Fédération des médecins omnipraticiens du Québec

VENDREDI 10 OCTOBRE 2014 11h15

SÉANCE PLÉNIÈRE DE L'AVANT-MIDI

La dépression : nouvelles molécules, nouvelles cibles

Docteur Paul Jacques Psychiatre IUSMQ

FORMATION CONTINUE FMOQ – 2014-2015

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La dépression : nouvelles molécules, nouvelles cibles Dr Paul Jacques

AMOQ La psychiatrie 10.10.2014

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Paul Jacques MD FRCPC psychiatre Clinique des Troubles Affectifs Institut universitaire en santé mentale de Québec [email protected]

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Objectifs

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1. Décrire les molécules bientôt disponibles pour le traitement de la dépression et leur mécanismes d’action

2.Redéfinir les objectifs de traitement et mesurer leur atteinte

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Organisation mondiale de la Santé

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«La santé est un état de complet bien-être physique, mental et social, et ne consiste pas

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seulement en une absence de maladie ou

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d’infirmité.»

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Organisation mondiale de la Santé

FORMATION CONTINUE FMOQ – 2014-2015

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181-1

La dépression : nouvelles molécules, nouvelles cibles

La dépression, plus qu’une question d’humeur La dépression est une maladie multidimensionnelle

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Incapacité fonctionnelle

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“Depression is the leading cause of disability worldwide and is a major contributor to the global burden of disease”

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WHO Fact Sheet No. 369, 2012

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LA PSYCHIATRIE– 9 ET 10 OCTOBRE 2014

Dr Paul Jacques

L’impact de la dépression sur le fonctionnement de l’individu dans différents aspects de sa vie Comparaison avec d’autres types de pathologies Physical

Social

Role

Bed days

Current health

Pain

Depression

ACAD

ACAD

Depression

Arthritis

Angina

ACAD

Angina

Depression

ACAD

Depression

Lung

Lung

Depression

Lung

Angina

GI

Depression

GI

Lung

Diabetes Hx

Diabetes Hx

Back

Back

Diabetes Hx

GI

GI

GI

Angina

Arthritis

Angina

Diabetes Hx

Back

Lung

ACAD

Diabetes Hx

Arthritis

Back

Arthritis

Arthritis

Lung

GI

Back

Arthritis

Hypertension

Hypertension

None

Hypertension None

Back

Diabetes Hx

None

None

Hypertension

Worse ACAD

Hypertension None

Better None

Hypertension

Angina

Black text, no significant difference vs depression; blue text, significant difference vs depression ACAD, advanced coronary artery disease; GI, gastrointestinal disorder; Hx, history

Wells KB et al. JAMA 1989;262:914-9

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Redéfinir les objectifs de traitement évolution des paradigmes

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Changement de paradigmes

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Objecifs thérapeutiques

Relation avec l’autre

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Quoi

Comment

FORMATION CONTINUE FMOQ – 2014-2015

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La dépression : nouvelles molécules, nouvelles cibles

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Sortir du paradigme médical

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Modèle et paradigme

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Modèle biomédical

Paradigme d’incapacité

Centré sur l’individu

Englobe le système social

Symptômes de la maladie

Incapacité multifonctionnel

Trouve la cause

Adresse les déterminants de l’incapacité

Objectif est la guérison

Objectif est la participation sociale

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Causalité linéaire

Causalité complexe

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Limite de l’approche médicale exemple du travail

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• La résolution des symptômes n’entraîne pas automatiquement la

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reprise des activités professionnelles •

Goldner et al., 2004; Mintz et al., 1992; Nieuwenhuijsen et al., 2004; van der Klink et al., 2003, Saint-Arnaud et al., 2003, Nieuwenhuijsen et al., 2010

• Ce n’est pas la maladie comme telle, mais les incapacités qui en découlent qui ont de l’impact sur le retour au travail •

Loisel et al., 2001

• Le retour au travail ne garantit pas le recouvrement complet à la santé, (association entre amélioration clinique et changement en vue du RAT) •

St-Arnaud, 2003

• Les incapacités au travail sont de nature multifactorielle • caractéristiques de la personne, facteurs environnementaux et système de santé et gestion de l’invalidité

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LA PSYCHIATRIE– 9 ET 10 OCTOBRE 2014

Dr Paul Jacques

Processus de production du handicap

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Vous trouverez la figure à cette adresse :

http://www.ripph.qc.ca/sites/default/files/ uploads/images/schemaPPHFrancais.gif

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Nécessité de redéfinir le problème d’une perspective biomédicale à une perspective psychosociale • Réponse clinique : médication et psychothérapie, des approches essentielles, mais non suffisantes

• Limites du diagnostic centré sur une définition clinique de la maladie qui laisse peu de place à l’analyse du fonctionnement et à son rôle sur la santé mentale;

