 issues. ⢠Much of the Spectator consisted of letters: about half of the issues of the magazine contained letters, and some of the ...
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23 avr. 2015 - Eva Cignacco, Dr. (PhD, Nursing Sciences), sage-femme diplômée, Institut des sciences infirmières, Université de. Bâle (jusqu'à fin 2013).
sont ovales en forme et orange. Le dosage habituel est actuellement 400 Ã 600mg par jour selon la phase de votre maladie. Les cachets devront habituellement ...
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