• Passer d’un paradigme médical (identifier l’exactitude de la maladie mentale) à un paradigme d’incapacité qui tient compte du fonctionnement et de ses effets sur la santé mentale

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Bien évaluer et axer nos interventions sur le rétablissement fonctionnel

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La dépression : nouvelles molécules, nouvelles cibles

Évaluation fonctionnelle et dépression

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Is of critical importance to patients But... Is insufficiently assessed both clinically and in research – 10,000

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Selective binding to the 5-HT1A receptor results in partial agonism of the receptor Data based on animal studies. IC50 = inhibitory concentration; nM = nanomoles/L; D = dopamine receptor; Alpha = norepinephrine receptor; M = muscarinic receptor Rickels K et al.   . 2009;6(2):217-224.

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Vilazodone (Viibryd)

________________________________________________ Métabolisme et intéractions

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substrat 3A4, contribution mineure 2C19, 2D6 inhibiteur mineur 2C19 pas d’impact sur les substrats du 2D6, 3A4, 2C19 pas d’ajustement avec l’âge, ni en cas d’insuffisance rénale ou hépatique

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Open-Label Safety Study 1-Year

Innocuité

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Abandon Treatment-emergent adverse events leading to discontinuation: 21% Highest incidence: nausea and diarrhea

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Effets secondaires Most were rated mild or moderate in intensity (96%) Highest incidence: diarrhea (36%) and nausea (32%)

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Sécurité No clinically important changes in blood pressure, heart rate, ECGs, or hematology/blood chemistry/laboratory values* Mean change in weight was insignificant (1.7 kg) for subjects completing the 52 weeks of the study

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*There were no significant treatment related trends in liver and kidney function laboratory tests Patients enrolled (N = 616), safety population (N = 599) Patients completing 52-week trial (N = 254) Robinson DS, et al. J Clin Psychiatry. 2011;31:643-646.

FORMATION CONTINUE FMOQ – 2014-2015

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La dépression : nouvelles molécules, nouvelles cibles

Treatment Emergent Adverse Events

Study 1 8 weeks

Occurring ≥ 5% of Patients in Either Group (Safety Population)1 Adverse Event

Vilazodone (%)

Placebo (%)

(N = 205)

(N = 204)

Diarrhea

24

7

Nausea

18

4

Headache

13

14

Dizziness

8

5

Dry Mouth

7

6

Nasopharyngitis

6

4

Fatigue

5

3

Somnolence

5

2

Upper Respiratory Infection

5

6

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•Discontinuation rates: 26% for vilazodone and 25% for placebo groups •Discontinuation rates due to adverse events: 9% for vilazodone and 5% for placebo groups •There was no single adverse reaction leading to discontinuation in > 1% of the patients2

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1. Rickels KJ, et al.     . 2009;70:326-333. 2. VIIBRYD® [package insert]. St. Louis, MO: Forest Laboratories, Inc; 2012 Dec.

Lurasidone: Propriétés de Liaison aux Récepteurs (in vitro)

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Valeurs de Ki (nM) 5-HT7 5-HT2A

0.1

D2

5-HT1A

1

AFFINITÉ FORTE Dopamine D2 Antagoniste Sérotonine 5-HT2A Antagoniste Sérotonine 5-HT7 Antagoniste

2C

10

M1 H1

2A

100

AFFINITÉ MODÉRÉE Adrénergique 2C Antagoniste Sérotonine 5-HT1A Agoniste Partiel Adrénergique 2A Antagoniste

________________________________________________

1,000

________________________________________________ 10,000

PEU ou PAS D’AFFINITÉ Muscarinique M1 IC50 >1,000 nM Histamine H1 IC50 ≥1,000 nM

Bien que le mode d’action du latuda soit inconnu, l’efficacité du latuda dans le traitement de la schizophrénie et de la dépression bipolaire pourrait reposer sur une activité antagoniste à la fois sur les récepteurs centraux dopaminergiques de type 2 (D2) et sérotoninergiques de Type 2A (5-HT2A) La corrélation entre les propriétés de liaison aux récepteurs et les résultats cliniques est incertaine

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LATUDA Monograpie de produit, 2014.

Lurasidone: Pharmacologie Clinique Phamacocinétique

–T1/2 ~18 heures suivant l’administration de 40 mg de LATUDA –L’état d’équilibre des concentrations est atteint dans les 7 jours suivant le début de LATUDA – Pharmacocinétique linéaire, concentrations sériques proportionnelles à la dose (20–160 mg/day)

Absorption

- Cmax atteinte 1-3 heures après administration - On estime que 9 à 19 % d’une dose administrée est absorbée

Latuda doit être pris avec de la nourriture (au moins 350 calories)

- Cmax moyenne et ASC (AUC) ont augmenté ~3 et 2 fois respectivement - L’exposition de Latuda n’était pas affectée par la taille du repas pour un repas variant de 350 à 1,000 calories, et n’était pas influencée par la teneur en gras du repas

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AUC=aire sous la courbe; Cmax=concentration maximale LATUDATM (lurasidone hydrochloride) Monographie de produit 2014 .

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LA PSYCHIATRIE– 9 ET 10 OCTOBRE 2014

Dr Paul Jacques

Lurasidone:pharmacologie clinique

Pharmacocinétique : étude sur les effets des aliments Cmax moyenne

ASC moyenne

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3X À JEUN

2X

AVEC DES ALIMENTS

À JEUN Cma x

AVEC DES ALIMENTS 1

était administré ave c des aliments comparati vement aux taux observés chez des patients à jeun; étaient indépendantes du contenu en mat ières grasses.

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* Signification clinique inconnue 1. Monographie de LATUDA MC 2014

Lurasidone: dosage et mode d’administration dans la dépression bipolaire La dose de départ est de 20 mg une fois par jour et elle peut être augmentée jusqu’à 120 mg une fois par jour au besoin. Dose de départ recommandée pour le traitement en monothérapie ou en combinaison: 20 mg/jour Ajustement posologique initial non requis Dose maximale recommandée: 120 mg/jour Doit être pris avec de la nourriture (au moins 350 calories) Dans l’étude en monothérapie, en général, l’intervalle de dose plus élevée (80-120 mg/jour) n’a pas procuré d’efficacité additionnelle comparé à l’intervalle de dose plus faible (20-60 mg/jour)

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60 mg Ces images ne représentent pas la taille réelle des comprimés. Latuda , monographie de produit 2014.

Lurasidone : interactions médicamenteuses et usage concomitant d’inhibiteurs et d’inducteurs potentiels du CYP3A4

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LATUDA est principalement métabolisé par la voie du CYP3A4

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L’utilisation de LATUDA est contre-indiquée en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (p. ex., le kétoconazole)1.

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La dose de LATUDA ne doit pas dépasser 40 mg lorsqu’il est administré en concomitance avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 (tel que le diltiazem)1.

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L’utilisation de LATUDA est contre-indiquée en association avec un inducteur puissant du CYP3A4 (p. ex., la rifampicine)1.

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Le pamplemousse, le jus de pamplemousse ou les produits contenant des

extraits de pamplemousse sont à éviter pendant le traitement par latuda en raison du risque d’inhibition du CYP3A4

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CYP3A4, cytochrome P450 3A4 1-LATUDAMC, monographie de produit 2014

FORMATION CONTINUE FMOQ – 2014-2015

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La dépression : nouvelles molécules, nouvelles cibles

Sommaire d’efficacité

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Monothérapie Les différences entre le placebo et les

groupes Lurasidone 20-60 mg/jour et Lurasidone 80-120 mg/jour étaient statistiquement significatives pour tous les paramètres mesurés à la semaine 6: – – – – – – – – –

Thérapie d’appoint Les différences entre le placebo (+ Li or

MADRS (critère principal) CGI-BP-S (critère secondaire principal) QIDS-SR16 HAM-A SDS Q-LES-Q-SF Analyse taux de réponse (MADRS) Analyse taux de rémission (MADRS) C-SSRS

VPA) et le groupe lurasidone ajouté aux doses thérapeutiques du Li ou VPA était statistiquement significatives pour tous les paramètres mesurés à la semaine 6 : – – – – – – – – –

MADRS (critère principal) CGI-BP-S (critère secondaire principal) QIDS-SR16 HAM-A SDS Q-LES-Q-SF Analyse du taux de réponse (MADRS) Analyse du taux de rémission (MADRS) C-SSRS

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Lurasidone monographie de produit, 2014. Données internes. Sunovion Pharmaceuticals Inc.

Sommaire Profil d’innocuité Monothérapie

Les réactions indésirables les plus fréquentes observées chez ≥ 5% des

sujets traités avec la lurasidone et dont la fréquence était au moins deux fois celle du placebo étaient; acathisie, SEP, somnolence, nausée, vomissements, diarrhée et anxiété. Le taux d’abandon du traitement dû à des réactions indésirables était de 6.0% pour le groupe lurasidone et 5.4% pour le groupe placebo Thérapie d’appoint

Les réactions indésirables les plus fréquentes observées chez ≥ 5% des

sujets traités avec la lurasidone comme traitement d’appoint ajouté au lithium ou au valproate et dont la fréquence était au moins deux fois celle du placebo étaient; somnolence et acathisie. Le taux d’abandon du traitement dû à des réactions indésirables était de 5.8% pour le groupe lurasidone ajouté au lithium ou valproate et de 4.8% pour le groupe placebo ajouté au lithium ou valproate.

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Lurasidone monographie de produit 2014.

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